Actualités dans le purpura thrombotique thrombocytopénique et ADAMTS13.

Résumé: Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une forme particulière de microangiopathie thrombotique résultant d'un déficit fonctionnel sévère en ADAMTS13 (pour a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type I repeats-13), la protéase spécifique de clivage du facteur Willebrand (VWF). L'accumulation de multimères de haut poids moléculaire de VWF hyperadhésifs aux plaquettes conduit à la formation spontanée de microthrombi dans la microcirculation, accompagnée d'une thrombopénie périphérique et d'une anémie hémolytique mécanique. Le PTT est très majoritairement une maladie acquise, le plus souvent auto-immune (PTTi) mais peut également être congénital (PTTc) et lié à des mutations délétères bialléliques du gène ADAMTS13 (syndrome d'Upshaw-Schulman). Le PTT évolue par poussées entrecoupées de rémissions, avec un risque de rechute nécessitant un suivi au long cours. Le PTT est idiopathique dans 50 % des cas, mais il peut également compliquer des contextes physiologiques ou pathologiques (grossesse, maladie auto-immune, infection, néoplasie ou greffe). Le PTT est une pathologie dont le diagnostic et la prise en charge ont drastiquement changé au cours des 30 dernières années, principalement en raison de l'avancée des connaissances sur le couple VWF/ADAMTS13. La PTT est une urgence thérapeutique, et le diagnostic présomptif peut être posé par des scores de probabilité clinicobiologique (French Score, PLASMIC Score). Le diagnostic de certitude repose toutefois sur la mesure de l'activité d'ADAMTS13, attendue effondrée (< 10 %). La confirmation biologique ne doit en aucun cas retarder la prise en charge, en particulier l'instauration d'une plasmathérapie substitutive permettant l'apport d'ADAMTS13 exogène, pierre angulaire du traitement de la phase aiguë du PTT. Les traitements immunomodulateurs, notamment le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20), sont également indiqués dans le PTTi. Enfin, le caplacizumab, un nanocorps dirigé contre le domaine A1 du VWF, a récemment rejoint l'arsenal thérapeutique après des résultats très satisfaisants en termes de diminution de la morbimortalité, d'après les résultats d'essais cliniques internationaux. Une ADAMTS13 recombinante est actuellement en cours d'évaluation, avec des résultats préliminaires prometteurs. Des outils innovants d'exploration de l'auto-immunité anti-ADAMTS13 émergent : la conformation d'ADAMTS13 et la cartographie des anticorps anti-ADAMTS13. Ces outils pourraient permettre l'identification de sous-groupes de patients de sévérités variables et ainsi conduire à leur stratification thérapeutique. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a specific form of thrombotic microangiopathy arising from a severe functional deficiency of ADAMTS13, the specific von Willebrand factor (VWF) cleaving protease. This defect leads to the accumulation of hyperadhesive VWF high molecular weight multimers and to the spontaneous formation of microthrombi in the microcirculation, accompanied by peripheral thrombocytopenia and mechanical hemolytic anemia. TTP is mainly an acquired disease, most often autoimmune (iTTP) but can also be inherited (cTTP) when deleterious bi-allelic mutations are found in the ADAMTS13 gene (Upshaw-Schulman syndrome). TTP is a relapsing-remitting disease requiring long-term follow-up. TTP is either idiopathic (50%) or associated to a physiological or pathological context such as pregnancy, autoimmune disease, infection, neoplasia or transplantation. TTP is a disease whose diagnosis and management have changed dramatically over the last 30 years, mainly due to break-throughs in the understanding of the VWF/ADAMTS couple. TTP is a therapeutic emergency, and can be detected by clinical prediction scores (French Score, PLASMIC Score); however, the formal diagnosis relies on the measurement of ADAMTS13 activity, which is expected to be <10 IU/dL. Biological confirmation should not delay management, particularly the initiation of plasma replacement therapy to provide exogenous ADAMTS13, which is the cornerstone of treatment in the acute phase of TTP. Immunomodulatory therapies, like rituximab (monoclonal antibody to CD20) are also recommended in iTTP. Finally, caplacizumab, a monoclonal antibody targeting the A1 domain of VWF, has recently joined the therapeutic options after very satisfactory results in terms of reduction of morbidity and mortality according to international clinical trials. A recombinant ADAMTS13 is currently being evaluated with promising preliminary results. Innovative tools to explore anti-ADAMTS13 autoimmunity are emerging: ADAMTS13 conformation and anti-ADAMTS13 antibody epitope-mapping. These tools may allow the identification of subgroups of patients of varying severity and consequently lead to their therapeutic stratification. [ABSTRACT FROM AUTHOR]