Disfuncionalidade da lipoproteína de alta densidade e risco cardiometabólico : relação com outros biomarcadores

Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra A dislipidemia é um dos factores de risco major para a DCV, que está entre as principais causas de morbilidade e mortalidade em muitos países do Mundo, incluindo na Europa. O arsenal terapêutico antidislipidémico actualmente disponível e em utilização clínica, nomeadamente as estatinas, tem permitido grandes avanços no controlo dos valores de c-Total e sobretudo de c-LDL, o que se manifestou numa redução significativa do risco e da mortalidade por DCV. Contudo, essas terapêuticas têm um impacto muito reduzido sobre o c-HDL, existindo um risco CV residual (mas ainda assim muito preocupante e não negligenciável) por controlar e que deve merecer mais atenção e investimento. Dados epidemiológicos suportam a ideia de que a redução do c-HDL é um preditor independente de desenvolvimento de DCV, mas os ensaios clínicos recentes envolvendo novos compostos foram incapazes de demonstrar o impacto esperado a nível da redução da mortalidade CV, não obstante o aumento significativo dos teores de c-HDL. Neste contexto, o conhecimento actual aponta para a necessidade de conhecer melhor as HDL e de encontrar formas de não apenas aumentar os seus conteúdos séricos totais mas, sobretudo, entender o conceito de HDL disfuncional, saber se tem um relacionamento com a DCV e com outros mediadores da aterogénese em populações de risco para que, posteriormente, seja possível modular a sua funcionalidade e assim reduzir de forma mais abrangente a morbilidade e mortalidade por DCV. Este trabalho pretendeu dar um contributo para a melhoria do conhecimento da relevância das HDL e da sua funcionalidade a nível da DCV aterogénica, tendo como principal objectivo avaliar as implicações relativas das subpopulações de HDL na determinação do perfil cardiometabólico e a sua correlação com outros mediadores (marcadores) do fenómeno aterogénico em populações com factores de risco para DCV. O trabalho envolveu 4 estudos separados, em populações distintas: 1 – grupo de voluntários controlo (sem factores de risco ou DCV diagnosticada) para avaliar o efeito do género e menopausa; 2 – grupo de doentes diabéticos do tipo 2; 3 - grupo de doentes jovens adultos com esclerose múltipla; 4 – grupo de doentes dislipidémicos com concentrações séricas reduzidas de c-HDL e/ou elevadas de TGs, mas valores normalizados de c-LDL. Os grupos de doentes foram comparados com indivíduos controlo de idade e género comparáveis o mais possível. Foram analisados dados antropométricos (idade, IMC e perímetro abdominal), pressão arterial, perfil glicídico e lipídico, marcadores “não-tradicionais” de perfil lipídico (incluindo subpopulações de HDL, LDL oxidadas e actividade paraoxonase 1), bem como outros marcadores séricos de inflamação, angionénese, oxidação e disfunção endotelial (PCRhs, TNF-α, adiponectina, VEGF, ácido úrico e ICAM-1). Os principais resultados obtidos são: 1) Numa população sem diagnóstico prévio de DCV, os homens e as mulheres em pós-menopausa apresentam um perfil lipídico indicativo de um maior risco cardiometabólico; estes resultados ficam mais patentes quando se analisam marcadores de risco “não-tradicionais”, incluindo, entre outros, as subpopulações de HDL (maior percentagem de pequenas e menor de grandes) e as LDLox; 2) a diabetes parece anular o efeito CV protector conferido pelo género feminino, traduzindo-se numa degradação da qualidade das HDL, um aumento de TNF-α e de VEGF; para além disso, as mulheres diabéticas quando entram na fase de menopausa apresentam um perfil cardiometabólico mais nefasto, como sugerem a pior qualidade das HDL, o agravamento da obesidade, a hipertrigliceridemia e o aumento do TNF-α; 3) numa população jovem adulta com esclerose múltipla, existem indicações de um risco cardiometabólico precoce, que fica realçado pelo desequilíbrio entre as subpopulações grandes e pequenas de HDL, pelo aumento de VEGF e principalmente de LDL-ox (relacionado de forma significativa e directa com o estadio da doença); 4) em populações consideradas dislipidémicas, com concentrações séricas reduzidas de c-HDL e/ou elevadas de TGs, ainda que sob medicação apropriada e com os níveis de c-LDL normalizados, o risco CV residual parece ser melhor caracterizado com a ajuda de marcadores “nãotradicionais”, incluindo uma vez mais as subpopulações de HDL e as LDL-ox, mas também a adiponectina e o VEGF. Como conclusões finais, o trabalho sugere que a medição das subpopulações das HDL é uma informação mais relevante a nível da caracterização do perfil cardiometabólico do que o “tradicional” doseamento do conteúdo sérico total em c-HDL. Mais ainda, as HDL grandes relacionam-se com uma maior protecção e funcionalidade, ao contrário das HDL pequenas que se podem considerar disfuncionais em termos de efeitos ateroprotectores, existindo diversas correlações com outros marcadores clássicos e não tradicionais. O trabalho realça ainda a importância de dar maior atenção a outros biomarcadores cardiometabólicos “não-tradicionais”; no entanto, contrariamente às subpopulações de HDL em que os resultados foram transversais a todas as populações em estudo, estes parecem ser muito mais específicos e relacionadas com cada