Diseño y aplicación de un método basado en SILE para la identificación de variaciones genéticas relevantes asociadas a la enfermedad de Alzheimer Temprano

[ES] El Alzheimer es la forma de demencia más común en personas mayores, sin embargo, también existe una forma de Alzheimer que aparece en personas más jóvenes (Early Onset Alzheimer Disease, EOAD) y con una mayor dificultad de diagnóstico debido a su temprana manifestación. Debido a la gran influencia que tiene la componente genética en el desarrollo de esta enfermedad, identificar variaciones genéticas relevantes es crucial para poder facilitar su diagnóstico. Estas variaciones, junto con la información relacionada, se almacenan en repositorios y bases de datos. Gracias a las técnicas se secuenciación de nueva generación, la información genética disponible ha crecido de forma masiva. Este crecimiento masivo, junto con la complejidad de la información y los problemas de calidad existentes (ausencia de interpretación de las variaciones, falta de evidencias sobre el criterio utilizado para interpretarlas, conflictos entre expertos, etc) hace necesario la utilización de métodos que faciliten la selección de la información relevante para el diagnóstico. Con el objetivo de identificar variaciones genéticas relevantes para una enfermedad, en el centro de I+D PROS se ha desarrollado el método SILE. Este método busca sistematizar el proceso de identificación, analizando la información almacenada en las bases de datos y repositorios con el fin de seleccionar únicamente aquella que tenga la calidad suficiente para ser utilizada en un ámbito clínico. Este método fue aplicado en un trabajo previo sobre el Alzheimer y no se encontró ninguna variación genética relevante para el caso particular del Alzheimer temprano. Debido a esto, como primer objetivo de este trabajo, se ha buscado realizar un análisis exhaustivo de la etapa de identificación de este método, tras lo que se encontraron algunos problemas para tratar casos específicos como el que aquí se aborda, caracterizados por su baja incidencia y marcado componente familiar. Derivado de este análisis se encuentra el segundo objetivo de este trabajo, donde se ha buscado mejorar la etapa de identificación de variaciones genéticas de SILE, adaptándolo por tanto a casos específicos como el Alzheimer temprano. Finalmente, en un tercer objetivo se ha buscado evaluar el workflow diseñado mediante su aplicación al caso del Alzheimer temprano, obteniendo como resultado un total de 29 variaciones genéticas identificadas como relevantes (25 con una evidencia limitada y 4 con una evidencia moderada).
[EN] The Alzheimer disease (AD) is the most common type of dementia in the elderly, however, there is also an Early Onset form which is more difficult to diagnose precisely because it is early development. As the genetic component has a major influence in the development on the disease, determining relevant genetic variants is crucial to facilitate its diagnosis. These variants together with their information, are stored in repositories and databases. Thanks to the new generation sequencing techniques, the available genetic information has grown massively. This massive growth, together with the information complexity and the existing quality problems (lack of interpretation of the variants, lack of evidence about the criteria used to interpret them, conflicts between experts, etc) makes it necessary to use methods that facilitate the selection of the relevant information for the diagnosis. In order to identify relevant genetic variants for a disease, the SILE method has been developed at the PROS R&D centre. This method seeks to systematize the process of identification through the analysis of the information stored in databases and repositories, with the objective of selecting only the information that is of sufficient quality to be used in a clinical setting. This method was applied in a previous work on Alzheimer's and no relevant genetic variation was found for the particular case of Early Onset Alzheimer Disease (EOAD). Due to this, as the first objective of this work, we have sought to carry out an exhaustive analysis of the identification stage of this method. Thanks to this analysis, some problems were found to treat specific cases such as EOAD, which is characterized by its low incidence and relevant family component. Derived from this analysis is the second objective of this work, which has sought to improve the identification stage of the SILE method for adapting it to specific cases as EOAD. Finally, a third objective is to evaluate the workflow designed by its application to EOAD. As a result of this application, a set of 29 variants has been identified (25 variants accepted with a limited evidence a 4 accepted with moderate evidence).