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La vitamine K est reconnue pour son rôle dans la coagulation sanguine. Les apports alimentaires de cette vitamine influencent la stabilité de l’anticoagulothérapie à la warfarine sodique. Une intervention visant à augmenter de ≥ 150 μg/j les apports alimentaires de vitamine K a été développée au sein du laboratoire de Guylaine Ferland. Les données préliminaires d’un essai clinique randomisé contrôlé de 24 semaines ont montré que les participants ayant suivi la stratégie alimentaire portant sur la vitamine K ont présenté une anticoagulothérapie plus stable, comparativement aux participants du groupe témoin. Cette stratégie a été décrite afin de fournir les informations nécessaires à son application en pratique clinique. Les anticoagulants demeurent des piliers dans la prévention des évènements thrombotiques notamment chez certaines personnes atteintes de maladies cardiovasculaires (MCV). Parmi les MCV, les maladies du coeur [particulièrement la maladie coronarienne (MC)] sont les plus répandues. La MC peut accélérer le développement de troubles cognitifs avec l’âge, et ce déclin cognitif relève en grande partie de l’atteinte vasculaire sous-jacente. La vitamine K constitue un nutriment d’intérêt pour le système vasculaire et la cognition au cours du vieillissement et aurait le potentiel d'atténuer les effets néfastes de la MC sur le cerveau. Une étude pilote d’intervention de 12 semaines examinant l’impact d’un supplément de 500 μg/j de vitamine K sur les fonctions cognitives et vasculaires d’individus atteints de MC stable a été développée. Ce projet a été implanté à l’Institut de Cardiologie de Montréal en mai 2022, et à ce jour, quatre participants ont complété l’intervention. À terme, cette étude permettra d’obtenir une évaluation préliminaire des bénéfices associés à la supplémentation de vitamine K sur la cognition et à recueillir des preuves suffisantes justifiant la planification d’une étude de plus grande envergure au sein de cette population., Vitamin K is known for its role in blood coagulation. Dietary intakes of this vitamin influence the stability of warfarin anticoagulation therapy. An intervention aiming to increase dietary vitamin K intakes by ≥ 150 μg/d was developed in Guylaine Ferland's laboratory. Preliminary data from a 24-week randomized controlled trial showed that participants who followed the vitamin K dietary strategy had more stable anticoagulation therapy compared to participants in the control group. This strategy was described to provide the necessary information for its application in clinical practice. Anticoagulants remain mainstays in the prevention of thrombotic events notably in certain people with cardiovascular disease (CVD). Among CVD, heart disease [particularly coronary heart disease (CHD)] is the most prevalent. Coronary heart disease can accelerate the development of cognitive impairment with age, and this cognitive decline is largely a consequence of the underlying vascular impairment. Vitamin K is a nutrient of interest for the vascular and nervous systems during aging, and has the potential to mitigate the adverse effects of CHD on the brain. A 12-week pilot study examining the impact of a 500 μg/d vitamin K supplement on cognitive and vascular functions in individuals with stable CHD was developed. This project was implemented at the Montreal Heart Institute in May 2022, and to date, four participants have completed the intervention. This study will provide a preliminary assessment of the benefits associated with vitamin K supplementation on cognition and provide sufficient evidence to justify the planning of a larger study in this population.

Les déficiences en vitamines liposolubles sont fréquentes chez les patients atteints de la fibrose kystique (FK), mais la fréquence et les implications cliniques d’un déficit en vitamine K sont peu documentées. L’objectif de cette étude était d’évaluer les déficiences en vitamines liposolubles des patients adultes atteints de la FK et d’examiner les associations entre la concentration sérique de la vitamine K1 et le statut nutritionnel, la fonction pulmonaire et la tolérance au glucose. Nous avons effectué une étude transversale chez des patients adultes (≥ 18 ans, n =168) atteints de la FK. Les concentrations sériques de vitamine K1 ont été mesurées par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) sur les prélèvements à jeun, obtenus lors du test d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HPGO) visant à dépister le diabète associé à la FK. Les patients ont été classés selon leur taux de vitamine K1 (sous-optimal défini comme < 0,30 nmol/L). Des taux sanguins sous-optimaux de vitamine K1 ont été observés chez 66 % des patients atteints de la FK. Les patients ayant un statut sous-optimal en vitamine K1 ont un risque plus élevé de colonisation par la bactérie Pseudomonas aeruginosa, un indice de masse corporelle (IMC) plus bas et sont plus susceptibles d'avoir une insuffisance pancréatique exocrine. Une régression multivariée n'a pas réussi à démontrer des relations significatives entre les variables cliniques et les niveaux de vitamine K1 transformés en log. En utilisant un seuil pour la vitamine K1, nous avons montré des mesures réduites de la sécrétion d'insuline chez les patients ayant un statut en vitamine K1 inférieur à 0,30 nmol/L. Une association claire entre un statut sous-optimal en vitamine K1 et les mesures de la dysglycémie et de la sécrétion d'insuline n’a pas pu être démontrée. Nous soulignons les associations potentielles d'une carence légère en vitamine K avec une colonisation par la bactérie Pseudomonas et un IMC plus bas, bien que celles-ci doivent être validées dans des études prospectives. Ce mémoire contribue à l’amélioration des connaissances sur le statut en vitamine K chez les adultes atteints de la FK., Patients with Cystic Fibrosis (CF) are at high risk of fat-soluble vitamin deficiencies, even with supplementation. The contribution of fat-soluble deficiencies to respiratory and endocrine pathophysiology in CF has been inadequately characterized. The aim of this observational study was to assess vitamin deficiencies in adult patients with CF, in the Montreal Cystic Fibrosis Cohort (MCFC). In particular, given the lack of evidence around the impact of vitamin K in CF, the purpose was to look at how vitamin K1 related to CF-related diabetes (CFRD) and whether there was a negative association between a suboptimal vitamin K1 status and measures of dysglycemia. We performed a cross-sectional study with baseline data from adult patients with CF (≥ 18 years old, n = 168). Serum vitamin K1 was measured with high performance liquid chromatography (HPLC) on fasting samples from an oral glucose tolerance test (OGTT) used for CFRD screening. Patients were categorized according to vitamin K levels (suboptimal defined as

