Search

Eudesmin, fargesin, epimagnolin A, magnolin, and yangambin are tetrahydrofurofuranoid lignans with various pharmacological activities found in Magnoliae Flos. The inhibition potencies of eudesmin, fargesin, epimagnolin A, magnolin, and yangambin on six major human uridine 5′-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT) activities in human liver microsomes were evaluated using liquid chromatography–tandem mass spectrometry and cocktail substrates. Eudesmin, fargesin, epimagnolin A, magnolin, and yangambin inhibited UGT1A1 and UGT1A3 activities, but showed negligible inhibition of UGT1A4, UGT16, UGT1A9, and UGT2B7 activities at 200 μM in pooled human liver microsomes. Moreover, eudesmin, fargesin, epimagnolin A, magnolin, and yangambin noncompetitively inhibited UGT1A1-catalyzed SN38 glucuronidation with Ki values of 25.7, 25.3, 3.6, 26.0, and 17.1 μM, respectively, based on kinetic analysis of UGT1A1 inhibition in pooled human liver microsomes. Conversely, the aforementioned tetrahydrofurofuranoid lignans competitively inhibited UGT1A3-catalyzed chenodeoxycholic acid 24-acyl-glucuronidation with 39.8, 24.3, 15.1, 37.6, and 66.8 μM, respectively in pooled human liver microsomes. These in vitro results suggest the necessity of evaluating whether the five tetrahydrofurofuranoid lignans can cause drug–drug interactions with UGT1A1 and UGT1A3 substrates in vivo.

Candida spp. is associated with almost 80% of all nosocomial fungal infections and is considered a major cause of blood stream infections. In humans, Cryptococcosis is a disease of the lungs caused by the fungi Cryptococcus gattii and Cryptococcus neoformans. It can be potentially fatal, especially in immune-compromised patients. In a search for antifungal drugs, Deguelia duckeana extracts were assayed against these two fungi and also against Candida albicans, which causes candidiasis. Hexane branches and CH2Cl2 root extracts as well as the substances 4-hydroxylonchocarpine, 3,5,4′-trimethoxy-4-prenylstilbene and 3′,4′-methylenedioxy-7-methoxyflavone were assayed to determine the minimal inhibitory concentration. Phytochemical study of CH2Cl2 root and hexane branch extracts from D. duckeana A.M.G. Azevedo, Fabaceae, resulted in the isolation and characterization of nine phenolic compounds: 4-hydroxyderricine, 4-hydroxylonchocarpine, 3′,4′,7-trimethoxy-flavonol, 5,4′-dihydroxy-isolonchocarpine, 4-hydroxyderricidine, derricidine, 3,5,4′-trimethoxy-stilbene, 3′,4′,7-trimethoxyflavone and yangambin. The only active extract was a CH2Cl2 root showing minimal inhibitory concentration 800 μg/ml against C. gattii, and the investigation of compounds obtained from this extract showed that 4-hydroxylonchocarpine was active against all three fungi (C. neoformans, C. gattii and C. albicans). These results suggest that D. duckeana extracts have potential therapeutic value for the treatment of pathogenic fungi. Keywords: Amazonian plant, Chalcone, Flavonoid, Lignan, Stilbene, Timbó

By means of oxidative coupling of phenylpropanoids, it was possible to develop a synthesis enantioselective method some natural lignans found in various plants that possess important biological activities. Through this method we obtained the novel synthesis of dihidrocarinatidina composed to be assigned valuable pharmacological activities. Thus, in patent (PI 1101946-8) submitted by our research group, describe the preparation of some natural process lignans, using this, peroxidase contained in coconut water (Cocos nucifera) that acts as a biocatalyst, and hydrogen peroxide as an agent oxidant in the oxidative coupling of acid p-(OH)-phenylpropanoids. Thus, dimeric forms of isoeugenol (Licarina A) and dihidrocarinatidina heterodimer production by oxidative cross-coupling between eugenol and isoeugenol were obtained. This technique was also carried out the synthesis of seringaresinol by dimerization sinapílico alcohol, once methylated provided in yangambin. Moreover, were made by this method, attempts to synthesize the conocarpan. It is noteworthy that all these substances have great pharmacological importance. Using an aqueous mixture of potassium ferrocyanide and ammonium hydroxide, promote oxidative coupling of eugenol, which provided the dehidrodieugenol, its methylation with methyl iodide and potassium carbonate provided mainly in the form monomethyl ether and minority, the dimethyl derivative. The products of the reactions were characterized by 13C-NMR and 1H-NMR spectra, which were then faced with spectral data of natural counterparts in the literature. Tests for leishmania activity licarina A, dehidrodieugenol and its mono and dimethyl ether derivatives were developed. Through these trials there were activities against Leishmania promastigotes and amastigotes of Leishmania major (licarina A) and promastigotes of Leishmania amazonensis (dehidrodieugenol), with more efficient results than the reference drug. The highlighted dehidrodieugenol monometilado showed antiparasitic activity against Leishmania amazonensis. