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A hepatite C é uma doença hepática, provocada pelo vírus da hepatite C, um pequeno vírus de ARN que apresenta algumas particularidades, incluindo a sua elevada variabilidade, sendo já conhecidos, vários genótipos e subtipos diferentes, com distribuição e prevalência mundial distinta. A sua história natural é muito variável e inicia-se com a infeção pelo vírus, estabelecendo-se uma infeção aguda, que pode resolver-se espontaneamente ou evoluir para infeção crónica. Esta pode progredir para cirrose hepática, que representa a principal causa de carcinoma hepatocelular no Mundo. É uma doença sistémica, maioritariamente, assintomática, que provoca manifestações hepáticas e extra hepáticas. Atualmente, o principal meio de transmissão é a partilha de materiais de consumo, em consumidores de droga por via injetável, sendo o vírus transmitido através do sangue. A hepatite C é um problema de saúde pública, com elevadas taxas de prevalência, incidência e mortalidade, em todo o Mundo, não sendo Portugal uma exceção. Nesse sentido, com o objetivo de erradicar a doença, foi aprovada uma estratégia mundial, tendo-se, a nível nacional, implementado políticas e estabelecido prioridades, relativamente a áreas de intervenção, como a prevenção, o rastreio e o tratamento, a fim de serem atingidas todas as metas propostas pela Organização Mundial de Saúde. Os números relativos à hepatite c, desde 2015 até aos dias de hoje, são demonstrativos dos progressos atingidos com as medidas aplicadas, verificando-se uma tendência decrescente na morbilidade e mortalidade relacionadas com a doença, mas, igualmente, reveladores de que ainda há um longo caminho a percorrer, sendo o Farmacêutico um profissional de saúde imprescindível nessa luta. Neste âmbito, a presente monografia tem como objetivo avaliar a evolução da situação epidemiológica da hepatite C em Portugal, refletindo acerca de uma possível erradicação da doença. Hepatitis C is a hepatic disease, caused by the Hepatitis C Virus, a small RNA virus with some particular characteristics, including its high variability, with several different genotypes and subtypes already known, having different distribution and prevalence worldwide. The natural history of disease is very variable and starts with the virus infection, establishing an acute infection, which can resolve spontaneously or progress to the chronic phase, that can evolute to Liver Cirrhosis, which represents the main cause of Hepatocellular Carcinoma in the world. It’s a systemic disease, mostly asymptomatic, that causes hepatic and extrahepatic manifestations. Currently, the main way of transmission is the sharing of consumables in injecting drug users, with the virus being transmitted through blood. Hepatitis C is a public health problem, with high rates of prevalence, incidence and mortality, all over the world, Portugal being no exception. Therefore, with the goal of eradicating the disease, a global strategy was approved and, at a national level, policies were implemented and priorities established, in areas of intervention, such as prevention, screening and treatment, in order to achieve all the goals proposed by the World Health Organization, by 2030. The numbers related with Hepatitis C, from 2015 to the present day, demonstrate the progress achieved with the measures applied, with a decreasing tendency in disease-related morbidity and mortality, but also reveal that there is still a long way to go, with the Pharmacist being an essential health professional in this fight. In this context, the present monograph aims to assess the evolution of the epidemiological situation of Hepatitis C in Portugal, reflecting on a possible eradication of the disease.