Massive use of pesticides is a societal issue. Among pesticides, anticoagulant rodenticides are widely used for pest control. They inhibit vitamin K recycling leading to impairment of the coagulation cascade and lethal bleeding. Emergence of resistance in some rodents led to the development of several generations of molecules. Last generation VKA are bioaccumulative in organisms, leading to toxicity and ecotoxicity issues, with major risk of exposure for non-target fauna. It is therefore necessary to differentiate environmental exposure and true poisoning. How is it possible to better characterize VKA toxicity ? Purpose of this work was to try to solve this question. A critical review of literature about biomarkers potency led to the proposal of a list of criteria to evaluate the relevance of those markers. Those criteria were then used to discuss the relevance of markers tested on the field. Two field studies were performed. First was about primary exposure of milking ewes to a first-generation rodenticide, chlorophacinone. It allowed us to show a non-linear correlation between plasmatic concentrations of chlorophacinone and increase of prothrombin time PT. However, conclusions were limited as no dose-response relationship could be demonstrated between VKA concentrations and PT increase. Furthermore chlorophacinone as a first generation VKA is more readily detectable in plasma than second-generation VKA. Second study was dealing with toxicological surveillance of birds of prey over a 12-year period in France, to assess secondary exposure of those birds to VKA, and test correlation between VKA concentrations found in liver samples and diagnosis of toxicosis, based on the presence of haemorrhages. As previously seen, determination of a toxicity threshold is a complex issue. No significant correlation could be shown, and one of the major conclusions was that a toxicity threshold might not be the best marker of toxicity for VKA rodenticides. Last phase of this work was about exploring through a pilot study the potency of vitamin K as a biomarker of VKA toxicity, using vitamin K1 and menaquinone-4 concentrations in different tissues after lethal exposure to bromadiolone. Conclusions of this small-scaled study were limited but are opening new leads for research, such as the use of ratios of [oxydative vitK]/[quinone vitK], which seem to increase within 24 hours after VKA poisoning. Finally, the initial question of this work was not really solved, but this thesis brings new elements in the determination of relevant markers to characterize VKA toxicity, and on a more general point of view some elements of reflexion on the definition of rodenticide toxicity. One unique marker may not be sufficient to diagnose an intoxication, rather a toolbox of markers. Markers should also be classified according to the type of toxicity to be diagnosed, i.e. acute toxicity and chronic toxicity of VKA., Les rodonticides anticoagulants sont des produits prépondérants dans la lutte contre les rongeurs nuisibles. Leur action sur le recyclage de la vitamine K entraîne des anomalies de la coagulation et une mort différée des suites d’hémorragies. L'émergence de phénomènes de résistance chez certains rongeurs a nécessité le développement de plusieurs générations de molécules, les dernières générations étant particulièrement persistantes et bioaccumulables dans les organismes. Cela entraîne des problématiques de toxicité et d’écotoxicité de ces molécules, avec un risque majeur d’exposition des populations non-cibles. Il convient donc de distinguer exposition environnementale aux rodonticides, et intoxication réelle : ainsi, comment caractériser au mieux la toxicité des AVK ? L’objectif principal de ce travail a été de tenter d’apporter des pistes de réponses à cette question. Une revue critique de la littérature existante sur les différents marqueurs potentiels disponibles a été l’occasion de proposer une liste critères permettant d’évaluer la pertinence de ces marqueurs. Ces critères ont été repris par la suite pour discuter des marqueurs testés dans les études sur le terrain. Deux études sur le terrain ont été menées. La première, sur une exposition primaire de brebis laitières à un AVK de première génération, la chlorophacinone, a permis d’établir une corrélation non linéaire entre les concentrations plasmatiques de cet AVK et son effet sur la cascade de coagulation, mesuré par le temps de Quick (TQ). Cependant, ces conclusions sont limitées par l’absence d’une vraie relation dose-réponse entre les concentrations retrouvées et l’augmentation du TQ, ainsi que par la nature de l’AVK testé, de première génération : les résultats sont difficilement généralisables aux AVK de seconde génération, puisque leur fraction circulante dans le plasma est moindre. La deuxième étude s’est basée sur une veille toxicologique réalisée sur douze ans sur des rapaces collectés dans le quart sud-est de la France, afin d'évaluer l’exposition secondaire de ces oiseaux aux AVK, et de tester la corrélation entre niveaux d’AVK retrouvés dans leur foie et probabilité d’intoxication, évaluée par la présence d’hémorragies. Comme déjà observé dans de précédentes études sur le sujet, l’établissement d’un seuil de toxicité s'est avéré complexe. Aucune corrélation significative n’a pu être démontrée, et une des conclusions majeures de cette étude est que l’établissement d’un seuil de concentration pour évaluer la toxicité des AVK n’est peut-être pas le marqueur d’effet le plus pertinent. Le dernier volet de notre travail a consisté en une exploration préliminaire d’un marqueur potentiel peu investigué i.e. l’évolution des concentrations en deux vitamères de la vitamine K (vitamine K1 et ménaquinone-4 (MK4)), dans des tissus facilement accessibles en post-mortem (foie, poumon et rein), suite à une exposition à une dose létale à un AVK, la bromadiolone. Les conclusions de cette étude pilote, réalisée à petite échelle dans des conditions contrôlées chez le rat, sont limitées mais elles ouvrent des pistes de recherches intéressantes notamment concernant l’utilisation des ratios [forme oxydée]/[forme réduite] pour la vitamine K1 et la MK4, qui semblent augmenter dans un délai de 24h suite à une intoxication à un AVK. Finalement, la question de départ de cette thèse n’a pas été pas réellement élucidée. Pourtant, ce travail apporte des éléments supplémentaires à la réflexion sur le sujet, et de manière plus globale sur la définition à apporter à la toxicité des AVK, relativement complexe. Il semblerait qu’un seul marqueur ne soit pas suffisant pour la caractériser, mais plutôt un ensemble de marqueurs. On pourrait également introduire un nouveau niveau de classification des marqueurs potentiels, en lien avec la nature de la toxicité des AVK investiguée, de deux grands types : la toxicité aiguë des AVK, et leur toxicité chronique, aujourd'hui peu caractérisée.

Patients with end-stage kidney disease have a high risk of death, of which more than 50% of cases are caused by cardiovascular disease. An important role is played by their disturbed mineral metabolism. This includes high phosphate levels, which promote vascular calcification. Phosphate levels are significantly reduced by some renal replacement therapies, such as nocturnal hemodialysis (≥4x 8hrs per week) or kidney transplantation. However, it is unknown whether these therapies thus mitigate vascular calcification. Furthermore, the disturbed mineral metabolism affects the bone in end-stage kidney disease, resulting in an elevated fracture risk. Nevertheless, it is unclear whether patients with end-stage kidney disease also have an increased risk of vertebral fractures, which are often overlooked but are the most common type of fragility fracture. In this thesis, we therefore investigated the influence of renal replacement therapies on vascular calcification, and additionally investigated the risk of vertebral fractures and quality of life and mortality in end-stage kidney disease. We found that vascular calcification progresses in patients treated with conventional hemodialysis (3x 4hrs per week) and peritoneal dialysis, but that vascular calcification does not progress significantly less in nocturnal hemodialysis or kidney transplantation, despite substantial phosphate reductions and improvements in vitamin K status. This contrasts with the current paradigm that kidney transplant recipients have a lower cardiovascular disease risk compared to patients on dialysis due to reduced vascular calcification, raising the question whether vascular calcification is harmful in itself, or that it is merely an adaptive response to damage already done. On the other hand, we found a high prevalence (34%) of vertebral fractures in relatively young and healthy patients with end-stage kidney disease. With this substantially elevated risk, we believe patients with end-stage kidney disease may benefit from vertebral fracture screening. Finally, we also investigated quality of life and survival with nocturnal hemodialysis. We found that quality of life is superior after kidney transplantation compared to nocturnal hemodialysis. Furthermore, previous studies showed that survival is superior after kidney transplantation compared to nocturnal hemodialysis. Nevertheless, we also showed that patients treated with longer hemodialysis sessions (extended-hours hemodialysis) need far fewer pills, which may positively impact quality of life, that they have a lower mortality risk compared to patients treated with conventional hemodialysis. We therefore believe that nocturnal hemodialysis can provide an optimal dialysis therapy, and that we need to be able to identify patients that could benefit from nocturnal hemodialysis in clinical practice.