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Por meio do acoplamento oxidativo de fenilpropanóides, foi possível desenvolver um método de síntese enantiosseletivo de algumas lignanas naturais encontradas em diversas plantas e que possuem importantes atividades biológicas. Através deste método obteve-se a síntese inédita da dihidrocarinatidina, composto ao qual se atribui importantes atividades farmacológicas. Destarte, em patente (PI 1101946-8) submetida por nosso grupo de pesquisa, descrevemos processo de preparo de algumas lignanas naturais, utilizando para isso, peroxidase contida na água de coco (Cocos nucifera) que atua como biocatalizador, e água oxigenada como agente oxidante nos acoplamentos oxidativos de ácidos p-(OH)-fenilpropanoides. Deste modo, foram obtidas formas diméricas do isoeugenol (Licarina A) e a produção do heterodímero dihidrocarinatidina por meio do acoplamento oxidativo cruzado entre eugenol e isoeugenol. Através desta técnica, foi também realizada a síntese do seringaresinol, pela dimerização do álcool sinapílico, que uma vez metilado nos forneceu iangambina. Além disso, foram realizadas por este método, tentativas de síntese do conocarpan. Vale ressaltar, que todas estas substâncias apresentam grande importância farmacológica. Utilizando uma mistura aquosa de ferrocianeto de potássio e hidróxido de amônia, promovemos o acoplamento oxidativo do eugenol, que nos forneceu o dehidrodieugenol, sua metilação com iodeto de metila e carbonato de potássio forneceu majoritariamente, a forma monometil éter e minoritariamente, o derivado dimetiléter. Os produtos das reações foram caracterizados pelos espectros de 13C-RMN e 1H-RMN, que depois foram confrontados com dados espectrais dos homólogos naturais encontrados na literatura. Foram desenvolvidos ensaios de atividade antileishmania para a licarina A, dehidrodieugenol e seus derivados mono e dimetil éteres. Por meio destes ensaios verificaram-se atividades antileishmania contra formas promastigotas e amastigotas de Leishmania major (licarina A) e formas promastigotas de Leishmania amazonensis (dehidrodieugenol), apresentando resultados mais eficientes que a droga de referência. O dehidrodieugenol monometilado mostrou destacada atividade antiparasitária contra Leishmania amazonensis.

The pharmacological effects on the cardiovascular system of yangambin, a lignan isolated from Ocotea duckei Vattimo (Lauraceae), were studied in rats using combined functional and biochemical approaches. In non-anaesthetized rats, yangambin (1, 5, 10, 20, 30 mg/kg, i.v.) induced hypotension (−3.5 ± 0.2; −7.1 ± 0.8; −8.9 ± 1.3; −14 ± 2.3, −25.5% ± 2.6%, respectively) accompanied by tachycardia (5.9 ± 0.5; 5.9 ± 1.6; 8.8 ± 1.4; 11.6, 18.8% ± 3.4%, respectively). In isolated rat atria, yangambin (0.1 µM–1 mM) had very slight negative inotropic (Emax = 35.6% ± 6.4%) and chronotropic effects (Emax = 10.2% ± 2.9%). In endothelium-intact rat mesenteric artery, yangambin (0.1 µM–1 mM) induced concentration-dependent relaxation (pD2 = 4.5 ± 0.06) of contractions induced by phenylephrine and this effect was not affected by removal of the endothelium. Interestingly, like nifedipine, the relaxant effect induced by yangambin was more potent on the contractile response induced by KCl 80 mM (pD2 = 4.8 ± 0.05) when compared to that induced by phenylephrine. Furthermore, yangambin inhibited CaCl2-induced contractions in a concentration-dependent manner. This lignan also induced relaxation (pD2 = 4.0 ± 0.04) of isolated arteries pre-contracted with S(−)-Bay K 8644. In fura-2/AM-loaded myocytes of rat mesenteric arteries, yangambin inhibited the Ca2+ signal evoked by KCl 60 mM. In conclusion, these results suggest that the hypotensive effect of yangambin is probably due to a peripheral vasodilatation that involves, at least, the inhibition the Ca2+ influx through voltage-gated Ca2+ channels.

