Implicación de los Receptores Gabaérgicos de la Amígdala en el Control de la Ingesta de Alimentos

Históricamente, se han implicado diversos mecanismos neuroquímicos localizados a nivel hipotalámico en el contro de la ingesta de alimentos. Diversas estructuras que incluyen los núcleos PVN, DMN y VMN, así como el área hipotalámica anterior, parecen jugar un papel esencial en esta función en términos tanto de monitorización de nutrientes circulantes, como del control de la ingesta y fisiología alimentaria. Generalmente, se piensa que los mecanismos neuronales que controlan tanto el hambre como la saciedad son dependientes de la actividad sináptica de la NA, DA y 5-HT, ya que sus perfiles de liberación endógena y metabolismo, a nivel hipotalámico, dependen de estímulos fisiológicos específicos relacionados con la conducta alimentaria. Se piensa, que el neurotransmisor inhibidor GABA, también juega un papel importante en la regulación central de la ingesta de alimentos. Estudios realizados con diferentes fármacos agonistas y antagonistas de receptores GABAérgicos, han puesto de manifiesto dos sistemas hipotalámicos recíprocos sensibles al GABA que modulan la ingesta alimentaria. Así, cuando se administra muscimol en el VMN de la rata se estimula la ingesta, pero cuando este fármaco GABAA agonista es inyectado en el LH, la ingesta es inhibida. Estos efectos son antagonizados cuando se administra previamente bicuculina, un antagonista específico de los receptores GABAA, lo cual sugiere que los receptores GABAA están implicados en mecanismos diferenciales que regulan el apetito. Ya que se han demostrado la presencia tanto de GABA como de sus receptores en otras regiones cerebrales implicadas en el control de la ingesta, este aminoácido podría estar modulando dicha función fisiológica en estructuras extrahipotalámicas. Un ejemplo lo constituye la amígdala, que contiene desde moderadas a altas densidades de cuerpos celulares que contienen tanto GABA, como receptores GABAérgicos, así como elevadas cantidades de GAD. La implicación de la amígdala en el control de la ingesta alimentaria ha sido puesto de manifiesto por diferentes hallazgos. Así, la estimulación eléctrica o la lesión de núcleos circunscritos de la amígdala, alteran tanto la ingesta de comida como de agua, ostensiblemente a través de sus conexiones con distintas partes de hipotálamo. Además, la estimulación eléctrica de caminos eferentes desde la amígdala inhiben de forma predominante la actividad de neuronas del VMN, lo cual implica que una señal de saciedad procedente de la amígdala puede actuar en el VMN a través de la stria terminalis. El propósito de la presente Tesis Doctoral, por lo tanto, ha sido investigar el papel del GABA en la amígdala sobre el control de la ingesta de alimentos y agua. Para ello, en este estudio, se ha empleado muscimol, un agonista de receptores GABAA, y baclofen, un agonista de receptores GABAB, microinyectados directamente en el CeA, tanto en animales saciados como en animales deprivados de comida. Además, se han analizado los efectos farmacológicos del muscimol y la bicuculina, un antagonista específicos de los receptores GABAA, inyectados en la misma región de la amígdala en ambas condiciones experimentales. El propósito del presente estudio fue el de estudiar, tanto el papel del núcleo central de la amígdala (CeA), como las características funcionales de la ingesta, en respuesta a agonistas y antagonistas selectivos de los receptores GABAérgicos. Para ello, cánulas guía para posteriores microinyecciones fueron implantadas esterotáxicamente en la rata, inmediatamente por encima del CeA. Las microinyecciones de muscimol, un agonista selectivo del receptor GABAA, a dosis de 0.05, 0.25, 0.5 ó 1.0 nmol, produjeron una disminución tanto dosis como tiempo-dependiente en la ingesta de comida, pero no de agua, en ratas saciadas y en ayuno. La inyección bilateral de muscimol en amígdala fue más efectiva que la inyección unilateral durante las primeras 2 horas, aunque los efectos en general fueron similares. La microinyección en el CeA de metilyoduro de bicuculina 0.1 nmol. Un anatagonista selectivo del receptor GABAA, bloqueó significativamente el efecto inhibidor del muscimol a las dosis de 0.05 y 0.5 nmol, tanto en ratas saciadas como en ayuno. El baclofen, un agonista selectivo de los receptores GABAB, a las dosis de 0.05, 0.5, 5.0 y 10.0 nmol, inyectadas en sitios homólogos del CeA, no alteraron ni la ingesta de comida ni la de agua. Estos hallazgos soportan la idea de que la amígdala y en concreto su núcleo central, es una región clave en los mecanismos que controlan la conducta alimentaria. Además, se puede intuir que las respuestas hipofágicas, o anorexígenas son inducidas a través de la activación de los receptores GABAA, posiblemente por la liberación presináptica de GABA desde neuronas que forman parte del sistema anatómico que controla la ingesta de alimentos. CONCLUSIONES: 1. La administración de muscimol en el núcleo central de la amígdala (CeA) produce una disminución dosis-dependiente de la ingesta de agua y comida, en animales saciados y en ayuno. 2. Dado que el muscimol no modificó la ingesta calórica diaria, sus efectos sobre la ingesta de alimentos no fueron producidos por perturbaciones del sistema GABAérgico en el CeA. 3. El pretratamiento con bicuculina antagoniza el efecto que produce el muscimol sobre la ingesta de agua y comida, tanto en condiciones de saciedad como de ayuno. 4. La microinyección de baclofen produce un ligero aumento en la ingesta de agua y comida. 5. Los receptores GABAA, localizados en el CeA se encuentran implicados directamente en el control de la ingesta de alimentos, posiblemente a través de mecanismos que estimulan el centro de la saciedad o inhiben el centro del hambre. 6. Los receptores GABAB, podrían desempeñar un papel opuesto al ejercicio por los receptores GABAA en los mecanismos que controlan la ingesta de alimentos. 7. El CeA parece jugar un papel importante en los mecanismos que controlan la ingesta de comida y bebida. 8. Los mecanismos GABAérgicos localizados en la amígdala, podrían desempeñar un papel importante en la ingesta de alimentos, sobre todo en la respuesta alimentaria placentera al sabor dulce.