Patients with end-stage kidney disease have a high risk of death, of which more than 50% of cases are caused by cardiovascular disease. An important role is played by their disturbed mineral metabolism. This includes high phosphate levels, which promote vascular calcification. Phosphate levels are significantly reduced by some renal replacement therapies, such as nocturnal hemodialysis (≥4x 8hrs per week) or kidney transplantation. However, it is unknown whether these therapies thus mitigate vascular calcification. Furthermore, the disturbed mineral metabolism affects the bone in end-stage kidney disease, resulting in an elevated fracture risk. Nevertheless, it is unclear whether patients with end-stage kidney disease also have an increased risk of vertebral fractures, which are often overlooked but are the most common type of fragility fracture. In this thesis, we therefore investigated the influence of renal replacement therapies on vascular calcification, and additionally investigated the risk of vertebral fractures and quality of life and mortality in end-stage kidney disease. We found that vascular calcification progresses in patients treated with conventional hemodialysis (3x 4hrs per week) and peritoneal dialysis, but that vascular calcification does not progress significantly less in nocturnal hemodialysis or kidney transplantation, despite substantial phosphate reductions and improvements in vitamin K status. This contrasts with the current paradigm that kidney transplant recipients have a lower cardiovascular disease risk compared to patients on dialysis due to reduced vascular calcification, raising the question whether vascular calcification is harmful in itself, or that it is merely an adaptive response to damage already done. On the other hand, we found a high prevalence (34%) of vertebral fractures in relatively young and healthy patients with end-stage kidney disease. With this substantially elevated risk, we believe patients with end-stage kidney disease may benefit from vertebral fracture screening. Finally, we also investigated quality of life and survival with nocturnal hemodialysis. We found that quality of life is superior after kidney transplantation compared to nocturnal hemodialysis. Furthermore, previous studies showed that survival is superior after kidney transplantation compared to nocturnal hemodialysis. Nevertheless, we also showed that patients treated with longer hemodialysis sessions (extended-hours hemodialysis) need far fewer pills, which may positively impact quality of life, that they have a lower mortality risk compared to patients treated with conventional hemodialysis. We therefore believe that nocturnal hemodialysis can provide an optimal dialysis therapy, and that we need to be able to identify patients that could benefit from nocturnal hemodialysis in clinical practice.

Vitamin K family molecules&mdash, phylloquinone (K1), menaquinone (K2), and menadione (K3)&mdash, act as &gamma, glutamyl carboxylase (GGCX)-exclusive cofactors in their hydroquinone state, activating proteins of main importance for blood coagulation in the liver and for arterial calcification prevention and energy metabolism in extrahepatic tissues. Once GGCX is activated, vitamin K is found in the epoxide state, which is then recycled to quinone and hydroquinone states by vitamin K epoxide reductase (VKORC1). Nevertheless, little information is available concerning vitamin K1, K2, or K3 tissue distribution and preferential interactions towards VKORC1. Here we present a molecular modeling study of vitamin K1, menaquinones 4, 7 (MK4, MK7), and K3 structural interactions with VKORC1. VKORC1 was shown to tightly bind vitamins K1 and MK4 in the epoxide and quinone states, but not in the hydroquinone state, five VKORC1 residues were identified as crucial for vitamin K stabilization, and two other ones were essential for hydrogen bond formation. However, vitamin MK7 revealed shaky binding towards VKORC1, induced by hydrophobic tail interactions with the membrane. Vitamin K3 exhibited the lowest affinity with VKORC1 because of the absence of a hydrophobic tail, preventing structural stabilization by the enzyme. Enzymatic activity towards vitamins K1, MK4, MK7, and K3 was also evaluated by in vitro assays, validating our in silico predictions: VKORC1 presented equivalent activities towards vitamins K1 and MK4, but much lower activity with respect to vitamin MK7, and no activity towards vitamin K3. Our results revealed VKORC1&rsquo, s ability to recycle both phylloquinone and some menaquinones, and also highlighted the importance of vitamin K&rsquo, s hydrophobic tail size and membrane interactions.

International audience; Vitamin K plays a crucial role in the regulation of vascular calcifications by allowing activation of matrix Gla protein. The dietary requirement for vitamin K is low because of an efficient recycling of vitamin K by vitamin K epoxide reductase (VKORC1). However, decreased VKORC1 activity may result in vascular calcification. More than 30 coding mutations of VKORC1 have been described. While these mutations have been suspected of causing anticoagulant resistance, their association with an increase in the risk of vascular calcification has never been considered. We thus investigated functional cardiovascular characteristics in a rat model mutated in VKORC1. This study revealed that limited intake in vitamin K in mutated rat induced massive calcified areas in the media of arteries of lung, aortic arch, kidneys and testis. Development of calcifications could be inhibited by vitamin K supplementation. In calcified areas, inactive Matrix Gla protein expression increased, while corresponding mRNA expression was not modified. Mutation in VKORC1 associated with a limited vitamin K intake is thus a major risk for cardiovascular disease. Our model is the first non-invasive rat model that shows spontaneous medial calcifications and would be useful for studying physiological function of vitamin K. Vascular calcification is a pathology related to age which affects most people over 60 years. It is characterized by deposits of hydroxyapatite crystals in the media and/or intima of the arterial walls. This calcification can lead to complications like high blood pressure or heart failure which are major risk factors for cardiovascular disease. Calcification is accelerated by inflammation, diabetes, chronic kidney disease (CKD), osteoporosis or vitamin K antagonist treatment like warfarin 1. It is widely accepted that vascular calcification is not the consequence of a passive phenomenon but is regulated by complex active mechanisms 1 , especially vitamin K-dependent mechanisms. It has been demonstrated that vitamin K plays a crucial role in the regulation of ectopic calcifications by either holding progression or even reversing vascular calcification 2. Vitamin K is an essential co-factor for the gamma-glutamyl-carboxylase enzyme, which is responsible for activation of 17 vitamin K-dependent proteins (VKDP) by gamma-carboxylation of their glutamate residues. Carboxylation confers these so-called vitamin K-dependent proteins (VKDP) the ability to bind calcium. Among these proteins, factors II, VII, IX and X are involved in the coagulation process. Extrahepatic VKDP such as matrix-Gla-protein (MGP), osteocalcin or Gla-rich protein 3 are involved in bone and calcium metabolism. MGP, when carboxylated, is a potent inhibitor of vascular calcification and knockout of the MGP gene in mice results in premature death by spontaneous cal-cification of arteries 4. Despite the conversion of vitamin K in vitamin K epoxide by the gamma-glutamyl-carboxylase to activate VKDP, the daily requirements for vitamin K in normal adult are low with recommendations for the different countries comprised between 50 to 120 µg/day/adult 5. The low requirement can be explained by an efficient recycling system of vitamin K from vitamin K epoxide by the vitamin K epoxide reductase enzyme (VKORC1) allowing the use of vitamin K for some 500 carboxylation reactions 6. Failure in the reduction of vitamin K epoxide by VKORC1 may result in loss of inhibition of vascular cal-cification and thus may cause accelerated vascular calcification. Reduction in VKORC1 activity results from the daily use of anticoagulant therapy with vitamin K-antagonists to prevent and treat thromboembolic disorders 7. It is now accepted that the long-term use of anticoagulant induces vascular calcification 8-14. Additionally

