La malattia di Gaucher: una sindrome da iperattivazione dell’Hippo pathway?

INTRODUZIONE/BACKGROUND:L’Hippo pathway è una via di segnalazione che ricopre un ruolo centrale nei meccanismi di crescita e differenziamento cellulari. Nonostante sia ampiamente indagata nelle neoplasie, studi recenti hanno dimostrato come un’iperattivazione di questo pathway causi un arresto dei processi di crescita associato a morte neuronale in diverse patologie neurodegenerative. La malattia di Gaucher, causata da mutazioni nel gene GBA1 codificante per l’enzima glucocerebrosidasi acida, è la più comune sindrome da accumulo lisosomiale, e mostra uno spettro fenotipico vario, che nei casi più severi include morte neuronale. METODI / PAZIENTI:Lo studio vuole indagare il possibile coinvolgimento dell’Hippo pathway in questa rara patologia, ricercando nuovi bersagli terapeutici che possano migliorare la prognosi dei pazienti affetti dalla forma neuronopatica. Data la conservazione funzionale dei componenti di questo pathway tra Drosophila e mammiferi, utilizziamo il moscerino della frutta come modello, i cui vantaggi sono molteplici in termini di costi, libertà di utilizzo, possibilità di manipolazione genetica, riproducibilità e affidabilità dei risultati. RISULTATI:E’ stato condotto uno screening a livello di trascritto e proteina di diverse molecole target e modulatori dell’Hippo pathway. Da questo si evince come in contesto mutante per GBA1 il pathway appaia compromesso, sia in tessuti periferici sia nel SNC. Importanti molecole implicate nella regolazione dei processi di proliferazione e apoptosi, quali Ciclina E e IAP1, tra gli effettori finali di questa cascata di segnalazione, mostrano infatti una netta diminuzione dei livelli di espressione rispetto ai controlli. DISCUSSIONE:Tali risultati, seppur preliminari, schiudono la possibilità di correlare la serie fenotipica continua della malattia di Gaucher a nuovi interattori di GBA1, che potranno essere valutati come potenziali target terapeutici per le forme più gravi di questa sindrome, a ora incurabili.