Vodeći suvremeni koncepti nastanka alergijske epidemije

Alergijske bolesti u posljednja su dva desetljeća u razvijenim zemljama svijeta, te urbanim dijelovima zemalja u razvoju u dramatičnom porastu. Na zabrinjavajući trend porasta prevalencije alergijskih bolesti u svojim dokumentima upozoravaju i Europska akademija za alergologiju i kliničku imunologiju (EAACI) te Svjetska alergološka organizacija (WAO) (1, 2). Procjenjuje se kako je učestalost astme u Europi oko 20%, alergijskog rinitisa i do 30%, a atopijskog dermatitisa oko 15% (2). Iako je sklonost atopiji u velikoj mjeri nasljedna, tako značajan porast učestalosti alergijskih bolesti posljednjih desetljeća ne može se objasniti isključivo promjenama gena. Prva su istraživanja pokazala kako djeca koja žive na farmama rjeđe obolijevaju od alergijskih bolesti u odnosu na djecu odraslu u gradovima, što je poznato kao higijenska hipoteza. Velike populacijske studije potvrdile su izrazite razlike u prevalenciji alergijske senzibilizacije u odnosu na način života, stupanj urbanizacije te industrijalizacije u pojedinim područjima (razlike Istočna-Zapadna Njemačka, Estonija-Švedska, urbana i ruralna Mongolija, studija Karelija) (4-8). Istraživanja imigranata pokazala su kako se nakon 10 godina života u novoj sredini imunološki sustav prilagođava novom okolišu (9). Seljenjem iz biološki raznolikih, u urbanizirana područja, u navedenom se periodu gubi imunotolerancija. Navedena istraživanja podloga su suvremenoj hipotezi o etiologiji alergijskih bolesti-Hipotezi o biološkoj raznolikosti, koja porast prevalencije alergijskih bolesti u razvijenim zemljama povezuje s gubitkom ukupne biološke raznolikosti mikroorganizama u okolini (10). Dodatno u prilog hipotezi o biološkoj raznolikosti govori i niz novijih studija: 1. Istraživanja mikrobioma 2. Istraživanja razvoja imunološkog sustava 3. Epidemiološke studije u ruralnim i urbanim područjima 4. Epigenetske studije Mikrobiom, razvoj imunološkog sustava i imunoregulacija Razvoj metoda sekvenciranja genoma u sklopu Projekta humanog mikrobioma omogućio je identificiranje mikroorganizama koji žive u simbiozi s čovjekom, a nalazimo ih na koži te sluznicama probavnog i respiratornog sustava (11). Istraživanja na životinjama prva su pokazala da mikrobiota utječe na razvoj imunološkog sustava, budući da miševi uzgajani u sterilnim uvjetima (eng. germ free) ne razvijaju pravilno imunološki sustav pridružen probavnoj cijevi, smanjeno proizvode regulatorne limfocite T (Treg), imaju manju količinu IgA i plazma stanica, hipereozinofiliju te su skloni razvoju astme (12). Također, navedena istraživanja pokazuju da je rani razvoj ključni period pravilnog razvoja imunološkog sustava, koji koevoluira paralelno s promjenama sastava crijevne mikrobiote. Iako se ranije mislilo da je probavni sustav djeteta pri rođenju sterilan, a zatim započinje njegova kolonizacija, 2008. godine osjetljivim je metodama dokazana prisutnost bakterija u mekoniju (13). Također, placenta sadrži nekoliko sojeva nepatogenih bakterija, koje najvjerojatnije odgovaraju majčinom oralnom mikrobiomu (14). Stoga se može zaključiti da okolišni čimbenici povezani s majkom (prije svega prehrana) putovanjem kroz placentu mogu utjecati na sastav mikrobiote fetusa i razvoj njegovog imunološkog sustava (15). Rani kolonizatori probavnog sustava djeteta postporođajno su uglavnom enterični i kožni fakultativni anaerobi (Lactobacillus, Enterococcus, and Streptococcus) te koagulaza negativni stafilokoki. Zatim počinju doiminirati obligatni anaerobi (Bifidobacterium, Bacteroides, Clostridium i Eubacterium), a u dobi 3 godine sastav crijevne mikrobiote postaje sličan odraslome, uz iznimku zapadnih zemalja, gdje se maturacija događa već u dobi godinu dana (16). U djece rođene vaginalnim putem, dominiraju Lactobacillus, Prevotella ili Sneathia, a kod djece rođene carskim rezom kožne bakterije Staphylococcus, Corynebacterium, i Propionibacterium (17). U vaginalno rođene djece izraženiji je stanični nego humoralni imunološki odgovor (18). Mikrobiota potiče aktivaciju imunološkog odgovora u interakciji s epitelnim stanicama sluznica te drugim imunokompetentnim stanicama putem posebnih receptora smještenih intracelularno te na površini epitelnih stanica, od kojih je najpoznatija obitelj TLR (od engl. Toll-like receptor). Ovi receptori imaju sposobnost prepoznavanja bakterijskih epitopa. TLR dijele se u dvije skupine: 1) TLR1, 2, 4, 5, 6, 10 i 11 smješteni su na površini stanica, a prepoznaju proteine, lipoproteine i polisaharide na staničnoj površini bakterija, te 2) TLR3, 7, 8 i 9, koji su smješteni intracelularno, prepoznajući bakterijske nukleinske kiseline (tablica1). TLR ligand TLR1 triacillipopeptidi TLR2 lipoproteini, peptidoglikani TLR3 dvostruka RNA TLR4 lipopolisaharidi, HSP60 TLR5 flagelin TLR6 diacillipopeptidi TLR7 sintetskekomponente TLR8 nepoznat TLR9 CpG DNA TLR10 nepoznat TLR11 nepoznat