Contexte : l’état nutritionnel en vitamine et en oligo-éléments conditionne la guérison suite à une brûlure graveObjectif : évaluer le déficit en vitamine et en oligo-éléments dans une population de patients grands brûlésMatériel et méthodes : il s’agit d’une étude de cohorte prospective regroupant tous les patients grands brûlés admis au centre de traitement de la brûlure à l’hôpital de la conception à Marseille de juin 2017 à septembre 2018. Des dosages plasmatiques de vitamines A, D, E, B1, des facteurs vitamines K dépendants, du cuivre, sélénium, zinc ainsi qu’un bilan martial ont été prélevés à intervalles réguliersRésultats : il existe, malgré notre protocole actuel de supplémentation en micronutriments (1 ampoule de cernevit + 1 ampoule de nutryelt quotidiennes) des carences en vitamines A, D, en sélénium, en cuivre et en fer sur tout le séjour, et en zinc sur les 15 premiers jours. Seules les vitamines et les facteurs se rapprochant de la vitamine K sont dans la normale. Malgré un faible effectif, il existe une association significative entre le déficit en zinc et le sexe féminin (p=0,012), entre le déficit en vitamine A et la surface cutanée totale brûlée > 50% (p=0,02). Les patients carencés à l’admission ont des score IGS2 plus élevé (26 vs 10, p=0,0005), UBS plus élevé (83 vs 24, p=004), une durée de séjour plus longue (46 vs 22 jours p=0,04) et une SCTB plus importante (20 vs 17,5 p=0,02)Conclusion : la majorité des patients à l’admission sont carencés en vitamine A, D, en cuivre, en zinc et en sélénium. La supplémentation parait insuffisante en vitamines A, D, en sélénium, en fer et en cuivre, et efficace sur le reste. Ces résultats conduiront à une modification ultérieure des protocoles de supplémentation en micronutriments.

Vitamin K allows the biological activation of 14 proteins identified to date and called K-dependent vitamins (PVKD). A highly efficient recycling of vitamin K by the enzyme VKORC1 greatly limits the nutritional requirements. In some people, subcarence may exist and contribute to the development of vascular wall medial calcification and thus increase the cardiovascular risk factor. This type of calcification is found in people with hemodialysis, diabetes or simply during aging. The link between this subcarence and vascular calcification is difficult to study in humans because of a slow evolution and effects that can be masked by other environmental factors. To study this phenomenon directly, a murine model has been developed and characterized. The rats developed in this model have a greatly increased need for vitamin K because of a highly altered recycling. After 12 weeks of vitamin K deficiency, male rats had significant medial vascular calcification of the aorta, lungs, testes and heart. Coagulation is maintained although a decrease in activity of vitamin K-dependent coagulation factors is observed. Matrix-gla-tissue protein as well as plasma osteocalcin are found accumulated in their inactive form. At the same time, the concentration of tissue vitamin K is greatly reduced. These results are not observed in the non-mutated subcarenated rats nor in the non-subcarated mutated rats. This work allows for the first time to show the existence of a strong link between vitamin K subcarence and vascular calcifications. This subcarency model could be used to better understand the role of the different extrahepatic PVKDs. It is also a model of choice for the study of medial calcifications and their evolution, La vitamine K permet l’activation biologique de 14 protéines identifiées à ce jour et qualifiées de vitamines K dépendantes (PVKD). Un recyclage très efficient de la vitamine K par l’enzyme VKORC1 permet d’en limiter grandement les besoins nutritionnels. Chez certaines personnes, une subcarence pourrait exister et contribuer au développement de calcifications de la média des parois vasculaires et augmenter ainsi le facteur de risque cardio-vasculaire. Ce type de calcification est retrouvé chez les personnes hémodialysées, présentant un diabète ou tout simplement au cours du vieillissement. Le lien entre cette subcarence et les calcifications vasculaires est difficilement étudiable chez l’Homme du fait d’une évolution lente et d’effets pouvant être masqués par d’autres facteurs environnementaux. Pour pouvoir étudier directement ce phénomène, un modèle murin a été développé et caractérisé. Les rats développés dans de ce modèle ont des besoins fortement augmentés en vitamine K du fait d’un recyclage fortement altéré. Après 12 semaines d’administration déficient en vitamine K, les rats mâles présentaient des calcifications vasculaires médiales importantes de l’aorte, des poumons, des testicules et du cœur. La coagulation est maintenue bien qu’une diminution de l’activité des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants soit observée. La matrix-gla-protéine tissulaire ainsi que l’ostéocalcine plasmatique sont retrouvées accumulées sous leur forme inactive. Dans le même temps, la concentration en vitamine K tissulaire est très fortement diminuée. Ces résultats ne sont pas observés chez les rats non mutés subcarencés ni chez les rats mutés non-subcarencé. Ce travail permet pour la première fois de montrer l’existence d’un lien fort entre subcarence en vitamine K et calcifications vasculaires. Ce modèle de subcarence pourrait servir à une meilleure compréhension du rôle des différentes PVKD extra-hépatiques. Il constitue également un modèle de choix pour l’étude des calcifications médiales et de leurs évolutions

L'éducation thérapeutique du patient prend une place de plus importante dans la prise en charge des patients, aussi bien en officine qu'en maisons de santé. Définie par un cadre légal pour les patients asthmatiques et les patients sous anticoagulants oraux en ville, elle est inscrite dans les missions du pharmacien et rentre dans son domaine de compétence. A l'hôpital, nous avons choisi de mettre en place une éducation thérapeutique pour les patients sous antagonistes de la vitamine K, médicaments à haut risque d'évènements indésirables placés en tête de liste des « Never Events » par la Haute Autorité de Santé. Après un rappel sur la coagulation, sur son mécanisme d'action, sur ses facteurs et les différents traitements, nous détaillons la mise en place de l'atelier d'éducation thérapeutique en trois séances collectives et complémentaires. Pour cela, nous créons les différents outils (cartes d'aliments contenant de la vitamine K, cartes d'activités à risque, questionnaires, cible pour l'INR, boites de médicaments à reconnaître et test de coagulation des protéines de lait) et élaborons le déroulement. Ce modèle est validé par rapport aux recommandations et le bilan sur l'année 2017 suivant la mise en place montre une progression significative des connaissances acquises par les patients qui en ont bénéficiés.

