Effet aggravant de l’hypoxie intermittente chronique sur la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine et les mécanismes moléculaires impliqués

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a fibrotic lung disease characterized by an accumulation of connective tissue in the lungs leading to fatal restrictive respiratory failure. It appears to be the consequence of alveolar epithelial cells (AEC) dysfunction and fibroblast aberrant activation in response to repeated micro-injuries of the alveolar epithelium. In this pathophysiological mechanism, several molecular and cellular events are involved and actively participate in the loss of the epithelial phenotype. Among these events, endoplasmic reticulum (ER) stress seems to play a major role. In addition, a high prevalence of obstructive sleep apnea syndrome (OSA) has been reported in IPF patients. OSA is characterized by nocturnal intermittent hypoxia (IH) due to repeated upper airway obstructive events. The impact of OSA on the pathogenesis of IPF remains poorly understood.In the first study, we showed in a murine model of bleomycin-induced lung fibrosis exposed to IH an increase of pulmonary fibrosis severity through an exacerbation of lung inflammation and tissue damage. In the second study, we showed that ER stress, a pathogenetic element common to pulmonary fibrosis and IH, could be at least in part responsible for this aggravating effect of IH. We have also shown that other cellular events such as cellular senescence could be involved.During this PhD, we have demonstrated that IH induce an aggravating effects on pulmonary fibrogenesis at histological and molecular level and that ER stress and an induction of UPR pathways could be a crucial element. This work thus contributes to a better understanding of the impact of OSA in IPF patients.; La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une pneumopathie fibrosante, caractérisée par l’accumulation de tissu conjonctif dans les poumons conduisant à une insuffisance respiratoire restrictive d’évolution fatale. Elle semble être la conséquence d’un dysfonctionnement de cellules épithéliales alvéolaires (CEA) et d’une activation aberrante des fibroblastes suite à des micro-agressions répétées de l’épithélium. Dans ce processus, un ensemble d’événements moléculaires et cellulaires sont mis en jeu et participent activement à la perte du phénotype épithélial. Parmi ces évènements, le stress réticulum endoplasmique (RE) semble jouer un rôle majeur et central. Par ailleurs, une forte prévalence du syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) a été rapportée chez les patients FPI. Le SAOS se caractérise par une hypoxie intermittente (HI) nocturne due aux évènements obstructifs répétés des voies aériennes supérieures. L’impact du SAOS sur la pathogenèse de la FPI reste encore mal connu. Dans une première étude, nous avons montré dans un modèle murin de fibrose induite par la bléomycine et exposé à l’HI, une aggravation de la sévérité de la fibrose pulmonaire mise en évidence par une exacerbation de l’inflammation et des lésions tissulaires. Dans une seconde étude, nous avons montré que le stress du RE, élément pathogénique communs à la fibrose pulmonaire et à l’HI, pouvait être au moins en partie responsable de cet effet aggravant. Nous avons également mis en évidence que d’autres évènements cellulaires tels que la senescence pourraient être impliqués. Au cours de ce doctorat nous avons mis en évidence que l’HI avait des effets aggravants sur la fibrogènése pulmonaire au niveau tissulaire et moléculaire et que le stress du RE et l’induction des voies de l’UPR pourrait constituer un élément central critique. Ce travail contribue ainsi à la meilleure compréhension de l’impact du SAOS chez les patients FPI.