Yangambin, a furofuran lignan isolated from Ocotea duckei Vattimo (Lauraceae) has important pharmacological activities, such as selective antagonist of platelet activating factor (PAF), cardiovascular protective effects, CNS depressant, and others. Besides, it is presented as a phytochemical marker of the specie and a promising substance for a herbal drug development. Thus, this study aimed at the development and validation of an analytical method on HPLC-DAD for simultaneous quantitative determination of yangambin and its epimer, epi-yangambin, in extracts and fractions of Ocotea duckei. For method development, a synthetic approach was made in order to obtain the lignans with high purity. The synthetic route includes a biotransformation process with coconut water peroxidase for a stereoseletive synthesis of yangambin. The chromatographic conditions for the study were: reverse phase column C-18 (250 x 4,6 mm x 5 μm), mobile phase was a mixture of water and acetonitrile (50:50) at a flow rate of 1,0 mL/min, detection at a wavelength of 215 nm. Lignans were isolated from crude ethanolic extract of the plant (leaves and stem bark) through a lignoids isolation procedure. Epimers were separated by semi-preparative HPLC-DAD to yield compounds free from impurities, being characterized by spectroscopic methods (1H and 13C NMR), infrared (IR), mass spectrometry (MS), optical rotation, circular dichroism, and thermal analysis. Validation of analytical method was performed in accordance with Resolution nº 899/2003, from ANVISA, proving to be: selective for the two epimers, linear at the concentration range of 1,0 60,0 μg/mL, precise (CV ≤ 5% ), accurate (99-101%) and robust. Application of the validated analytical method in a quantitative study allowed to determine that each 1,0g of crude ethanolic extract from stem bark and leaves presents 58,07 mg of yangambin and 88,94 mg of epi-yangambin. In total lignoids fraction, each 1,0g has 188,75 mg of yangambin and 250,02 mg of epi-yangambin. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES A iangambina, lignana furofurânica isolada de Ocotea duckei Vattimo (Lauraceae), possui importantes atividades farmacológicas, como antagonista seletivo do fator de agregação plaquetária (PAF), ações protetoras cardiovasculares, depressora do SNC, dentre outras. Além disso, se apresenta como o marcador fitoquímico da espécie e é uma substância promissora para o desenvolvimento de um fitofármaco. Dessa forma, este trabalho teve como objetivo o desenvolvimento e validação de metodologia analítica em CLAE-DAD para a quantificação simultânea da iangambina e seu epímero, epi-iangambina, nos extratos e frações de Ocotea duckei. Para o desenvolvimento do método, elaborou-se uma proposta sintética para obtenção das lignanas com grau de pureza elevado. A rota sintética utiliza processo de biotransformação através da peroxidase da água de coco para a síntese da iangambina de modo estereoseletivo. As condições do método cromatográfico desenvolvido foram: coluna de fase reversa C-18 (250 x 4,6 mm x 5 μm), como fase móvel uma mistura de água e acetonitrila (50:50), a um fluxo de 1 mL/min, detecção no comprimento de onda de 215 nm. As lignanas foram isoladas do extrato etanólico bruto da planta (folhas e casca do caule) através de metodologia de isolamento para lignóides. Os epímeros foram separados através de CLAE-DAD semi-preparativa, obtendo-se os marcadores livres de impurezas, sendo caracterizados por métodos espectroscópicos (RMN de 1H e 13C), Infravermelho (IV), espectrometria de massas (EM), rotação ótica, dicroísmo circular, além de técnicas termoanalíticas. A validação da metodologia analítica foi realizada de acordo com a Resolução RE nº 899/2003 da ANVISA, mostrando-se ser: seletivo para os dois epímeros, linear na faixa de concentração de 1-60 μg/mL, preciso (CV ≤ 5%), exato (99-101%) e robusto. A aplicação da metodologia analítica num estudo quantitativo permitiu estabelecer que em 1,0g do extrato das cascas do caule e folhas tem-se cerca de 58,07 mg de iangambina e 88,94 mg de epi-iangambina. Na fração de lignóides totais, para cada 1,0g tem-se 188,75 mg de iangambina e 250,02 mg de epi-iangambina.

