Développement préclinique et clinique du [18F]F13640 pour l'imagerie des récepteurs 5-HT1A cérébraux

PET radiotracers are useful tools in neuropharmacology to explore receptors coupled to G proteins. One of the their highly coveted properties is measuring the synaptic levels of endogenous neurotransmitter. To date, no radiotracer has been validated for this application. If the development of the first dopaminergic radiotracers could show their sensitivity to the release of dopamine during pharmacological challenge with amphetamines, the receptor ligand model showed its limits. In other words, certain phenomena hitherto unexplained by the model have been observed in vivo. Hypotheses have been formulated using in vitro data to rethink this model. They indicate in particular the existence of 2 types of binding sites on the receptors coupled to the G proteins. An agonist binds to the high affinity sites located on the functional receptors coupled to the G proteins. An antagonist binds to the low affinity sites located on both receptors coupled and not coupled to G proteins. It would suggest that the agonist property is more favorable for ensuring sensitivity to the endogenous neurotransmitter due to its competition on the same sites as the latter. To date, the majority of PET radiotracers are antagonist. This could explain the large number of failures to show their sensitivity to endogenous neurotransmitters. In this work, we show how the status of PET agonist radiotracer rethinks neuropharmacology through a review of the literature. In addition, preclinical experiments carried out with the new 5-HT1A agonist radiotracer, [18F]F13640, have shown unprecedented sensitivity to the release of serotonin, while its antagonist counterparts indicated contrasted results. These elements underline the importance of comparing the imagery of agonist and antagonist radiotracers. It also promotes the development of [18F]F13640 and agonist radiotracers to add a functional approach to pharmacology in PET imaging; Les radiotraceurs en TEP sont des outils de neuropharmacologie pour l’exploration des récepteurs couplés aux protéines G. L’une de leurs applications souhaitée est la mesure des taux de neurotransmetteurs endogènes dans la synapse. Aucun radiotraceur n’est validé pour mesurer indirectement les taux basal de neurotransmetteur. Si le développement des premiers radiotraceurs dopaminergiques a pu montrer leur sensibilité à la libération de dopamine lors de défi pharmacologique aux amphétamines, le modèle ligand récepteur a montré ses limites. Autrement dit, certains phénomènes jusque-là inexpliqués par le modèle sont été observés in vivo. Des hypothèses ont été formulées à l’aide des données obtenues in vitro pour repenser ce modèle. Elle indiquent notamment l’existence de 2 types de sites de liaison sur les récepteurs couplés au protéines G. Un agoniste se lie aux sites de haute affinité situés sur les récepteurs fonctionnels couplés aux protéines G. Un antagoniste se fixe sur les sites de basse affinité présents à la fois sur les récepteurs couplés et non couplés aux protéines G. Il semblerait que la propriété agoniste du radiotraceur soit plus favorable pour assurer une sensibilité au neurotransmetteur endogène de par sa compétition sur les même sites que ce dernier. A ce jour, la majorité des radiotraceurs TEP sont antagonistes. Cela pourrait expliquer le nombre important d’échec pour montrer leur sensibilité aux neurotransmetteur endogène. Dans ce travail de thèse, nous montrons en quoi le statut de radiotraceur agoniste TEP repense la neuropharmacologie au moyen d’une revue de la littérature. Par ailleurs, les expériences précliniques avec le nouveau radiotraceur agoniste 5-HT1A, le [18F]F13640, montrent de façon inédite sa sensibilité à la libération de sérotonine alors que ses homologues antagonistes indiquent des résultats plus contrastés. Ces éléments montrent l’importance de comparer l’imagerie des radiotraceurs agonistes et antagonistes. Ils promeuvent le développement du [18F]F13640 et des radiotraceurs agonistes pour alimenter l’approche fonctionnelle de la pharmacologie en TEP