Orientadores: Clarice Weis Arns, Luciana Konecny Kohn Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: O vírus da Hepatite C (família Flaviviridae, gênero Hepacivirus) é causador de infecções crônicas em humanos, que podem evoluir para quadros de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular. Até o momento, não há vacina disponível contra essa infecção e o tratamento disponível é caro, tem eficácia limitada e gera uma vasta gama de efeitos secundários, o que dificulta a continuidade do tratamento. Como esse vírus não replica eficientemente em cultura de células e em animais, o vírus da diarréia viral bovina é utilizado como modelo substituto para ensaios de avaliação de atividade antiviral e em ensaios de mecanismo de ação. A partir de invertebrados e micro-organismos marinhos, foram preparados extratos e frações, e algumas substâncias foram isoladas para a avaliação da sua possível atividade antiviral. Dos 422 testados, 5% foram considerados promissores e, destes, 20% mostraram-se ativos apresentando uma proteção de mais de 97% às células frente ao vírus. Os melhores resultados foram obtidos dos extratos produzidos a partir das amostras de esponjas Hyrtios sp. (BA07ES-56: PI=99%, IS=25), Aaptos sp. (BA07ES-59: PI=99%, IS=8,25) e de bactérias Bacillus sp. (555: PI=98%, IS>18; 584: PI=98%, IS=27) isoladas da esponja Petromica citrina. Os extratos e compostos promissores foram capazes de atuar em diversas etapas do ciclo replicativo viral (adsorção, penetração, etapas intracelulares do ciclo replicativo e também inativação da partícula viral), levando à sua interrupção quase completa nas condições analisadas. Desse modo, diversas substâncias presentes nesses organismos estudados são ativas e podem levar ao desenvolvimento de fármacos que garantam uma terapia alternativa para o tratamento da hepatite C Abstract: The Hepatitis C virus (family Flaviviridae, genus Hepacivirus) causes chronic infections in humans, which can develop to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. This represents a major public health problem worldwide. To this moment, there is no vaccine available against this infection and the treatment available is expensive, has limited efficacy and generates a wide range of side effects, making it difficult to continue the treatment. All this reflects the need to seek new agents with antiviral action against this virus. As this virus does not replicate efficiently in cell culture and in animals, bovine viral diarrhea virus is used as a surrogate model for screening assays of antiviral activity, and mechanism of action assays. From marine invertebrates and micro-organisms isolated from them, extracts and fractions were prepared, and substances were isolated for assessment of their possible antiviral activity. Of the 422 tested, 5% were considered promising, and of these, 20% were active presenting a protection percentage of more than 97%. The best results were obtained from the extracts produced from the samples of sponge Hyrtios sp. (BA07ES-56: IP=99%, SI=25), Aaptos sp. (BA07ES-59: IP=99%, SI=8,25) and bacteria Bacillus sp. (555: IP=98%, SI>18; 584: IP=98%, SI=27) isolated from the sponge Petromica citrina. The promising extracts and compounds acted in several stages of viral replicative cycle (adsorption, penetration, intracellular steps of the replicative cycle and also inactivation of the viral particle). Thus, various substances are active and may lead to the development of drugs which ensure an alternative therapy for the treatment of hepatitis C Mestrado Microbiologia Mestra em Genética e Biologia Molecular

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico Approximately 130 million people are infected chronically with hepatitis C virus (HCV). The development of vaccines has been hampered by the high genetic variability of the virus as well as by the lack of suitable animal models. In this study, we describe the construction of an artificial antigen based in the nucleotide sequence of the strain JFH1 (genotype 2a) containing segments of the HCV glycoproteins E1 and E2 that have been reported to elicit neutralizing antibodies against HCV. The immunogenicity of the E1E2 antigen was assessed in BALB/c mice by DNA immunization given in three doses (homologous immunization). Also, another group of mice was immunized with two doses of DNA and one additional dose of bacteria-expressed E1E2 protein (heterologous immunization). The sera of