De plus en plus d’études montrent un lien entre la teneur en vitamine K (VK) dans l’organisme et la cognition. Certaines études effectuées in vitro on montré l’effet de la VK au niveau moléculaire, mais très peu in vivo. Une étude récente de Tamadon-Nejad a montré qu’un traitement de 14mg/kg/jr de warfarine, un antagoniste de la VK, administré simultanément à des injections sous-cutanées de 85mg/kg/jr de phylloquinone entrainait une diminution significative de la concentration de MK-4 du cerveau, résultant en une diminution significative du statut vitaminique K au cerveau, une altération de la cognition, du comportement exploratoire et de la locomotion [1]. Dans la présente étude, le traitement de Tamadon-Nejad a été modifié et les doses de phylloquinone ont été augmentées à 120mg/kg/jr (WVK) ce qui a maintenu une diminution significative de la concentration de la concentration de MK-4 dans le cerveau, mais a entrainé une surcompensation par la phylloquinone, résultant en une augmentation significative du statut vitaminique K au cerveau. Ce statut a été associé à une mémoire de reconnaissance intacte et corrélé à une amélioration de la mémoire spatiale des rats WVK. Le traitement a aussi été associé à une augmentation significative de l’anxiété et au rétablissement du comportement exploratoire et de la locomotion des rats WVK comparativement à l’étude de Tamadon-Nejad [1]. Dans l’hippocampe des rats WVK, l’amélioration de la cognition et le rehaussement du statut vitaminique K du cerveau n'ont pas induit de variation significative de l’activation des protéines dépendantes de la VK Gas6 et Protéine S, mais ont été associés à une augmentation significative de l’activation de la voie MAPK, à une inhibition de l’apoptose et à une présence accrue de la microglie. En somme, cette étude confirme le rôle modulateur de la VK dans le cerveau sur la cognition et la survie cellulaire., There is growing evidence that vitamin K (VK) plays a role in cognition. Some in vitro studies have shown how VK affects different molecular pathways in brain cells, but few in vivo studies have been conducted. Recently, a study from Tamadon- Nejad showed that a treatment of 14mg/kg/d of warfarine, a VK antagonist, given simultaneously with subcutaneous injections of 85mg/kg/d lead to a significant decrease in MK-4 concentration in brain, resulting in a significant decrease of VK status in brain, and perturbation in cognition, exploratory behaviour and locomotion [1]. In the present study, we modified the treatment used in Tamadon-Nejad and increased the phylloquinone doses to 120mg/kg/d which maintained the significant decrease in MK-4 concentration in brain, but lead to an overcompensation of phylloquinone that resulted in an increase of VK status in brain. This status was associated with an intact recognition memory and correlated with an improvement in spatial memory of WVK rats. The treatment was also associated with a significant increase in anxiety and recovery of exploratory behavior and locomotion compared to rats in the Tamadon-Nejad study [1]. In WVK rat hippocampi, cognition improvement and increased VK status were not associated with significant variation in VK dependant proteins (VKDP) Gas6 and Protein S activation, but were associated with an increase in the MAPK activation pathway, an inhibition of apoptosis and, an increased presence of microglia. In summary, this study confirms the modulatory role of VK in brain in cognition and cell survival.

International audience; In mammalians, the enzymatic activity of vitamin K epoxide reductase (VKORC1) requires a protein conformational reorganisation that includes several transient enzymatic states involving a dynamic electron transfer. Regarding the structurally non-characterised human enzyme (hVKORC1), this process remains poorly explained and the different redox states of the enzyme generated by its biochemical transformation are unknown. Here, we report a 3D model of the fully reduced hVKORC1 at the atomistic level. By exploring this model through molecular dynamics (MD) simulations, we established the most probable intermediate states of the enzyme which were used for generation of the putative functionally-related enzymatic states. Enzymatic functionality of each state was assigned by probing their recognition properties with respect to vitamin K in its quinone and hydroxyquinone forms. Two states were identified as contributing to the two-step vitamin K transformation. The state highly selective for native vitamin K was further validated through analyses of its free energy of binding with vitamin K agonists (VKAs) that showed a high correlation with the experimental inhibiting constants.

Since the discovery of Warfarin in the 1940s, the design of new warfarin-derived anticoagulants for rodent management has been challenging, with mainly structural modifications performed on the C3 position of the coumarin skeleton. In order to better understand the pharmacomodulation of such derivatives, we have synthesized a family of C3 (linear and branched) alkyl-4-hydroxycoumarins, which led to the identification of compounds 5e and 5f as potential short-term active anticoagulants.

Vitamin K antagonists (VKAs) remain the oral anticoagulant of choice in venous thromboembolic disease. These drugs are characterized by a large inter-individual variability requiring frequent dose tailoring. Genetic polymorphisms for cytochrome CYP2C9 and VKORC1 explain some of the variability, especially in warfarin and acenocoumarol responses. The aim of this study was to assess, in cell models, the role of ABC transporters in the intestinal transfer of the main coumarin derivatives (warfarin, acenocoumarol) and indanedione derivatives (phenindione, fluindione). The results show a basal to apical polarized transport for fluindione, phenindione and acenocoumarol only. Experimental studies using specific inhibitors of transport protein demonstrate the implication of MRPs and BCRP proteins and to a lesser extent P-gp. Warfarin and acenocoumarol seem to be poor inhibitors of MRPs protein, whereas fluindione and phenindione have a slight or no effect. The regulation of the expression of ABC transporters by exposure to VKAs was also investigated in Caco-2 cells. The expression of mRNA P-gp, MRP1, MRP2 and BCRP was weakly or not modified after 24 h of VKAs exposure. In conclusion, the intestinal transfer of indanedione derivatives and acenocoumarol could be influenced by transport proteins of the ABC superfamily. Coumarin derivatives are poor inhibitors of these proteins and AVKs have a slight effect on the mRNA ABC transporter expression level. Copyright © 2016 John WileySons, Ltd.

Anticoagulant rodenticides are commonly used to control rodent pests worldwide. They specifically inhibit the vitamin K epoxide reductase (VKORC1), which is an enzyme encoded by the Vkorc1 gene, involved in the recycling of vitamin K. Therefore, they prevent blood clotting. Numerous mutations of Vkorc1 gene were reported in rodents, and some are involved in the resistant to rodenticides phenotype. Two hundred and sixty‐six mice tails were received from 65 different locations in France. Coding sequences of Vkorc1 gene were sequenced in order to detect mutations. Consequences of the observed mutations were evaluated by the use of recombinant VKORC1. More than 70% of mice presented Vkorc1 mutations. Among these mice, 80% were homozygous. Contrary to brown rats for which only one predominant Vkorc1 genotype was found in France, nine missense single mutations and four double mutations were observed in house mice. The single mutations lead to resistance to first‐generation antivitamin K (AVKs) only and are certainly associated with the use of these first‐generation molecules by nonprofessionals for the control of mice populations. The double mutations, probably obtained by genetic recombination, lead to in vitro resistance to all AVKs. They must be regarded as an adaptive evolution to the current use of second‐generation AVKs. The intensive use of first‐generation anticoagulants probably allowed the selection of a high diversity of mutations, which makes possible the genetic recombination and consequently provokes the emergence of the more resistant mutated Vkorc1 described to date.

Since the discovery of Warfarin in the 1940s, the design of new warfarin-derived anticoagulants for rodent management has been challenging, with mainly structural modifications performed on the C3 position of the coumarin skeleton. In order to better understand the pharmacomodulation of such derivatives, we have synthesized a family of C3 (linear and branched) alkyl-4-hydroxycoumarins, which led to the identification of compounds 5e and 5f as potential short-term active anticoagulants.

