Study of Biocompatible Materials for Delivery of Anti-glaucoma Drugs

Dissertação de Mestrado Integrado em Engenharia Biomédica apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra. Estima-se que, atualmente, cerca 67 milh˜oes de pessoas em todo o mundo sofram de glaucoma, doen¸ca esta que pode levar `a cegueira quando n˜ao tratada. Os tratamentos dispon´ıveis no mercado possuem efeitos secund´arios adversos e/ou necessitam de destreza manual por parte do paciente para serem administrados corretamente. Nesta perspectiva, e de forma a melhorar a biodisponibilidade do f´armaco no olho atrav´es da administra¸c˜ao de uma dose mais baixa de medicamento, diversos tipos de sistemas de liberta¸c˜ao tˆem vindo a ser desenvolvidos. Devido essencialmente `a sua elevada biocompatibilidade e interesse para aplica¸c˜oes biom´edicas, o poli(´acido l´actico) (PLA) foi o pol´ımero escolhido para o desenvolvimento deste trabalho. Contudo, sendo um material duro e quebradi¸co, a sua utiliza¸c˜ao em diversas aplica¸c˜oes tem sido limitada. Por forma a viabilizar a sua utiliza¸c˜ao na aplica¸c˜ao final, o uso de plastificantes tem-se mostrado como uma promissora alternativa. Assim, o presente trabalho tem como finalidade o estudo do PLA como material pass´ıvel de ser utilizado na entrega de f´armacos anti glaucoma. Para tal, numa primeira etapa, procedeu-se `a s´ıntese e caracteriza¸c˜ao de poli´esteres saturados (SP) para plastifica¸c˜ao do PLA e, utilizando os filmes de PLA desenvolvidos, estudou-se numa segunda fase a capacidade de liberta¸c˜ao controlada de f´armaco anti glaucoma dos mesmos. Diferentes poli´esteres saturados foram sintetizados por policondensa¸c˜ao utilizando, para tal, diferentes glic´ois e ´acidos saturados. Ap´os sintetizados, os diversos SPs foram caracterizados qu´ımica, t´ermica e morfologicamente. Atrav´es das referidas an´alises verificou-se, com sucesso, a obten¸c˜ao de quatro poli´esteres: dois alif´aticos (SP1 e SP3) e dois arom´aticos (SP2 e SP4). De seguida, por solvent casting, procedeu-se `a forma¸c˜ao de filmes de PLA com poli´esteres, utilizando o clorof´ormio como solvente. Para a obten¸c˜ao do filme final, o solvente utilizado na sua prepara¸c˜ao foi evaporado numa estufa a 50 oC. Atrav´es deste m´etodo todos os poli´esteres mostraram ser capazes de formar filmes com o PLA. Contudo, apenas os poli´esteres SP1 e SP3 mostraram ser capazes de formar filmes com o PLA e cujas propriedades mecˆanicas os tornam pass´ıveis de ser estudados para liberta¸c˜ao controlada de f´armaco. Ap´os caracteriza¸c˜ao, os filmes com melhores propriedades - SP1 PLA50 (formula¸c˜ao SP1/PLA na propor¸c˜ao de 50/50), SP3 PLA70 (formula¸c˜ao SP3/PLA na propor¸c˜ao de 30/70) e SP3 PLA50 (formula¸c˜ao SP3/PLA na propor¸c˜ao de 50/50) - foram revestidos com a solu¸c˜ao polim´erica de origem (PLA com SP) ou com um silicone reativo. Posteriormente foram realizados estudos de liberta¸c˜ao de acetazolamida, um f´armaco anti glaucoma. O filme SP3 PLA70, formula¸c˜ao de PLA com poli´ester de ´acido seb´acico e 1,6-hexanodiol, provou ser o mais promissor dos trˆes no que se refere aos perfis de liberta¸c˜ao do f´armaco. No que respeita aos revestimentos estudados, ambos mostraram ser eficazes na diminui¸c˜ao da liberta¸c˜ao do f´armaco. Paralelamente, e numa an´alise comparativa, o mesmo processo de secagem foi realizado `a temperatura ambiente, avaliando assim o impacto da evapora¸c˜ao lenta do clorof´ormio sendo obtidos os mesmos resultados quando em compara¸c˜ao com a evapora¸c˜ao na estufa. Currently, about 67 million people worldwide are affected by glaucoma. Without an appropriate treatment this disease can lead to irreversible blindness. The treatments available in the market present adverse side effects and/or require manual dexterity of the patient to be administered properly. In this regard, and in order to improve the bioavailability of the drug in the eye, a variety of drug delivery systems have been developed. Poly(lactic acid) (PLA) was chosen for the development of this work due to its high biocompatibility and interest for biomedical applications. However, this polymer is a brittle and stiff material, which restricts its use in a variety of applications, namely ocular drug delivery systems. The use of plasticizers aims to improve the mechanical properties in order to meet the specifications of the final application. Thus, the present work aims to study the PLA as a material that can be used in the delivery of anti glaucoma drugs. To this end, in a first stage, different saturated polyesters (SP) were synthesized and characterized in order to plasticize PLA. In a second stage, the developed SP/PLA films were studied by their ability for controlled release of acetazolamide, an anti-glaucoma drug. Different saturated polyesters were synthesized by polycondensation using different saturated glycols and acids. Once synthesized, the different SPs have been characterized chemically, thermally and morphologically. Through these analyzes, it was verified that four polyesters, two aliphatic (SP1 and SP3) and two aromatic (SP2 and SP4), were successfully obtained. Then, using chloroform as solvent, the formation of SP/PLA films was performed by solvent casting. To obtain the final films, the solvent used in their preparation was evaporated in an oven at 50 oC. All the polyesters showed to be able to form films with PLA. However, only SP1 and SP3 polyesters showed to be able to form films with the PLA with mechanical properties of interest for drug controlled release. After characterization, the films with improved properties - SP1 PLA50 (films containing 50/50 wt.% of SP1/PLA), SP3 PLA70 (films containing 30/70 wt.% of SP3/PLA) and SP3 PLA50 (films containing 50/50 wt.% of SP3/PLA) - were coated with the film main solution (SP PLA) or with a silicone. Afterwards, acetazolamide release studies were performed. The SP3 PLA70 films proved to be the most promising of the three films used in this study, in what concerns the drug release profiles. As regards the studied coatings, both showed to be effective in lowering drug release. At the same time, the same drying process was performed at room temperature in order to evaluate the impact of slow evaporation of the chloroform in the film properties. The obtained results were similar to those obtained for the film prepared in the oven at 50 oC.