Preparation of potentially cytotoxic molecules from cycloastragenol type sapogenols

Bu tezde sikloastragenol ve 34 türevinin sentezi, karakterizasyonu ve sitotoksik aktiviteleri çalışılmıştır. Çalışılan 35 molekülün, PC-3 (insan prostat kanseri), HT-29 (insan kolon kanseri), MDA-MB-231 (insan meme kanseri) ve MCF-7 (insan meme kanseri) hücre hatları üzerindeki inhibisyon etkisi MTT test yöntemi kullanılarak belirlenmiştir. Bu moleküllerin içinden 20(R),24(S)-epoksi-3β,6α,16β,25-tetrahidroksisikloartan-3,6-dipivalat- türevi C19, MDA-MB-231 hücre hattında gösterdiği 6.20 µM IC50 değeri ile en aktif molekül olarak belirlenmiştir. Moleküllerin lineer yapı –aktivite ilişkileri daha önceki çalışmalardan farklı olarak Yapı-Aktivite Yüzey Indeksi (YAYI) yaklaşımı ile değerlendirilmiştir. Moleküllerin YAYI grafikleri yapı ile aktivite arasındaki ilişkiyi açıklayabilmek için yapay sinir ağları (YSA) regresyonu modeli gibi non-lneer yöntemler yerine klasik çoklu lineer regresyon modeli (ÇLR), temel bileşenler regresyonu modeli (TBR), ya da kısmi en küçük kareler (KEK) yönteminin kullanılmasının anlamsız olduğunu göstermiştir. Nitekim tüm hücre hatlarında en yüksek regresyon katsayısı ve en düşük farkların karelerinin toplamı değerleri yapay sinir ağı regresyonu modelinde elde edilmiştir. Bunlara ek olarak YAYI grafikleri molekül seti içindeki aktivite tepelerini aydınlatmamızda yardımcı olmuştur. YAYI değerlerinin ve heatmap grafiklerinin yardımı ile HT-29 hücrlerinde iki, PC-3, MCF-7 ve MDA-MB-231 hücre hatlarında 1'er tane aktivite tepesi oluşturan molekül çifti belirlenmiştir. In this thesis, synthesis, characterization, cytotoxic activities of cycloastragenol (C1) and its 34 derivatives were described. The effect of derivatives on the growth of PC-3 (human prostate adenocarcinoma), HT-29 (human colon colorectal adenocarcinoma), MDA-MB-231 (human breast adenocarcinoma), MCF-7 (human breast adenocarcinoma) human cancer cell lines was determined using MTT assay. In this series, (-20(R),24(S)-epoxy-3β,6α,16β,25-tetrahydroxycycloartane-3,6-pivalate) C19 was found to be the most active compound with its 6.20 µM IC50 values on MDA-MB-231 cell line. Linear structure activity relationship of these derivatives were inspected via Structure Activity Landscape Index (SALI) approach that was distinctive compared to other studies in this thesis. SALI graphs of the molecules indicated that it was unmeaningful to build models with classical linear regression like multiple linear regression (MLR), principle component regression (PCR) and partial least square regression (PLS) in stead of non-lineer regression model artifical neural network (ANN). Best regression coefficients and lowest sum of squares of error values were obtained with artifical neural network models in all cell line. Besides, SALI graphs were useful in determining activity cliffs of the molecule set. As an outcome of the SALI calculations and heatmap graphs, we identified two activity cliffs in HT-29, one each in PC-3, MCF-7 and MDA-MB-231 cell lines. 358