Un apport élevé de vitamine K a été associé à une meilleure stabilité du traitement à la warfarine. Toutefois, l’effet du gène VKORC1, codant pour une enzyme impliquée dans le métabolisme de la vitamine K et inhibée par la warfarine, sur cette association a été très peu étudié. De plus, il a été suggéré que les patients anticoagulés sont fréquemment conseillés de restreindre leur consommation d’aliments riches en vitamine K dans le contexte clinique. Néanmoins, l’effet de cette recommandation sur l’apport de vitamine K n’est pas établi. Afin d’examiner ces questions, 317 Québécois anticoagulés à la warfarine provenant de 17 sites hospitaliers ont été sondés sur les recommandations alimentaires reçues en début de traitement. L’apport alimentaire habituel de vitamine K a été évalué rétrospectivement sur une période de 12 mois. La stabilité du traitement a été mesurée par le pourcentage de temps passé dans l’intervalle thérapeutique (n=246) du 3e au 12e mois suivant l’initiation du traitement. La majorité des patients (68%) ont rapporté avoir été conseillés de restreindre leur consommation d’aliments riches en vitamine K. L’adhérence à cette recommandation était associée à de plus faibles apports alimentaires de vitamine K. De plus, l’apport alimentaire de vitamine K était positivement associé à la stabilité du traitement, et cette relation n’était pas modulée par le génotype de VKORC1. Ces données ont permis d’illustrer des lacunes dans l’éducation nutritionnelle prodiguée aux patients anticoagulés à la warfarine, et ont contribué à la recherche portant sur l’interaction entre l’apport de vitamine K et la warfarine., Recent studies suggest that higher vitamin K intake is associated with better warfarin therapy stability. However, whether the VKORC1 gene, encoding an enzyme involved in vitamin K metabolism and inhibited by warfarin, modulates this association is not well studied. Moreover, it has been suggested that warfarin-treated patients are often instructed to limit their consumption of vitamin K-rich foods in the clinical setting. Yet, the impact of this advice on usual dietary vitamin K intakes is unknown. To gain insight in these issues, 317 warfarin-treated patients from 17 hospital sites in the province of Quebec were questioned on the dietary recommendations they had received at warfarin initiation. Usual dietary vitamin K intake was assessed retrospectively over a 12-month period. Stability of warfarin therapy was measured by the percentage of time in the therapeutic range (n=246) from the 3rd to 12th month following warfarin initiation. Most patients (68%) reported being advised to limit their consumption of vitamin K-rich foods, particularly green vegetables. Adherence to this recommendation was associated with lower vitamin K intakes. Moreover, usual dietary vitamin K intake was positively associated with warfarin therapy stability. This association was not modulated by VKORC1 genotype. These data highlighted the need for better nutritional education in warfarin users, and contributed to the research on the interaction between dietary vitamin K intake and warfarin.

Les antivitamines K (AVK) sont largement utilisées dans la prévention et le traitement curatif des accidents thromboemboliques. Les objectifs de ce travail étaient de décrire les aspects épidémiologiques, cliniques et évolutifs des surdosages en AVK et d’en déterminer les facteurs hémorragiques. Il s’agit d’une étude descriptive, transversale monocentrique réalisée à l’Hôpital Principal de Dakar. Tous les patients qui présentaient un INR supérieur à 5 étaient inclus. Etaient étudiés le sexe, l’âge du patient, l’AVK utilisé, l’ancienneté de sa prise, les indications, la valeur de l’INR, les médicaments associés, la présence d’hémorragie, la prise en charge immédiate et l’évolution. Nous avons inclus 154 patients. L’acénocoumarol était l’AVK le plus prescrit. Le sexe ratio était en faveur des femmes. L’âge moyen était de 63 ans. Le surdosage était asymptomatique chez 43% des patients. Les hémorragies étaient représentées principalement par des gingivorragies, épistaxis. Des hémorragies majeures étaient présentes chez 8,6% des patients représentées par des mélénas chez 6 patients (3,9%), un hématome musculaire profond chez 2 patients (1,3%) et des hématomes cérébraux intra-parenchymateux chez 2 autres. Deux patients présentaient un collapsus cardiovasculaire avec déglobulisation. Une prise d’AINS était notée chez 21% des patients. Les AVK ont été transitoirement arrêtés chez tous les patients. La mortalité était de 2% par hémorragie intracrânienne. La réduction des surdosages aux AVK passe par une maitrise par le personnel soignant des facteurs de surdosage et par bonne éducation thérapeutique des patients.The Pan African Medical Journal 2016;24

Les antivitamines K (AVK) sont largement utilisées dans la prévention et le traitement curatif des accidents thromboemboliques. Les objectifs de ce travail étaient de décrire les aspects épidémiologiques, cliniques et évolutifs des surdosages en AVK et d’en déterminer les facteurs hémorragiques. Il s’agit d’une étude descriptive, transversale monocentrique réalisée à l’Hôpital Principal de Dakar. Tous les patients qui présentaient un INR supérieur à 5 étaient inclus. Etaient étudiés le sexe, l’âge du patient, l’AVK utilisé, l’ancienneté de sa prise, les indications, la valeur de l’INR, les médicaments associés, la présence d’hémorragie, la prise en charge immédiate et l’évolution. Nous avons inclus 154 patients. L’acénocoumarol était l’AVK le plus prescrit. Le sexe ratio était en faveur des femmes. L’âge moyen était de 63 ans. Le surdosage était asymptomatique chez 43% des patients. Les hémorragies étaient représentées principalement par des gingivorragies, épistaxis. Des hémorragies majeures étaient présentes chez 8,6% des patients représentées par des mélénas chez 6 patients (3,9%), un hématome musculaire profond chez 2 patients (1,3%) et des hématomes cérébraux intra-parenchymateux chez 2 autres. Deux patients présentaient un collapsus cardiovasculaire avec déglobulisation. Une prise d’AINS était notée chez 21% des patients. Les AVK ont été transitoirement arrêtés chez tous les patients. La mortalité était de 2% par hémorragie intracrânienne. La réduction des surdosages aux AVK passe par une maitrise par le personnel soignant des facteurs de surdosage et par bonne éducation thérapeutique des patients.

La Vitamine K (VK) est largement reconnue pour son rôle dans la coagulation sanguine toutefois, de plus en plus de travaux indiquent son implication dans la fonction cérébrale. La VK est requise pour l'activation de différentes protéines, par exemple la protéine Gas6, et la ménaquinone-4 (MK-4), le principal vitamère K dans le cerveau, est impliquée dans le métabolisme des sphingolipides. Dans un rapport précédent, nous avons montré qu'un régime alimentaire faible en VK tout au long de la vie était associé à des déficits cognitifs chez des rats âgés. La warfarine sodique est un puissant antagoniste de la VK qui agit en bloquant le cycle de la VK, provoquant un «déficit relatif de VK » au niveau cellulaire. À la lumière du rôle émergent de la VK dans le cerveau, la warfarine pourrait représenter un facteur de risque pour la fonction cérébrale. Ce travail est donc pertinente en raison de la forte proportion d'adultes traîtés à la warfarine sodique. Dans la présente étude, 14 rats mâles Wistar ont été traités avec 14 mg de warfarine/kg /jour (dans l'eau potable) et des injections sous-cutanées de VK (85 mg/kg), 3x/sem, pendant 10 semaines. Quatorze rats témoins ont été traités avec de l'eau normale et injectés avec une solution saline. Les rats ont été soumis à différents tests comportementaux après quoi les niveaux de phylloquinone, MK-4, sphingolipides (cérébroside, sulfatide, sphingomyéline, céramide et gangliosides), et les sous-types de gangliosides (GT1b, GD1a, GM1, GD1b), ont été évalués dans différentes régions du cerveau. Comparativement aux rats du groupe contrôle, les rats traités à la warfarine présentaient des latences plus longues au test de la piscine de Morris (p, Vitamin K (VK) is widely known for its role in blood coagulation, however many studies suggest its involvement in brain function. VK is required for the activation of various cerebral proteins (e.g., Gas6) and menaquinone-4 (MK-4), the main K vitamer in brain, is involved in sphingolipid metabolism. Furthermore, life-long intake of a low VK diet has been associated with cognitive deficits in old rats. Warfarin (W) is a potent VK antagonist that acts by blocking the VK cycle causing a “relative VK deficiency” at the cellular level. In light of this and the emerging role of VK in brain, W could represent a risk factor for cerebral function. The finding of this study is important according to the large proportion of adults with thromboembolic diseases being treated with warfarin drugs. This study was conducted in a rat model where the impact of W was investigated with respect to cognition, behavior, and brain menaquinone-4 (MK-4) and sphingolipid status. Fourteen Wistar male rats were treated with 15 mg W/kg/d (in drinking water) and subcutaneous VK (85 mg/kg), 3X/wk, for 10 wks; 14 control rats were treated with normal water and injected with saline. At the end of the treatment period, rats were subjected to different behavioral tests, afterwhich their brains assessed for VK (phylloquinone and MK-4) and sphingolipids (gangliosides, ceramides, cerebrosides, sphingomyelin and sulfatides) and gangliosides subtypes (GT1b, GD1a, GM1, GD1b). Mean latencies to find the hidden platform were higher in the W compared to the control group (p