Leishmaniasis are a group of parasitic diseases caused by different species of the genus Leishmania and affect over 12 million people throughout the world. Clinical manifestations may vary from simple cutaneous lesions to visceral leishmaniasis, which may be fatal. Conventional chemotherapy is based on several parenteral injections of pentavalent antimonials, drugs that are considerably toxic and prone to induce parasite resistance. Yangambin is a furofuranic lignan, isolated from the leaves of Ocotea duckei, which presents several pharmacological potentialities. Chitosan, a natural polysaccharide composed of glucosamine and n-acetyl-d-glucosamine, has been demonstrating pharmaceutical properties related to controlled drug release. Taking into account that the search for more effective drugs against Leismania has become necessary, this study aimed to evaluate the antileishmanial activity of yangambin and chitosan, as well as the association of yangambin and chitosan on in vitro and in vivo experimental models. The molecules were tested on: promastigote forms of L. amazonensis and L. chagasi; murine macrophages and epithelial cells of canine kidney (MDCK cells); macrophages infected with L. chagasi; and Swiss mice infected with L. amazonensis. Yangambin presented antipromastigote activity against both Leishmania species, and chitosan against L. chagasi. The association yangambin-chitosan did not interfere with the antipromastigote activity of yangambin. Concerning cytotoxicity on mammalian cells, no cytotoxic activity of yangambin was registered on murine macrophages nor MDCK cells at a 24-hour exposure time. Chitosan was not cytotoxic for macrophages exposed to it for 24 hours, however, it presented significant cytotoxic activity for macrophages at a 48-hour exposure time. Yangambin and chitosan presented antiamastigote activity on murine macrophages infected with L. chagasi at a 48 and 72-hour incubation time. Such activity was independent of nitric oxide (NO) and tumor necrosis factor-a (TNF-a) production. On the model of Swiss mice infected on the footpad with L. amazonensis, the group treated with the association yangambin-chitosan and the group treated with chitosan presented a significant reduction of the paw lesion size at the eighth week of treatment, as well as a reduced parasite load at the footpad and linfonode. Although the group of animals treated with yangambin did not present reduction of the footpad lesion size, a reduced parasite load was observed at the footpad and linfonode. Thus, it can be concluded that yangambin and chitosan present a potentiality in the therapeutics of leishmaniasis, characterized by antileishmanial activity both in vitro and in vivo. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES As leishmanioses são um grupo de doenças causadas por diferentes espécies do gênero Leishmania que afetam mais de 12 milhões de pessoas em todo o mundo. As manifestações clínicas podem variar desde simples lesões cutâneas à leishmaniose visceral que pode ser fatal. A quimioterapia convencional baseia-se em múltiplas injeções parenterais com antimoniais pentavalentes que são consideravelmente tóxicos e propensos a induzir resistência nos parasitas. A iangambina é uma lignana furofurânica isolada das folhas da Ocotea duckei que apresenta várias potencialidades farmacológicas. A quitosana, um polissacarídeo natural composto de glicosamina e N-acetil-D glicosamina, tem demonstrado propriedades farmacêuticas relacionadas à liberação controlada de drogas. Considerando que a busca de drogas mais eficazes contra Leishmania tornou-se extremamente necessária, este trabalho teve como objetivo avaliar a atividade antileishmania da iangambina e da quitosana assim como a associação da iangambina com a quitosana em modelos experimentais in vitro e in vivo. Estas substancias foram testadas sobre formas promastigotas de L. amazonensis e L. chagasi, sobre macrófagos murinos e células epiteliais de rim canino (MDCK), sobre a infecção de macrófagos murinos com L. chagasi e em camundongos suíços infectados com L. amazonensis. A iangambina apresentou atividade antipromastigota sobre as duas espécies e a quitosana apresentou atividade antipromastigota para a espécie L. chagasi. A associação da iangambina com a quitosana não interferiu com a atividade antipromastigota da iangambina. Quanto a citotoxicidade para as células de mamíferos, não houve atividade citotóxica da iangambina sobre macrófagos e células MDCK no tempo de exposição de 24h; a quitosana não apresentou um efeito citotóxico para os macrófagos quando estes foram expostos por 24h, no entanto para o tempo de exposição de 48h, esse carboidrato apresentou uma citotoxicidade significativa para macrófagos. A iangambina e a quitosana apresentaram atividade anti-amastigota em macrófagos murinos infectados com L. chagasi nos tempos de 48h e 