Molekulare und metabolische Veränderungen in humanen klarzelligen Leberherden

Die Aktivierung der AKT/mTOR- und Ras/MAPK-Signalwege sowie des lipogenen Phänotyps sind im humanen hepatozellulären Karzinom und im Insulin-induzierten Hepatokarzinogenesemodell der Ratte in den frühesten präneoplastischen Läsionen, den klarzelligen Herden veränderter Hepatozyten („clear cell coci“, CCF), nachweisbar. CCF wurden auch in der humanen Leber beschrieben, bisher aber nicht auf ihre molekularen und metabolischen Eigenschaften hin charakterisiert. In dieser Studie wurden sporadisch auftretende CCF in einem Kollektiv humaner nicht-zirrhotischer Leberresektate histologisch, histo- und immunhistochemisch, elektronenmikroskopisch sowie molekularpathologisch untersucht. Humane CCF treten in ~ 33 % der Fälle in nicht-zirrhotischem Lebergewebe auf. Sie speichern kräftig Glykogen in ihrem Zytoplasma, insbesondere durch eine verminderte Aktivität des glukoneogenetischen Enzyms Glukose-6-Phosphatase. Die Hepatozyten zeigen eine Heraufregulation der protoonkogenen Signalwege von AKT/mTOR und Ras/MAPK, des Insulinrezeptors sowie von Glukosetransportern, Enzymen der Glykolyse und der De-novo-Lipogenese. Die Proliferationsaktivität ist um das doppelte gegenüber dem extrafokalen Lebergewebe erhöht. Klarzellige Herde veränderter Hepatozyten sind auch beim Menschen metabolisch und proliferativ aktive Läsionen, die häufig in nicht-zirrhotischen Lebern auftreten. Sie ähneln den aus Tiermodellen bekannten präneoplastischen Herden in ihrer Morphologie, ihrem Glykogenspeicherverhalten, in ihren Proteinexpressionsmustern von Signalwegen und der Aktivierung des lipogenen Phänotyps sehr, die auch beim hepatozellulären Karzinom des Menschen gefunden wurden. Es liegt deshalb nahe, dass die klarzelligen Leberherde auch beim Menschen sehr frühe Läsionen in der Hepatokarzinogenese darstellen. Activation of the AKT/mTOR and Ras/MAPK pathways and the lipogenic phenotype are evident both in human hepatocellular carcinoma and in the rat model of insulin-induced hepatocarcinogenesis in the earliest preneoplastic lesions, i.e. clear cell foci (CCF) of altered hepatocytes. These CCFs have also been described in the human liver but characterization of molecular and metabolic changes are still pending. In this study, human sporadic CCFs were investigated in a collection of human non-cirrhotic liver specimens using histology, histochemistry, immunohistochemistry, electron microscopy and molecular pathological analysis. Human CCFs occurred in approximately 33 % of non-cirrhotic livers and stored masses of glycogen in the cytoplasm, largely due to reduced activity of glucose-6-phosphatase. Hepatocytes revealed an upregulation of the AKT/mTOR and the Ras/MAPK pathways, the insulin receptor, glucose transporters and enzymes of glycolysis and de novo lipogenesis. Proliferative activity was 2-fold higher than in extrafocal tissue. The CCFs of altered hepatocytes are metabolically and proliferatively active lesions even in humans. They resemble the well-known preneoplastic lesions from experimental models in terms of morphology, glycogen storage, overexpression of protooncogenic signaling pathways and activation of the lipogenic phenotype, which are also known in human hepatocellular carcinoma. This suggests that hepatic CCFs also represent very early lesions of hepatocarcinogenesis in humans.