Serum potassium concentration monitoring by ECG time warping analysis on the T wave

This doctoral thesis was developed within the joint Ph.D. program in biomedical engineering at Universitat Politècnica de Catalunya (Barcelona, Spain) and University of Zaragoza (Zaragoza, Spain) in the framework of Doctorats Industrials program co-financed by Laboratorios Rubió S.A. (Castellbisbal, Spain) and Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca, Generalitat de Catalunya (Spain). This thesis was performed in partnership with the Nephrology ward from Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza, Spain) and in collaboration with Dr J. Ramírez from the William Harvey Research Institute, Queen Mary University of London (London, UK). End-stage renal disease (ESRD) patients demonstrate an increased incidence of sudden cardiac death (SCD) with declining kidney functioning as a consequence of blood potassium ([K+]) homeostasis impairment, which is restored by hemodialysis (HD) therapy. The clinically established method for the diagnosis of [K+] imbalance is blood tests, an invasive and costly procedure that limits continuous monitoring of ESRD patients. A non-invasive ambulatory index, able to quantify changes in [K+] level is an open issue. In this context, the electrocardiogram (ECG) and in particular, the T wave (TW) morphology, has been shown to be strongly correlated with [K+] imbalance. Therefore, the aim of this dissertation is to investigate and to propose TW-derived markers able to monitor changes in [K+] levels in ESRD patients undergoing HD. For that purpose, the time warping analysis, a technique that allows the comparison and quantification of differences between two different TW shapes, was investigated. The application of TW time warping based markers in monitoring [K+ ] variations (Δ [K+]) and the derivation of a heart-rate corrected marker is proposed and compared with respect to two well-established Δ [K+]-related TW-based indexes. All the markers are evaluated in a single lead approach and after having emphasised the TW energy content through spatial transformation by Principal Component Analysis (PCA). Results demonstrate that the proposed biomarkers outperform the already proposed indexes, also proving that the use of PCA transformed lead generates markers with a higher correlation with Δ [K+] than the single lead approach. The possibility to improve markers robustness in the case of low signal-to-noise ratio ECGs, by spatially transforming the signal maximising the beat-to-beat TW periodicity criteria through the so-called Periodic Component Analysis (pCA), is then explored. pCA-based markers show superior performance during and after the HD than those obtained by PCA suggesting improved stability for continuous Δ [K+] tracking. The thesis studies also the application of regressions models to quantify Δ [K+] from pCA-based time warping markers. The accuracy of the regression models is evaluated by correlation and estimation error between the actual and the corresponding model-estimated Δ [K+] values, and the smallest estimation error is found for quadratic regression models. Being the time warping derived markers sensitive to TW boundary delineation errors, which may endanger their prognostic power, the advantages of using a weighting stage is investigated for their robust computation. The performance of two weighting functions (WF)s is tested and compared with respect to the control no weighting case, in simulated scenarios and in real scenarios (i.e. for [K+] monitoring and SCD risk stratification). No improvements in [K+] monitoring are found, probably due to the considerable marked [K+]-induced TW morphological changes. On the contrary, both simulation tests and SCD risk stratification analysis show that the proposed WFs can enhance the robustness of TW time warping analysis against TW delineation errors. In conclusion, this Doctoral Thesis confirms the hypothesis that enhanced perforce in Δ [K+] tracking and quantification can be achieved by analysing the overall TW morphology by time warping analysis. The simplicity of the technology, together with its low cost and ease of acquisition, should provide a new opportunity for TW analysis to reach standard clinical practice. Moreover, the use of WFs to minimise the undesired effects of TW delineation errors on the computation of time warping markers revealed a noticeable improvement of the SCD risk stratification power of time warping derived indexes. Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) demuestran una mayor incidencia de muerte cardíaca súbita (SCD) tras el deterioro del funcionamiento renal como consecuencia del desequilibrio del potasio ([K+]) en sangre. Este último se restablece mediante la terapia de hemodiálisis (HD). El desequilibrio de [K+] se diagnostica a través del análisis de sangre, un procedimiento invasivo y costoso que limita la monitorización de los pacientes con ESRD. Se necesita un índice ambulatorio no invasivo, capaz de cuantificar los cambios en el nivel de [K+] (Δ [K+]). En este contexto, se ha demostrado que el electrocardiograma (ECG) y en particular la onda T (TW), están correlacionados con Δ [K+]. El objetivo de esta tesis es evaluar marcadores derivados de la TW capaces de monitorizar ¿[K+] en pacientes con ESRD sometidos a HD. Para ello, se aplicó el análisis time warping, una técnica que permite la comparación de dos formas diferentes de TW. En primer lugar, se evalúa la aplicación de marcadores basados en el time warping para el seguimiento de Δ [K+] así como la derivación de un marcador corregido por la frecuencia cardíaca, comparando los marcadores con respecto a dos índices basados en TW bien establecidos y relacionados con Δ [K+]. Todos los marcadores se evalúan en las derivaciones independientes y después de haber enfatizado el contenido de energía de TW a través del Análisis de Componentes Principales (PCA). Los resultados demuestran mejores prestaciones de los marcadores time warping respecto a los ya propuestos y que el uso de PCA genera marcadores con una correlación más alta con Δ [K+] respecto a las derivaciones independientes. A continuación, se explora la posibilidad de mejorar la robustez de los marcadores en el caso de ECG con una relación señal/ruido baja, maximizando la periodicidad de TW latido a latido mediante el Análisisde Componentes Periódicos (pCA). Los marcadores basados en pCA muestran un rendimiento superior durante y después de la HD que los obtenidos por PCA, lo que sugiere una estabilidad mejorada para el seguimiento continuo de Δ [K+]. Luego, se evalúan modelos de regresión para cuantificar [K+] a partir de marcadores basados en pCA. La precisión de los modelos de regresión se evalúa mediante el error de estimación entre valores reales de Δ [K+] y los correspondientes estimados por el modelo. Con el error de estimación más pequeño, el modelo cuadrático es el más adecuado para la cuantificación de [K+].Siendo el análisis time warping sensible a los errores de delineación de los límites de TW, lo que supone un riesgo para su poder pronóstico, se investigan las ventajas de usar una etapa de ponderación para el cálculo de marcadores time warping. El rendimiento de dos funciones de ponderación (WF) se prueba y se compara con respecto al caso de control sin ponderación, en escenarios simulados y en escenarios reales (para el seguimiento de [K+] y la estratificación del riesgo de SCD). No se encontraron mejoras en la monitorización de [K+] debido a los considerables cambios morfológicos de TW inducidos por Δ [K+]. Por otro lado, tanto las pruebas de simulación como el análisis de estratificación de riesgo de SCD muestran que los WF propuestos pueden mejorar la robustez del análisis time warping de TW contra los errores dedelineación de TW. En conclusión, esta tesis doctoral confirma la hipótesis de que se puede lograr un mejor seguimiento y cuantificación de Δ [K+] mediante el análisis de la morfología de TW mediante el análisis time warping. La simplicidad de la tecnología, junto con su bajo costo y facilidad de adquisición del ECG, debería brindar una nueva oportunidad para que el análisis de TW en la práctica clínica rutinaria. Además, el uso de WF para minimizar los efectos no deseados de errores de delineación de TW en el cálculo de los marcadores time warping reveló una mejora del poder de estratificación del riesgo