immunized mice were tested by ELISA and reacted against the recombinant E1E2 protein as well as four synthetic peptides (I - IV) covering parts of the E1E2 sequence. In addition, the antibodies present in some sera of both immunized groups of mice reacted against viral proteins in Huh7.5 cells producing JFH1 strain HCV in immunofluorescence assay. Moreover, the sera of animals had antibodies with virus-neutralizing capacity as evidenced by a reduction in approximately 40% of viral infection in cell culture. Our results demonstrate the ability of an artificial antigen, administered as DNA vaccine, to elicit specific antibodies with neutralizing capacity against HCV glycoprotein(s). Further investigations are still needed to explore the cellular immune response elicited by this antigen. Aproximadamente 130 milhões de pessoas estão cronicamente infectadas pelo vírus da hepatite C (HCV). O desenvolvimento de uma vacina tem sido dificultado pela variabilidade genética do vírus, bem como pela falta de modelos animais apropriados. Neste estudo, descrevemos a construção de um antígeno artificial baseado na sequência nucleotídica da cepa JFH1 (genótipo 2a), contendo segmentos das glicoproteínas E1 e E2 do HCV, que têm sido relacionados com a indução de anticorpos com capacidade vírus-neutralizante. A imunogenicidade do antígeno E1E2 foi avaliada em camundongos BALB/c através da imunização com DNA administrado em três doses (imunização homóloga). Também, outro grupo de camundongos foi imunizado com duas doses de DNA e uma dose adicional da proteína E1E2 expressa em bactérias (imunização heteróloga). Os soros dos animais imunizados foram testados por ELISA, e reagiram contra a proteína recombinante E1E2, bem como contra quatro peptídeos sintéticos (I - IV), cujas sequências abrangem partes de E1E2. Os anticorpos presentes em alguns soros dos dois grupos de camundongos reagiram contra as proteínas virais expressas em células Huh7.5 produtoras de HCVcc. Além disso, os soros dos animais apresentaram anticorpos com capacidade vírus-neutralizante, evidenciada pela redução da infecção viral em cultura de células de aproximadamente 40%. Os nossos resultados demonstraram a capacidade de um antígeno artificial, administrado como vacina de DNA, para induzir anticorpos específicos com capacidade neutralizante contra a(s) glicoproteína(s) do HCV. Investigações adicionais ainda são necessárias para explorar a resposta imune celular desencadeada por este antígeno. Doutor em Imunologia e Parasitologia Aplicadas

© 2020 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia Published by S. Karger AG, Basel. This article is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY- NC-ND) (http://www.karger.com/Services/OpenAccessLicense). Usage and distribution for commercial purposes as well as any distribution of modified material requires written permission., Introduction: Liver cirrhosis is a prevalent disease in Portugal. Recent changes in alcohol consumption, as well as the wide use of direct-acting antivirals for hepatitis C since 2015, may be contributing to changes in the national burden of liver cirrhosis in the last few years. Objectives: We aim to characterize the burden of cirrhosis in Portugal between 2010 and 2017. Patients and methods: We analyzed all hospital admission episodes due to cirrhosis in Portugal Mainland between 2010 and 2017, registered in the national Diagnosis-Related Group database, according to etiology of cirrhosis. We also analyzed data on mortality and potential years of life lost from liver cirrhosis and chronic liver disease, retrieved from Statistics Portugal (National Institute for Statistics). Results: Between 2010 and 2017, a total of 51,438 admissions for liver cirrhosis occurred in Portugal. The annual number of admissions decreased (p = 0.044) during the analyzed period. The most frequent cause of cirrhosis was alcoholic liver disease, present in 78.9% of all admissions (n = 40,595), followed by chronic hepatitis C virus infection, present in 11.3% (n = 5,823). A male predominance was identified in the admissions for every analyzed cause of cirrhosis. Annual admissions for alcoholic cirrhosis remained stable (p = 0.075) during the 8-year period. The same stable tendency was observed in the number of admissions for cirrhosis caused by hepatitis C virus (p = 0.861) and alcohol plus hepatitis C virus infection (p = 0.082), although these admissions for hepatitis C-related cirrhosis increased until 2014-2015 and steadily decreased thereafter. Annual deaths due to liver cirrhosis and chronic liver disease decreased from 1,357 in 2010 to 1,038 in 2017 (p = 0.002). The number of potential years of life lost decreased as well in the period (p = 0.001). Conclusion: The burden of cirrhosis, evaluated by hospital admissions, mortality, and potential years of life lost, decreased in Portugal between 2010 and 2017., This work was produced with the support of INCD funded by FCT and FEDER under the project 01/SAICT/2016 No. 022153