condição fisiopatológica particular. A confirmação dos resultados deste trabalho poderá contribuir no futuro para melhorar as estratégias de diagnóstico e as medidas terapêuticas de doentes com risco cardiovascular aumentado de forma a ter implicações positivas e significativas na morbilidade e mortalidade por DCV. Dyslipidemia is one of the major risk factors for CVD, which is among the leading causes of morbidity and mortality in many countries in the World, including in Europe. The antidyslipidemic therapeutic arsenal currently available and in clinical use, particularly statins, have allowed major advances in the control of Total-c values and above in LDL-c, which was manifested in a significant reduction in the risk and of CV mortality. However, these therapies have little impact on HDL-c, and there is a residual CV risk (but still very disturbing and not negligible) for controlling and that deserves more attention and investment. Epidemiological data support the idea that the reduction of HDL-c is an independent predictor of development of CVD, but recent clinical trials involving new compounds were unable to demonstrate the expected impact in the reduction of CV mortality, despite the significant increase the levels of HDL-c. In this context, the present knowledge points the necessity to better understand the HDL and find ways to not only increase their total serum content but, more importantly, understand the concept of dysfunctional HDL, know if it have a relationship with CVD and other mediators of atherogenesis in populations at risk, for, subsequently be possible to modulate its functionality and thus reduce more comprehensively CV morbidity and mortality. This work aims to contribute to improving the knowledge of the relevance of HDL and its functionality for atherogenic CVD, with the primary aim of assessing the implications for HDL subpopulations in determining cardiometabolic profile and its correlation with other mediators (markers) of atherogenic phenomenon in populations with CV risk factors. The work involved four separate studies in distinct populations: 1 - control group of volunteers (no risk factors or diagnosed CVD) to evaluate the effect of gender and menopause; 2 - group of type 2 diabetic patients; 3 - group of young adults patients with multiple sclerosis, 4 - group of dyslipidemic patients with low serum HDL-c and/or high TGs but normalized values of LDL-c. Patient groups were compared with control subjects matched for age and gender as much as possible. Anthropometric data (age, BMI and waist circumference), blood pressure, glucose and lipid profile, "non-traditional" markers of lipid profile (including subpopulations of HDL, oxidized LDL and paraoxonase 1 activity) were analyzed, as well as other serum markers of inflammation, angionenesis, oxidation and endothelial dysfunction (hsCRP, TNF-α, adiponectin, VEGF, uric acid and ICAM-1). The main results are: 1) a population without a previous diagnosis of CVD, men and postmenopausal women have a lipid profile indicative of a greater cardiometabolic risk; these results are more apparent when analyzing "non-traditional" risk markers including, among others, subpopulations of HDL (higher percentage of small and lower of large) and ox-LDL; 2) diabetes seems to abrogate the CV protective effect conferred by female gender, traduced into a degradation of HDL quality, increase of TNF-α and VEGF, and moreover, diabetic women when they enter in menopause phase have a more ominously cardiometabolic profile, as suggested by the poorer HDL quality, the worsening of obesity, hypertriglyceridemia and increased TNF-α; 3) in a young adult population with multiple sclerosis, there are indications of early cardiometabolic risk, which is highlighted by the imbalance between large and small subpopulations of HDL, increased VEGF and especially ox-LDL (significantly and directly related with the disease stage); 4) dyslipidemic populations with reduced HDL-c and/or high TGs serum concentrations, although under appropriate medications and LDL-c standard levels, the CV residual risk seems to be better characterized with the aid of "non-traditional" markers, including again subpopulations of HDL and oxidized LDL, but also adiponectin and VEGF. As final conclusions, the study suggests that measurement of HDL subpopulations is more relevant information of cardiometabolic profile characterization than determination of the "traditional" total HDL-c serum level. Furthermore, large HDL are related to better protection and functionality, as opposed to the small HDL that may be considered dysfunctional in terms of atheroprotective effects, both correlated with other classical and non-traditional markers. The work also highlights the importance of giving more attention to other "non-traditional" cardiometabolic biomarkers; however, contrary to HDL subpopulations in which the results were present in all study populations, these biomarkers seem to be much more specific and related for each particular pathophysiological condition. The confirmation of the results of this work can contribute in future to improve diagnostic strategies and therapeutic measures for patients at increased cardiovascular risk in order to have significant positive implications on CV morbidity and mortality.