Search for LXR agonists in Colombian plants with therapeutic potential for Alzheimer's disease

ilustraciones, graficas La enfermedad de Alzheimer es la demencia más común en la población mundial, tiene una etiología desconocida y no cuenta con un tratamiento efectivo. Se caracteriza por la agregación del péptido amiloide β y Tau hiperfosforilado, aumento de radicales libres, desregulación lipídica y exitotoxicidad. Teniendo en cuenta esto, los receptores X hepáticos, se postulan como una diana terapéutica, ya que son factores de transcripción que regulan genes encargados de la homeostasis de colesterol y se asocian con mecanismos de eliminación del péptido amiloide β, una menor fosforilación de Tau y una menor respuesta inflamatoria, etc. En este trabajo, se contó con 82 extractos de Angiospermas basales colombianas, a los que se les evaluó su actividad agonista sobre los receptores nucleares LXR β, actividad inhibitoria de acetil colinesterasa y actividad antioxidante, seguida de la evaluación in vivo del efecto protector frente a ambientes tóxicos de paraquat, ceramida y glutamato. Se encontró que, los extractos de Z. martinicense, Zanthoxylum sp., Z. rohifolium, N. reticulata, N. membranácea, Nectandra sp., Myristicaceae sp. 1 y Myristicaceae sp. 2 tienen un efecto agonista sobre LXR β, acompañado de una actividad antioxidante. Adicionalmente, el extracto etanólico de Myriticaceae sp.2 y las fracciones de Z. rhoifolium, Z. martinicense y Zanthoxylum sp., mostraron una marcada actividad inhibitoria de AChE. Por último, Z. rohifolium, disminuye el efecto de concentraciones tóxicas de glutamato. Lo que deja en evidencia el potencial de estos extractos naturales para el tratamiento de la EA. (texto tomado de la fuente) Alzheimer's disease is the most common dementia in the world, has an unknown etiology and d oes not have effective treatment. It is characterized by the aggregation of amyloid peptide β and tau hyperphosphorylation, increased free radicals, lipid deregulation, and excitotoxicity. Considering this, liver X receptors are postulated as a therapeutic target, as they are transcription factors that regulate genes responsible for cholesterol homeostasis and are associated with mechanisms of removal of amyloid peptide β, lower phosphorylation of Tau and lower inflammatory response, etc. In this work, 82 extracts of basal Angiosperms obtained in Colombia were counted, which were evaluated for their agonist activity on LXR β nuclear receptors, continuing with in vitro evaluation of anti-acetylcholinesterase activity and antioxidant activity, followed by in vivo assessment of the protective effect against toxic environments of paraquat, ceramide, and glutamate. Finding that extracts from Z. martinicense, Zanthoxylum sp. Z. rohifolium, N. reticulata, N. membranácea, Nectandra sp., Myristicaceae sp. 1 and Myristicaceae sp. 2 have an agonist effect on LXR β, accompanied by antioxidant activity and particularly, the ethanolic extract of Miriticaceae sp.2 and the fractions of Z. rhoifolium, Z. martinicense and Zanthoxylum sp., showed a marked inhibitory activity of AChE and Z. rohifolium, decreases the effect of toxic concentrations of glutamate. Which highlights the potential of these natural extracts for the treatment of EA. A la Universidad Nacional de Colombia, al programa curricular de la Maestría en Ciencias – Bioquímica y los grupos de investigación de Muerte celular y el grupo de química de productos naturales bioactivos (QUIPRONAB), que permitieron mi formación profesional. Al Ministerio de Ciencia y Tecnología por la financiación de esta investigación mediante los proyectos, Bioprospección del potencial terapéutico de extractos vegetales de las familias Lauraceae y Rutaceae asociados a la actividad farmacológica de LXR en un modelo murino de enfermedad de Alzheimer y análisis computacional" -RC-737 DE 2018 y “Evaluación de los mecanismos moleculares asociados a la activación farmacológica de LXR en modelos de la enfermedad de Alzheimer y del potencial terapéutico de un extracto de Nectandra reticulata (Lauraceae)” RC-727 de 2018 . Al Ministerio de Medio Ambiente por el otorgamiento del Otros N° 21 al Contrato Marco de Acceso a Recursos Genéticos y sus Productos Derivados N° 121 del 22 de enero de 2016 suscrito entre el Ministerio de Ambiente y Desarrollo Sostenible y la Universidad Nacional de Colombia, por medio del cual se ampara el uso para investigación del material vegetal que hace parte de esta investigación. A mis directores de tesis Adrián Sandoval y Mónica Ávila y a los profesores que han acompañado mi proceso de formación profesional. Maestría Magíster en Ciencias - Bioquímica Enfermedades neurodegenerativas