Tese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2021. Estima-se pela Organização Mundial de Saúde (OMS) que aproximadamente 1% da população mundial tenha a infecção ativa pelo vírus da Hepatite C (HCV), uma das principais causas de morte em todo o mundo. Estratégias para identificação e estabelecimento de linhas de cuidado para os pacientes portadores de hepatite C vêm sendo traçadas em diversas localidades, uma vez que aumentar o número de diagnósticos da doença e simplificar a cascata de cuidado do paciente com hepatite C é a chave para a atingir a meta de eliminação do vírus recentemente proposta pela OMS. O objetivo deste estudo é estimar a prevalência de sorologia anti-HCV positiva em Brasília, Brasil, e avaliar a eficiência da cascata de atendimento a indivíduos positivos para HCV. Este estudo transversal analisou 57.697 testes rápidos de triagem para hepatite C em indivíduos com idade maior que 40 anos entre junho de 2018 e junho de 2019. Os pacientes positivos para o HCV foram contatados e agendados para consulta médica para serem submetidos ao teste viral do RNA do HCV, genotipagem e elastografia transitória. A prevalência de sorologia positiva foi de 0,27%. Entre 161 (100%) pacientes com sorologia anti-HCV positiva residentes no Distrito Federal, 124 (77%) foram encaminhados ao serviço de saúde, 109 (67,7%) foram testados quanto à carga viral de RNA do HCV e 69 (42,8%) tiveram resultados positivos. O genótipo 1 (75%) foi o genótipo mais prevalente. Entre os 65 pacientes (94,2%) submetidos à elastografia transitória, 30 (46,2%) apresentaram fibrose avançada. Além disso, dos 161 pacientes, 55 (34,1%) foram encaminhados para tratamento, mas apenas 39 (24,2%) receberam o tratamento, com 36 (22,4%) mostrando resposta virológica sustentada. Ao final do estudo, 16 pacientes ainda aguardavam o recebimento de medicamentos. A prevalência de pacientes positivos para o HCV foi baixa em Brasília e as lacunas na cascata de atendimento demonstraram que os objetivos esperados pela OMS para a eliminação da infecção pelo HCV estão longe de serem alcançados. Este estudo abre novos caminhos para eliminar a infecção pelo HCV e sugere que parcerias com laboratórios clínicos para realização de testes rápidos anti-HCV são uma estratégia útil para melhorar o diagnóstico do HCV. Background: Identifying patients with hepatitis C virus (HCV) infection and enhancing the cascade of care are essential for eliminating HCV infection. This study aimed to estimate the prevalence of positive anti-HCV serology in Brasilia, Brazil and evaluate the efficiency of the cascade of care for HCV-positive individuals. Methods: This cross-sectional study analyzed 57,697 rapid screening tests for hepatitis C in individuals aged >40 years between June 2018 and June 2019. HCV-positive patients were contacted and scheduled to undergo the HCV RNA viral test, genotyping, and transient elastography. Results: The prevalence of positive serology was 0.27%. Among161 patients with positive anti-HCV serology, 124 (77%) were contacted, 109 (67.7%) were tested for HCV RNA viral load, and 69 (42.8%) had positive results. Genotype 1 (75%) was the most prevalent genotype. Among 65 patients (94.2%) who underwent transient elastography, 30 (46.2%) presented with advanced fibrosis. Additionally, of the 161 patients, 55 (34.1%) were referred for treatment but only 39 (24.2%) complied, with 36 (22.4%) showing sustained virologic response. By the end of the study, 16 patients were still awaiting to receive medication. Conclusions: The prevalence of HCV-positive patients was low in Brasilia, and the gaps in the cascade of care for these patients were significantly below the targets of HCV infection elimination. This study opens new avenues for eliminating HCV infection and suggests that partnerships with clinical laboratories to conduct anti-HCV tests are an useful strategy to improve HCV diagnosis.

