Estratégias terapêuticas da COVID-19 : uma abordagem molecular

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Universitário Egas Moniz No dia 31 de dezembro de 2019 o Centro de Controlo de Doenças Chinês reportou um conjunto de casos de pneumonia na cidade de Wuhan com etiologia desconhecida. Em janeiro de 2020, foi sequenciado e isolado o possível agente causador como sendo uma nova estirpe de coronavírus, denominada SARS-CoV-2 e, consequentemente, Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou a epidemia causada por este vírus como um problema de saúde pública a nível internacional. Os coronavírus pertencem à família Coronaviridae. Atualmente sabe-se que o SARS-CoV-2 é a sétima estirpe de coronavírus e a quarta pertencente ao género Betacoronavirus que afeta humanos. O genoma do SARS-CoV-2 é uma molécula de ácido ribonucleico não segmentado de cadeia positiva com aproximadamente 30 mil bases. Este vírus caracteriza-se por apresentar quatro proteínas estruturais (spike, S, envelope, E, membrana, M, e nucleocápside, N) e dezasseis proteínas não estruturais (NSP, identificadas de 1 a 16). Todas estas proteínas desempenham funções importantes na patogénese da infeção do vírus. O forte investimento na investigação e desenvolvimento de fármacos tendo como alvo proteínas que desempenham funções cruciais no ciclo de replicação do SARS-CoV-2, nomeadamente nos mecanismos de entrada e de replicação viral, ou fármacos que contribuam para a diminuição da resposta imune do hospedeiro, resultará na melhoria da eficácia terapêutica da COVID-19. Porém, é um processo moroso e incompatível com a urgência do atual estado pandémico. As estratégias terapêuticas para a COVID-19 recomendadas à data pela OMS são baseadas no reposicionamento de fármacos. Embora apresentem sucesso limitado, estes fármacos já comercializados com indicações para outras patologias, têm permitido algum controlo da progressão da severidade da doença. Até ao dia 24 de setembro de 2021, a OMS publicou sete recomendações terapêuticas contra a COVID-19, das quais apenas três revelaram ter efeitos clínicos benéficos em doentes infetados pelo SARS-CoV-2. A utilização de corticosteroides sistémicos, de inibidores do recetor da interleucina 6 (tocilizumab e sarilumab) e de anticorpos monoclonais neutralizantes (casirivimab e imdevimab) mostraram ser opções eficazes no combate à pandemia da COVID-19. On 31 December 2019, the Chinese Centre for Disease Control reported a cluster of pneumonia cases in Wuhan, China with unknown aetiology. In January 2020, the possible causative agent was sequenced and isolated as a new strain of coronavirus, named SARS-CoV-2 and consequently, World Health Organization (WHO) declared the epidemic caused by this virus as an international public health problem. Coronaviruses belong to the Coronaviridae family. SARS-CoV-2 is now known to be the seventh coronavirus strain and the fourth belonging to the Betacoronavirus genus to affect humans. The genome of SARS-CoV-2 is a non-segmented positive-stranded ribonucleic acid molecule of approximately 30 thousand bases. This virus is characterised by having four structural proteins (spike, S, envelope, E, membrane, M, and nucleocapsid, N) and sixteen non-structural proteins (NSP, identified from 1 to 16). All these proteins play important roles in the pathogenesis of virus infection. The strong investment in research and development of drugs targeting proteins that play crucial roles in the SARS-CoV-2 replication cycle, namely in the viral entry and replication mechanisms, or drugs that contribute to the downregulation of the host immune response, will result in improved therapeutic efficacy of COVID-19. However, this is a lengthy process and incompatible with the urgency of the current pandemic state. The therapeutic strategies for COVID-19 recommended by WHO to date are based on drug repositioning. Although with limited success, these drugs, already marketed with indications for other diseases, have allowed some control of the progression of disease severity. As of 24 September 2021, WHO has published seven therapeutic recommendations against COVID-19, of which only three have been shown to have beneficial clinical effects in patients infected by SARS-CoV-2. The use of systemic corticosteroids, interleukin 6 receptor inhibitors (tocilizumab and sarilumab) and neutralizing monoclonal antibodies (casirivimab and imdevimab) showed to be effective options against the COVID-19 pandemic.