Anticoagulant vitamin K antagonists (VKA) are molecules designed to prevent or delay blood clotting. They cause bleeding by slowing the recycling of vitamin K, an essential micronutrient for posttranslational modification of specific proteins (VKDP). It has been shown that VKA specifically inhibit VKORC1 enzyme which catalyze the VKOR reaction. VKA are used as rodenticides to control the proliferation of populations of pest rodents. In humans, they are used in the treatment and prevention of the occurrence of thromboembolic events. Due to the widespread use of these VKA, it was observed a phenomenon of resistance which is essential to better understand for economic, ecological or public health interests. In humans, 25 of 26 mutations were characterized. While these changes have been observed in patients resistant to VKA, the causality of these mutations has been demonstrated for 6 mutations. The ability to detect these changes before the start of treatment will allow the future implementation of the much faster and less expensive. Other mutations are not responsible for the observed phenotype.Moreover, VKORC1L1 has been described as an enzyme whose function is to act against oxidative stress. This study confirms that the enzyme catalyzes the VKOR reaction. If it appears that the liver in its participation in the reduction of vitamin K epoxide is insignificant, it is quite different in other tissues tested. In addition, VKORC1L1 appears more resistant to VKA over the VKORC1. Finally, directed mutagenesis of these residues lead to the decrease or the increase of VKORC1L1 sensitivity to VKA. These data result to the implication of residues in their interaction with VKA, Les anticoagulants antivitamine K (AVK) sont destinées à limiter la coagulation du sang. Ils sont donc susceptibles de provoquer des saignements. Les AVK ralentissent le cycle de la vitamine K qui est indispensable à la gamma-carboxylation de certaines protéines (PVKD). Les AVK inhibent l'activité vitamine K époxide reductase (VKOR), principalement catalysée par VKORC1. Ce sont des médicaments anticoagulants utilisés chez l'homme. Chez les rongeurs, ils servent de rodonticides. Une résistance aux AVK est observé tant chez l'homme que chez le rongeur.Chez des patients résistants aux AVK, 26 mutations ont été décrites dans la zone codante de VKORC1. L'expression hétérologue de ces enzymes mutées n'a permis de trouver que 6 mutations impliquées dans la résistance. Repérer ces mutations avant le début d'un traitement permettra une mise en place du traitement plus rapide. Les autres mutations ne seraient pas responsables du phénotype observé.La VKORC1L1 a été décrite comme une protéine agissant contre le stress oxydatif. Notre travail confirme que l'enzyme catalyse la réaction VKOR. Si sa participation dans la réduction de la vitamine K époxide est insignifiante dans le foie, il en est tout autrement dans les autres tissus testés. De plus, la VKORC1L1 apparait plus résistante aux AVK par rapport à la VKORC1. Ces propriétés catalytiques de la VKORC1L1 permettent d'expliquer l'absence d'effets des AVK sur les PVKD d'origine extra-hépatiques.Enfin, un travail de mutagénèse dirigée a permis d'abaisser ou d'augmenter considérablement la sensibilité de VKORC1L1 aux AVK. Ces résultats nous permettent de décrire l'implication de différents acides aminés dans l'interaction avec les AVK

Else van den Berg onderzocht de rol van voeding bij hart- en vaatziekten waar veel mensen na een niertransplantatie last van krijgen of houden. Niertransplantatiepatiënten blijken minder zout te gebruiken dan gezonde mensen in een controlegroep, maar nog steeds meer dan in de richtlijn voor de algemene bevolking wordt geadviseerd. Als mensen zich na een niertransplantatie zouden houden aan de aanbevolen hoeveelheid zout, zouden zij een lagere bloeddruk hebben. Hun risico op hart- en vaatziekten zou daarmee kunnen worden beperkt, concludeert Van den Berg. De rol van voedingscomponenten als eiwitten, calcium en vitamine K werden ook door Van den Berg onderzocht. Omdat deze voedingsmiddelen op complexe wijze bijdragen aan gezondheid en het ontstaan van hart- en vaatziekten, kan zij nog geen eenduidige aanbevelingen doen voor niertransplantatiepatiënten. Wel worden de patiënten die aan dit onderzoek deelnemen ook de komende jaren nog vervolgd. Verder is het onderzoek van Van den Berg de basis voor het starten van het programma Lifestyle Medicine in het UMCG. In dit programma worden patiënten kort na de transplantatie begeleid in het omschakelen naar gezonde voedingsgewoontes. Van den Berg verwacht dat dit zal bijdragen aan een langere overleving van patiënten na een niertransplantatie.

Else van den Berg onderzocht de rol van voeding bij hart- en vaatziekten waar veel mensen na een niertransplantatie last van krijgen of houden. Niertransplantatiepatiënten blijken minder zout te gebruiken dan gezonde mensen in een controlegroep, maar nog steeds meer dan in de richtlijn voor de algemene bevolking wordt geadviseerd. Als mensen zich na een niertransplantatie zouden houden aan de aanbevolen hoeveelheid zout, zouden zij een lagere bloeddruk hebben. Hun risico op hart- en vaatziekten zou daarmee kunnen worden beperkt, concludeert Van den Berg. De rol van voedingscomponenten als eiwitten, calcium en vitamine K werden ook door Van den Berg onderzocht. Omdat deze voedingsmiddelen op complexe wijze bijdragen aan gezondheid en het ontstaan van hart- en vaatziekten, kan zij nog geen eenduidige aanbevelingen doen voor niertransplantatiepatiënten. Wel worden de patiënten die aan dit onderzoek deelnemen ook de komende jaren nog vervolgd. Verder is het onderzoek van Van den Berg de basis voor het starten van het programma Lifestyle Medicine in het UMCG. In dit programma worden patiënten kort na de transplantatie begeleid in het omschakelen naar gezonde voedingsgewoontes. Van den Berg verwacht dat dit zal bijdragen aan een langere overleving van patiënten na een niertransplantatie.