The current pandemic caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has spread alarmingly around the world at a significantly faster speed than previous coronaviral outbreaks. Due to the lack of a vaccine at the moment, an early antiviral intervention can prevent the spread of the disease worldwide and improve the clinical results of infected patients. The SARS-CoV-2 virus and the Hepatitis C virus (HCV) have a similar structure, replication, and catalytic mechanisms, therefore, several studies have considered the potential for antiviral activity of anti-HCV drugs such as remdesivir, simeprevir, sofosbuvir, and daclatasvir against SARS-CoV-2. Therefore, the present study aims to evaluate and discuss the antivirals already available against HCV, which have also been shown to be potential inhibitors of SARS-CoV-2 replication. The study was based on a literature review, of a qualitative nature and an exploratory type. Studies with anti-HCV drugs are promising and are already considered to start clinical trials in patients infected with the new coronavirus, having been observed as inhibitors of SARS-CoV-2 viral replication. Thus, the present study brings a pharmaco-clinical review on antivirals remdesivir, simeprevir, sofosbuvir, and daclatasvir, considering the main studies carried out to date in the treatment for Covid-19. La pandemia actual causada por el síndrome respiratorio aguda severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se ha extendido de manera alarmante por todo el mundo a una velocidad significativamente más rápida que los brotes anteriores de coronavirus. Debido a la falta de una vacuna en este momento, una intervención antiviral temprana puede prevenir la propagación de la enfermedad en todo el mundo y mejorar los resultados clínicos de los pacientes infectados. El virus SARS-CoV-2 y el virus de la hepatitis C (VHC) tienen una estructura, replicación y mecanismos catalíticos similares, por lo tanto, varios estudios han considerado el potencial de actividad antiviral de medicamentos anti-VHC como remdesivir, simeprevir, sofosbuvir, y daclatasvir contra el SARS-CoV-2. Por lo tanto, el presente estudio tiene como objetivo evaluar y discutir los antivirales ya disponibles contra el VHC, que también han demostrado ser inhibidores potenciales de la replicación del SARS-CoV-2. El estudio se basó en una revisión de la literatura, de carácter cualitativo y de tipo exploratorio. Los estudios con fármacos anti-VHC son prometedores y ya se considera que inicien ensayos clínicos en pacientes infectados con el nuevo coronavirus, habiéndose observado como inhibidores de la replicación viral del SARS-CoV-2. Así, el presente estudio trae una revisión farmacoclínica sobre los antivirales remdesivir, simeprevir, sofosbuvir y daclatasvir, considerando los principales estudios realizados hasta la fecha en el tratamiento de Covid-19. A atual pandemia causada pelo vírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2) se propagou mundialmente de forma alarmante em uma velocidade significativamente mais rápida do que os surtos anteriores causados por coronaviroses. Devido à falta de uma vacina no momento, uma precoce intervenção antiviral pode impedir a propagação da doença em todo o mundo e melhorar os resultados clínicos dos pacientes infectados. O vírus SARS-CoV-2 e o vírus da Hepatite C (HCV) possuem estrutura, replicação e mecanismos catalíticos semelhantes, portanto, vários estudos consideraram o potencial de atividade antiviral de medicamentos anti-HCV como o remdesivir, simeprevir, sofosbuvir e daclatasvir contra SARS-CoV-2. Diante disso, o presente trabalho, tem como objetivo avaliar e discutir sobre os antivirais já disponíveis contra o HCV que também demonstraram ser potenciais inibidores da replicação do SARS-CoV-2. O estudo baseou-se em uma revisão bibliográfica, de natureza qualitativa e, do tipo exploratório. Os estudos com medicamentos anti-HCV são promissores e já são considerados para iniciar ensaios clínicos em pacientes infectados com o novo coronavírus, tendo sido observados como inibidores da replicação viral do SARS-CoV-2. Assim, o presente estudo traz uma revisão farmaco-clínica sobre os antivirais remdesivir, simeprevir, sofosbuvir e daclatasvir, considerando os principais estudos realizados até o momento no tratamento para Covid-19.

