Caractérisation moléculaire de tumeurs pulmonaires radon-induites chez le rat

The radon gas is a well known lung carcinogenic factor in human at high doses but the cancer risk at low doses is not established. Indeed, epidemiological studies at low doses are difficult to conduct because of the human exposure to other lung carcinogenic factors. These data underlined the necessity to conduct experiments on lung tumors developed on animal model.The aim of this work was to characterize rat lung tumors by working on a series of radon-induced tumors that included adenocarcinomas (AC), squamous cell carcinomas (SCC) and adenosquamous carcinomas (ASC), that are mixed tumors with both AC and SCC cellular components. A CGH analysis of the three types of tumors allowed us to define chromosomal recurrent unbalances and to target candidate genes potentially implicated in lung carcinogenesis, as p16Ink4a, p19Arf, Rb1, K-Ras or c-Myc. A more precise analysis of the p16Ink4a/Cdk4/Rb1 and p19Arf/Mdm2/Tp53 pathways was performed and indicated that the Rb1 pathway was frequently inactivated through an absence of p16Ink4a protein expression, indicating that it has a major role in rat lung carcinogenesis. Finally, a comparative transcriptomic analysis of the three types of tumors allowed us to show for the first time that the complex tumors ASC have a transcriptomic profile in accordance with their mixed nature but that they also display their own expression profiles specificities.This work allowed us to find molecular characteristics common to murin and human lung tumors, indicating that the model of lung tumors in rat is pertinent to search for radiation-induced lung tumors specificities and to help for a better molecular identification of this type of tumors in human.
Le radon est un carcinogène pulmonaire avéré chez l'homme à fortes doses mais l'existence d'un risque de cancer à faibles doses n'est pas établie car les approches épidémiologiques se heurtent, à ce niveau de doses, à de nombreux facteurs confondants. Ces données soulignent la nécessité de disposer d'un modèle d'étude des tumeurs pulmonaires chez l'animal. Le but de ce travail de thèse est de caractériser, sur le plan moléculaire, une série de tumeurs pulmonaires radon-induites chez le rat qui comprend des adénocarcinomes (AC), des carcinomes épidermoïdes (Sq) et des carcinomes adénosquameux (ASq) formés des composantes cellulaires AC et Sq. Une analyse cytogénétique globale de ces tumeurs par la technique de CGH a permis de définir des déséquilibres récurrents de régions chromosomiques, sur lesquelles ont été ciblés des gènes candidats potentiellement impliqués dans le développement des tumeurs, comme p16Ink4a, p19Arf, Rb1, K-Ras ou c-Myc. Une analyse plus précise des voies p16Ink4a/Cdk4/Rb1 et p19Arf/Mdm2/Tp53 a été menée et a permis de mettre en évidence une inactivation fréquente de la voie Rb1, par la perte d'expression de la protéine p16Ink4a, indiquant que cette voie joue un rôle majeur dans le développement de ces tumeurs pulmonaires. Enfin, une analyse transcriptomique comparative des trois types de tumeurs induites a révélé que les tumeurs complexes ASq ont un profil d'expression génique qui reflète leur nature composite mais qu'elles présentent également des spécificités. L'ensemble de ce travail à mis à jour des caractéristiques moléculaires communes aux tumeurs pulmonaires murines et humaines qui encouragent à poursuivre l'étude des spécificités des tumeurs pulmonaires radio-induites chez le rat pour aider à une meilleure caractérisation de ces tumeurs chez l'homme.