72h de incubação. Esta redução não foi dependente da produção de óxido nítrico (NO) e nem do fator de necrose tumoral- (TNF- ). No modelo de camundongos suíços infectados na pata com L. amazonensis o grupo de animais que recebeu tratamento da associação da iangambina com a quitosana e o grupo que recebeu quitosana apresentaram uma redução significativa no tamanho das lesões da pata na oitava semana de tratamento e uma diminuição na carga parasitária da pata e linfonodo poplíteo. O grupo de animais tratados com a iangambina, embora não tenha apresentado diminuição de lesão, também teve uma redução da carga parasitária da pata e linfonodo. Dessa forma, pode-se concluir que a iangambina e a quitosana apresentam uma potencialidade na terapêutica das leishmanioses, caracterizada por uma atividade antileishmania tanto in vitro como in vivo

Diante da problemática da resistência microbiana as pesquisas apontam para o uso de novos antibióticos que sejam eficazes ante os patógenos emergentes. Este trabalho objetiva testar frente a bactérias gram-positivas (Staphylococcus aureus), bactérias gram-negativas (Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa) e fungos leveduriformes (Candida albicans), a atividade antimicrobiana e a concentração inibitória mínima (CIM) de fitoconstituintes de Ocotea duckei Vattimo, do lapachol, seus derivados semi-sintéticos, alfa-lapachona, beta-nor-lapachona, beta-lapachona, alfa-nor-lapachona, beta-3-iodo-lapachona e alfa-3-iodo-lapachona, assim como 07 derivados nitrogenados obtidos a partir do lapachol por semi-síntese e de imidas cíclicas similares ao alcalóide filantimida. Os resultados obtidos estimulam o aprofundamento dos estudos para algumas dessas substâncias a exemplo do lapachol e seus análogos que demonstraram atividade antimicrobiana, de modo que os produtos que se apresentaram ativos para S. aureus, foram lapachol e o extrato etanólico de Ocotea duckei, para E. coli foi a iangambina e para a Candida albicans foram as imidas. As demais substâncias não apresentaram atividade antimicrobiana para as cepas testadas. Regarding the problem of microbial resistance, the researches point to the use of new antibiotic which can be active against the emergent pathogens. This work aims to test the activity against Gram-positive bacteria (Staphylococcus aureus), Gram-negative bacteria (Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa) and leveduriform fungi (Candida albicans), and also the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) of the constituent of Ocotea duckei Vattimo, lapachol and its synthetic derivatives alpha-lapachone, beta-nor-lapachone, beta-lapachone, alpha-nor-lapachone, beta-3-iodin-lapachone and alpha-3-iodin-lapachone, as well as seven nitrogenated derivatives of lapachol obtained through semi synthesis. The achieved results stimulate the deepening of the studies for some of theses substances such as lapachol and its analogous which demonstrated antimicrobial activity. The substances which were active against S. aureus, were lapachol and the ethanolic extract of Ocotea duckei Vattimo, against Escherichia coli iangambin and against C. albicans the imides. The other substances did not show any activity against the tested bacteria.

P. 517-524,Out/Dez. Submitted by JURANDI DE SOUZA SILVA (jssufba@hotmail.com) on 2011-10-21T12:53:31Z No. of bitstreams: 1 a14v16n4.pdf: 232835 bytes, checksum: 09e4123cc08544d2f32a38fbd908527a (MD5) Made available in DSpace on 2011-10-21T12:53:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 a14v16n4.pdf: 232835 bytes, checksum: 09e4123cc08544d2f32a38fbd908527a (MD5) Previous issue date: 2006 Diante da problemática da resistência microbiana as pesquisas apontam para o uso de novos antibióticos que sejam eficazes ante os patógenos emergentes. Este trabalho objetiva testar frente a bactérias gram-positivas (Staphylococcus aureus), bactérias gram-negativas (Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa) e fungos leveduriformes (Candida albicans), a atividade antimicrobiana e a concentração inibitória mínima (CIM) de fitoconstituintes de Ocotea duckei Vattimo, do lapachol, seus derivados semi-sintéticos, a-lapachona, b-nor-lapachona, b-lapachona, a-nor-lapachona, b-3-iodo-lapachona e a-3-iodo–lapachona, assim como 07 derivados nitrogenados obtidos a partir do lapachol por semi-síntese e de imidas cíclicas similares ao alcalóide filantimida. Os resultados obtidos estimulam o aprofundamento dos estudos para algumas dessas substâncias a exemplo do lapachol e seus análogos que demonstraram atividade antimicrobiana, de modo que os produtos que se apresentaram ativos para S. aureus, foram lapachol e o extrato etanólico de Ocotea duckei, para E. coli foi a iangambina e para a Candida albicans foram as imidas. As demais substâncias não apresentaram atividade antimicrobiana para as cepas testadas. João Pessoa