BACKGROUND: Hepatocarcinogenesis is a multistep process that lead to genetic changes in hepatocytes resulting in neoplasia. However, the mechanisms of malignant transformation seem to differ widely. To know carcinogenesis mechanisms is essential to develop new treatment and prevention methods. OBJECTIVE: The aim of this study is to analyze B-Raf protein immunoexpression in explants with hepatocellular carcinoma (HCC) related to hepatitis C (HCV), in adjacent cirrhotic tissue and in normal livers. We also associated the immunoexpression with known HCC related histopathogical prognostic features. METHODS: Livers from 35 patients with HCV related cirrhosis and HCC that underwent liver transplantation or hepatectomy at Clinical Hospital – UFMG and 25 normal livers from necropsy archives were studied. Tumors were classified according to: tumor size, vascular invasion and differentiation grade. B-Raf protein expression was determined by immunohistochemistry. RESULTS: B-Raf was strongly expressed in the HCV cirrhotic parenchyma cytoplasm of 17.1% cases and in 62.9% of HCC samples. Strong B-Raf protein staining was associated with tumor tissue (P

To describe the epidemiology of hepatitis C virus (HCV) infection in Colombia.Critical review of epidemiological studies of HCV infection in Colombia. The PubMed, SciELO, and ScienceDirect databases were searched for original articles and reviews on the subject published from 1989 to 2020. Reports from the National Institute of Health and the High Cost Account of the Ministry of Health and Social Protection were also reviewed.Data on seroprevalence of HCV antibodies in blood donors range from 1.5% to 0.32%, corresponding to reports at the beginning and end of the study period, respectively. In the population with risk factors, a high prevalence of HCV infection is observed, although with variations over time. With respect to HCV genotypes in Colombia, genotypes 1, 2, 3, and 4 (subtypes 1a, 1b, 2a, and 3a) have been identified.In the observation period, a decrease was seen in seroprevalence of HCV infection in blood donors and hemodialysis patients in Colombia, demonstrating the impact of safe blood policies and biosafety measures. Studies in people who inject illicit drugs indicate a high prevalence of infection, with regional differences within the country. HCV genotype 1, subtype 1b, is the most frequent in the different studies carried out in Colombia, and the most recent report of the High Cost Account of the Ministry of Health and Social Protection indicates that genotype 4 is the second most frequent genotype in the country.Descrever a epidemiologia da infecção pelo vírus da hepatite C na Colômbia.Foi realizada uma revisão crítica de estudos epidemiológicos sobre a infecção pelo HCV na Colômbia por meio de busca de artigos originais e revisões a respeito do tema, publicados no período de 1989 a 2020, nos bancos de dados PubMed, SciELO e ScienceDirect. Também foram analisados os relatórios do Instituto Nacional de Saúde e da Conta de Alto Custo do Ministério da Saúde e Proteção Social.O índice de soroprevalência de anticorpos anti-HCV em doadores de sangue varia de 1,5% a 0,32%, correspondendo aos relatos do início e do final do período de estudo, respectivamente. Na população com fatores de risco, observa-se prevalência elevada de infecção pelo HCV, embora com variações ao longo do tempo. Em relação aos genótipos do HCV, foram identificados os genótipos 1, 2, 3 e 4 (subgenótipos 1a, 1b, 2a e 3a) na Colômbia.No período de interesse, observa-se uma diminuição da soroprevalência da infecção pelo HCV em doadores de sangue e em pacientes em tratamento hemodialítico na Colômbia, o que demonstra o impacto das políticas de sangue seguro e medidas de biossegurança. Estudos com usuários de drogas ilícitas injetáveis indicam alta prevalência de infecção, com diferenças de acordo com a região do país. O subgenótipo 1b do genótipo 1 do HCV é o mais prevalente nos diferentes estudos realizados na Colômbia, enquanto o informe mais recente da Conta de Alto Custo do Ministério da Saúde e Proteção Social indica que o genótipo 4 é o segundo mais frequente no país.

Submitted by Ana Moreira (anadsmoreira@ufp.pt) on 2020-06-29T16:45:31Z No. of bitstreams: 1 PPG_18496.pdf: 754386 bytes, checksum: 4d9ff8d065022c8f693266a1fcf80b92 (MD5) Approved for entry into archive by azevedo@ufp.pt (azevedo@ufp.pt) on 2020-07-09T11:54:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 PPG_18496.pdf: 754386 bytes, checksum: 4d9ff8d065022c8f693266a1fcf80b92 (MD5) Made available in DSpace on 2020-07-09T11:54:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PPG_18496.pdf: 754386 bytes, checksum: 4d9ff8d065022c8f693266a1fcf80b92 (MD5) Previous issue date: 2019-12-11

