Mecanismos de adyuvancia inmunológica: papel de GITR en el efecto proadyuvante de la enterotoxina termolabil de Escherichia Coli

Trabajo presentado al XXXIV Congreso Nacional de la Sociedad Española de Inmunología celebrado en Palma de Mallorca del 21 al 24 de Mayo de 2008.
La administración de antígenos proteicos en superficies mucosas induce tolerancia sistémica a los mismos. Este efecto se evita administrando determinados >adyuvantes orales>, como la enterotoxina termolabil de Escherichia Coli (LT) junto al antígeno vacunal. No obstante, el uso de LT en vacunación en mucosas se ve lastrado por su gran toxicidad y por el desconocimiento de los mecanismos inmunológicos implicados en su efecto adyuvante. Para investigar estos mecanismos se analizó la capacidad de LT para inducir la activación y proliferación de los linfocitos a diferentes periodos tras su administración por vía parenteral. El análisis de la expresión de diferentes marcadores de activación linfocitaria y de la incorporación de BrdU en linfocitos, muestra que LT induce selectivamente la expresión de GITR en linfocitos T, pero no su proliferación. Este efecto es dependiente de la actividad mono-ADPribosiltransferasa de LT, dado que LTK63, un mutante atóxico de LT carente de esta actividad y con un efecto pro-adyuvante reducido, no es capaz de inducir GITR en linfocitos T. Así mismo, otro adyuvante inmunológico ampliamente utilizado en animales de experimentación como el adyuvante completo de Freund, tampoco induce la expresión de GITR en linfocitos T. El tratamiento de ratones adultos con gammaglobulina humana monomérica (GGHM) induce un estado de tolerancia linfocitaria que impide la respuesta frente a la forma inmunogénica del antígeno, la gammaglobulina humana agregada (GGHA). Usando este modelo experimental, observamos que LT, pero no LTK63, bloquea la inducción de tolerancia a la GGH. Un bloqueo similar se observa si se administra DTA-1, un AcM agonista anti-GITR, al mismo tiempo que la GGHM. Por el contrario, LT no bloquea la inducción de tolerancia a la GGH en ratones deficientes en GITR. En conjunto, nuestros resultados demuestran que la inducción de GITR en linfocitos T por LT constituye uno de los mecanismos implicados en la actividad adyuvante de esta toxina.