Contribution du récepteur 5-HT2B dans la transmission sérotoninergique

Serotonergic neurons are organized in complex networks interacting with other neurotransmitter systems in the brain. The 5-HT2B receptor contribution in these networks remains unclear. Using 5-HT2B receptor genetic ablation or a viral overexpression in the serotoninergic neurons, we have demonstrated its participation to the excitability of these neurons. In fact, 5-HT2B receptors are necessary for serotonin accumulation induced by ecstasy and antidepressants effects. Moreover, 5-HT2B receptors activation counteracts the 5-HT1A dependant inhibition on serotonergic neurons activity. Here we propose 5-HT2B receptor as positive modulator of serotonergic neurons. Then, studying 5-HT2B receptors and CIPP scaffold protein interaction allow us to identify the subcellular distribution of the receptor and a functional role of CIPP. Indeed, overexpression of both proteins in primary hippocampal cultures of neurons increases 5-HT2B receptors somatodendritic targeting at excitatory synapses. Thus CIPP increases dendritic calcium release dependent on 5-HT2B receptor stimulation. In synergy with CIPP, this stimulation increases NMDA receptors clustering suggesting a role in synaptic plasticity that could explain some of the previous findings.
Les neurones sérotoninergiques forment des réseaux complexes avec les autres systèmes de neurotransmission dans le système nerveux central. Le rôle du récepteur 5-HT2B dans ces réseaux est peu connu. L’ablation génétique ou la surexpression virale du récepteur 5-HT2B dans les neurones sérotoninergiques, nous ont permis de mettre en évidence sa participation à l’excitabilité de ces neurones. De fait, le récepteur 5-HT2B est nécessaire à l’action des antidépresseurs et de l'ecstasy qui provoquent une accumulation extracellulaire de sérotonine. Aussi, le récepteur 5-HT2B est capable d’agir tel un modulateur positif, à l’opposé des autorécepteurs 5-HT1A, sur l’activité des neurones sérotoninergiques. Ensuite, l’étude de la distribution du récepteur 5-HT2B et de son interaction avec la protéine de pontage CIPP nous a permis de décrire la distribution subcellulaire du récepteur 5-HT2B dans des cultures primaires de neurones d’hippocampe. La co-expression du récepteur 5-HT2B avec CIPP augmente significativement son adressage somatodendritique dans les synapses excitatrices. Au niveau fonctionnel, CIPP augmente la libération dendritique de calcium dépendante de la stimulation du récepteur 5-HT2B. En synergie avec CIPP, cette stimulation augmente le regroupement des récepteurs glutamatergiques NMDA suggérant un rôle dans la plasticité synaptique pouvant expliquer certains résultats précédents.