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Universitário Egas Moniz Descoberto em 1989, o Vírus da Hepatite C, designado mundialmente pela designação inglesa hepatitis C virus (HCV), ocupou desde então um lugar muito importante na hepato-gastroenterologia. O HCV é uma doença inflamatória do fígado, que pode levar a uma doença hepática aguda ou mesmo crónica. A sua gravidade varia entre uma forma leve, que dura apenas algumas semanas, e uma doença grave que pode persistir por toda a vida. A sua infecção crónica acompanha-se de um grande número de doenças extrahepáticas. Muitos destes são apenas casos relatados ou não são apoiados por provas suficientes. Outros, por outro lado, parecem estar claramente associados ao HCV, embora nem todos os mecanismos fisiopatológicos sejam compreendidos. Esta dissertação define o que é o HCV, como suas fases de desenvolvimento, seus modos de transmissão, replicação e sua prevalência a nível mundial. Além disso, seu comportamento clínico, que envolve muitas manifestações na cavidade oral, como o líquen plano, a síndrome de Sjögren e o cancro oral, será abordado, seguido de regras de higiene e assépsia necessárias na prática quotidiana em medicina dentária devido aos riscos de exposição ao sangue a que estão sujeitos os médicos dentistas, os assistentes dentários e doentes. Discovered in 1989, the Hepatitis C Virus, known worldwide as the English hepatitis C virus (HCV), has since then occupied a very important place in hepatogastroenterology. HCV is an inflammatory liver disease that can lead to acute or even chronic liver disease. Its severity ranges from a mild form, which lasts only a few weeks, to a severe disease that can persist for a lifetime. Its chronic infection is accompanied by a large number of extrahepatic diseases. Many of these are only reported cases or are not supported by sufficient evidence. Others, on the other hand, appear to be clearly associated with HCV, although not all pathophysiological mechanisms are understood. This dissertation defines what the HCV is, as its development stages, its modes of transmission, replication and its prevalence worldwide. In addition, its clinical behaviour, which involves many manifestations in the oral cavity, such as lichen planus, Sjögren's syndrome and oral cancer, will be addressed, followed by the necessary hygiene and asepsis rules in daily dental practice due to the risks of exposure to blood to which dentists, dental practitioners and patients are subjected.

Made available in DSpace on 2020-03-23T16:33:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 7007_15141.pdf: 3343188 bytes, checksum: 0f21c6c1623bfdf348439897482a76e3 (MD5) Previous issue date: 2019-07-12

About 2.4 million people die each year worldwide as a result of chronic infection with the hepatitis C virus (HCV). HCV is a worldwide problem, more than 170 million people are infected with the virus worldwide, corresponding to about 3% of the population. Some common signs for patients chronically infected with HCV are: increased liver enzyme activity and chronic liver diseases, such as fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. The present study consists of a literature review, of a qualitative nature which aims to approach the main clinical and epidemiological aspects of the chronic infection caused by the HCV. HCV detection is carried out by screening for antibodies by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and screening for HCV-RNA through polymerase chain reaction (PCR). The current detection methods are not viable for all medical centers and outpatient clinics, making it necessary to develop new detection methods, since the technological apparatus for screening HCV-RNA, as well as ELISA, is a distant reality for the vast majority of the global health system. The development of direct-acting antivirals (DAAs) increased the viral response, reaching up to 92.7% success rate. It is necessary to monitor post-treatment patients, as well as to treat patients who are still affected by the virus worldwide, to ensure that there is no progression of liver fibrosis in cirrhosis, nor the development of HCC. Additionally, vigilance should be maintained for possible mutations and the emergence of viral resistance to DAAs. Alrededor de 2.4 millones de personas mueren cada año en todo el mundo como resultado de una infección crónica con el virus de la hepatitis C (VHC). El VHC es un problema mundial, más de 170 millones de personas están infectadas con el virus en todo el mundo, lo que corresponde a aproximadamente el 3% de la población. Algunos indicios comunes para pacientes con infección crónica por VHC son: aumento de la actividad enzimática del hígado y enfermedades hepáticas crónicas, como fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular. El presente estudio consiste en una revisión de la literatura, de naturaleza cualitativa tiene como objetivo abordar los principales aspectos clínicos y epidemiológicos de la infección crónica por el VHC. La detección del VHC se realiza mediante la detección de anticuerpos mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y la detección de RNA del VHC a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Las técnicas de detección actuales no son una realidad para todos los centros médicos y clínicas ambulatorias, por lo que es necesario desarrollar nuevas técnicas de detección, ya que el aparato tecnológico para realizar investigaciones sobre RNA-VHC, así como ELISA es una realidad distante para gran parte del sistema de salud global. El desarrollo de antivirales de acción directa aumentó la respuesta viral, alcanzando