Else van den Berg onderzocht de rol van voeding bij hart- en vaatziekten waar veel mensen na een niertransplantatie last van krijgen of houden. Niertransplantatiepatiënten blijken minder zout te gebruiken dan gezonde mensen in een controlegroep, maar nog steeds meer dan in de richtlijn voor de algemene bevolking wordt geadviseerd. Als mensen zich na een niertransplantatie zouden houden aan de aanbevolen hoeveelheid zout, zouden zij een lagere bloeddruk hebben. Hun risico op hart- en vaatziekten zou daarmee kunnen worden beperkt, concludeert Van den Berg. De rol van voedingscomponenten als eiwitten, calcium en vitamine K werden ook door Van den Berg onderzocht. Omdat deze voedingsmiddelen op complexe wijze bijdragen aan gezondheid en het ontstaan van hart- en vaatziekten, kan zij nog geen eenduidige aanbevelingen doen voor niertransplantatiepatiënten. Wel worden de patiënten die aan dit onderzoek deelnemen ook de komende jaren nog vervolgd. Verder is het onderzoek van Van den Berg de basis voor het starten van het programma Lifestyle Medicine in het UMCG. In dit programma worden patiënten kort na de transplantatie begeleid in het omschakelen naar gezonde voedingsgewoontes. Van den Berg verwacht dat dit zal bijdragen aan een langere overleving van patiënten na een niertransplantatie.

La vitamine K fait l’objet d’un intérêt croissant en regard du rôle qu’elle peut jouer dans la santé humaine hormis celui bien établi dans la coagulation sanguine. De plus en plus d’études expérimentales lui confèrent des fonctions dans le système nerveux central, particulièrement dans la synthèse des sphingolipides, l’activation de la protéine vitamine K-dépendante Gas6 et la protection contre les dommages oxydatifs. Toutefois, il demeure beaucoup moins bien établi si la perturbation de ces fonctions peut conduire à des déficits cognitifs. L’objectif principal de cette thèse est de vérifier l’hypothèse selon laquelle le statut vitaminique K des personnes âgées en santé est un déterminant de la performance cognitive. En vue de la réalisation de cet objectif, une meilleure compréhension des indicateurs du statut vitaminique K s’avérait nécessaire. Chacune des études présentées vise donc un objectif spécifique : 1) évaluer le nombre de rappels alimentaires de 24 heures non consécutifs nécessaire pour mesurer l’apport habituel de vitamine K des personnes âgées; 2) évaluer la valeur d’une seule mesure de la concentration sérique de vitamine K comme marqueur de l’exposition à long terme; et 3) examiner l’association entre le statut vitaminique K et la performance cognitive des personnes âgées en santé de la cohorte québécoise NuAge. Trois dimensions cognitives ont été évaluées soient la mémoire épisodique verbale et non-verbale, les fonctions exécutives et la vitesse de traitement de l’information. Cette thèse présente la première étude appuyant l’hypothèse d’un rôle de la vitamine K dans la cognition chez les personnes âgées. Spécifiquement, la concentration sérique de vitamine K a été associée positivement à la performance en mémoire épisodique verbale, et plus particulièrement au processus de consolidation de la trace mnésique. En accord avec les travaux chez l’animal et l’action de la protéine Gas6 dans l’hippocampe, un rôle spécifique de la vitamine K à l’étape de consolidation est biologiquement plausible. Aucune association significative n’a été observée avec les fonctions exécutives et la vitesse de traitement de l’information. Parallèlement, il a été démontré qu’une mesure unique de la concentration sérique de vitamine K constitue une mesure adéquate de l’exposition à long terme à la vitamine K. De même, il a été établi que six à 13 rappels alimentaires de 24 heures sont nécessaires pour estimer précisément l’apport de vitamine K des personnes âgées en santé. Collectivement, les résultats de ces deux études fournissent des informations précieuses aux chercheurs permettant une meilleure interprétation des études existantes et une meilleure planification des études futures. Les résultats de cette thèse constituent une avancée importante dans la compréhension du rôle potentiel de la vitamine K dans le système nerveux central et renforce la nécessité qu’elle soit considérée en tant que facteur nutritionnel du vieillissement cognitif, en particulier chez les personnes traitées par un antagoniste de la vitamine K., There is an increasing interest in the potential roles of vitamin K in human health aside from the one well established in blood clotting. Notably, a growing number of experimental studies show that vitamin K has biological functions in the central nervous system, particularly in the synthesis of sphingolipids, the activation of the vitamin K-dependent protein Gas6, and the prevention of oxidative damage. However, it remains uncertain whether the disruption of these functions can lead to cognitive deficits. The main objective of this thesis is to test the hypothesis that vitamin K status is a determinant of cognitive performance in healthy older adults. In order to achieve this goal, a better understanding of vitamin K status indicators was needed. Accordingly, three studies are presented each aiming at a specific objective: 1) estimate the number of non-consecutive 24-hour dietary recalls needed to assess usual vitamin K intake; 2) determine whether a single measurement of serum vitamin K concentration is an adequate indicator of long-term vitamin K exposure; and 3) examine the association between vitamin K status and cognitive performance in healthy older adults from the Québec NuAge Study. Three cognitive domains were assessed namely verbal and non-verbal episodic memory, executive functions, and speed of processing. This thesis presents the first study providing support for a role of vitamin K in cognition in older adults. Specifically, serum vitamin K concentration was positively associated with performance in verbal episodic memory, particularly in the consolidation process of the memory trace. Consistent with rodent studies and the action of the protein Gas6 in the hippocampus, a specific role of vitamin K in memory consolidation is biologically plausible. No significant association was observed with executive functions and speed of processing. Additionally, it was established that a single measurement of serum vitamin K concentration is adequate for assessing long-term vitamin K exposure in healthy older adults. Similarly, it was determined that six to 13 24-hour dietary recalls are needed to accurately assess usual vitamin K intake. Collectively, both studies provide valuable information to researchers for better interpretation of existing studies and planning future ones. Results from this thesis constitute an important step in the understanding of the potential role of vitamin K in the central nervous system, emphasizing the need to consider this micronutrient as a nutritional factor of cognitive aging, especially among those treated with vitamin K antagonists.

Namen diplomske naloge je določiti genotipe specifičnih enonukleotidnih polimorfizmov tarčnih genov, ki so odgovorni za višji ali nižji začetni odmerek varfarina. To so VKORC1-1639G>A, CYP2C92-430C>T, CYP2C93-1075A>C, CYP4F2-132C>T. Varfarin je učinkovina, oralni antikoagulant, ki se predpisuje bolnikom z pljučno embolijo, globoko vensko trombozo, tromboembolijo. Varfarinska terapija zahteva veliki nadzor nad pravilnim odmerkom varfarina, zdravljenje je dolgotrajno in ima neželene stranske učinke kot so krvavitve. Na optimalni odmerek varfarina v kar 40% vplivajo genetski dejavniki, zato je smiselna genotipizacija omenjenih tarčnih genov. Uporabili smo alelno specifično verižno reakcijo s polimerazo in nato gelsko elektroforezo. Metoda je hitra, enostavna, ekonomsko učinkovita.Rezultati diplomske naloge kažejo, da je 87% ljudi takšnih pri katerih lahko pričakujemo po zauzetju normalnega odmerka varfarina pretiran odziv. The purpose of this thesis is to determine the genotypes of specific nucleotide polymorphisms target genes that are responsible for higher or lower initiating dose of warfarin. These are the VKORC1-1639G> A, CYP2C92-430C> T, CYP2C93-1075> C, CYP4F2-132C> T. Warfarin is the active ingredient, oral anticoagulant, which is prescribed to patients with pulmonary embolism, deep venous thrombosis, thromboembolism. Warfarin therapy requires great control of the correct dose of warfarin, treatment is long and has side effects such as bleeding. At the optimal dose of warfarin in 40% affected by genetic factors, so it makes sense genotyping of these target genes. We used allele-specific PCR and then gel electrophoresis. The method is fast, simple, economic.Results show that 87% of these people are those, where we can expect after warfarin take excessive response