una tasa de éxito de hasta el 92.7%. Es necesario monitorear a los pacientes después del tratamiento, así como tratar a los pacientes que todavía están afectados por el virus en todo el mundo, para asegurar que no haya progresión de la fibrosis hepática en la cirrosis, ni el desarrollo de CHC. Además, se debe mantener la vigilancia de posibles mutaciones y la aparición de resistencia viral a los DAAs. Cerca de 2,4 milhões de pessoas morrem por ano no mundo como consequência da infecção crônica pelo vírus da hepatite C (VHC). O VHC representa um problema de ordem mundial, mais de 170 milhões de pessoas estão infectadas pelo vírus em todo o mundo, correspondendo a cerca de 3% da população.Alguns sinais comuns à pacientes infectados cronicamente pelo VHC são: atividade de enzimas hepáticas aumentadas e doenças crônicas do fígado, tais como fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. O presente estudo é constituído por uma revisão bibliográfica, de natureza qualitativa e tem como objetivo abordar os principais aspectos clínicos e epidemiológicos da infecção crônica pelo VHC. A detecção do VHC é realizada através da pesquisa de anticorpos por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) e pesquisa do VHC-RNA através de reação em cadeia da polimerase (PCR). As técnicas de detecção atuais não são uma realidade para todos os centros médicos e ambulatórios, fazendo-se necessário o desenvolvimento de novas técnicas de detecção, uma vez que o aparato tecnológico para realização de pesquisa do VHC-RNA, bem como da ELISA são uma realidade distante para grande parte do sistema de saúde mundial. O desenvolvimento de antivirais de ação direta aumentou a resposta viral, alcançando até 92,7% de sucesso. Faz-se necessário o acompanhamento de pacientes pós-tratamento, bem como o tratamento de pacientes que ainda estão acometidos pelo vírus mundialmente, para garantir que não haja progressão de fibrose hepática em cirrose e nem, tampouco, o desenvolvimento de CHC. Adicionalmente, deve-se manter a vigilância, para possíveis mutações e surgimento de resistência viral aos DAAs.

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-07T15:13:30Z No. of bitstreams: 1 Fabio Christiane de Oliveira Felix Cachem Tese completa.pdf: 2599294 bytes, checksum: cdc214924856bae820d1cd395b8d7711 (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-07T15:13:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fabio Christiane de Oliveira Felix Cachem Tese completa.pdf: 2599294 bytes, checksum: cdc214924856bae820d1cd395b8d7711 (MD5) Previous issue date: 2018-05-24 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Chronic hepatitis C (CHC) is often associated with liver fibrosis, which can lead to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Many studies have suggested that immunological activity in response to HCV antigens is strongly related to liver fibrosis. The role of different IL-17 secreting CD4+ (Th17) and CD8+ (Tc17) T cells in CHCis not fully understood. In our study, elevated plasma levels of IL-1β, IL-6 and IL-17 were positively correlated with fibrosis and alanine transaminase (ALT) rates in patients with CHC. In addition, these cytokines, secreted by peripheral blood mononuclear cell (PBMC) cultures in response to core antigen from virus, were also correlated to advanced liver injury. While the percentage of IL-17 producing Th17/Tc17 cells in association with IFN-γ or IL-21 was higher in patients with lower liver damage, accumulation of single IL-17-producing T lymphocytes was correlated with liver fibrosis. Interestingly, core protein favored the expansion of Th17/Tc17 cell subtypes related to disease progression, identified by production of IL-17 alone or IL-17 in association with IL-6. Further, although the percentage of Tregs FoxP3+CD25+CD4+) was higher in CHC patients with more advanced disease, the proportions of both TregsCD39+or Treg17 (IL-17+ IL-10 +) subsets were significantly lower in these individuals. Addition of HCV core protein to the PBMC cultures elevated the percentage of CD39-Tregs cells. In addition, the percentage of exhausted (PD-1+ CD28+) and senescent (CD28-CD57+) T cells were not only higher in patients with advanced hepatic fibrosis, but also their proportion were elevated by core antigen. Finally, we believe that the presence of a persistent and pro-fibrotic inflammatory state is facilitated by an elevated bacterial translocation, since, in the present study, plasma levels of sCD14 were not only higher in patients with worse prognosis, but their concentrations were directly correlated with the systemic levels of IL-1β, IL-6 and IL-17, as well as the percentage of Th17 / Tc17 cells negatives for IL-21 and IFN-γ. In summary, although preliminary, our results suggest that the expansion of different Th17 / Tc17 and Tregs cell subsets may influence the evolution of liver disease in patients with CHC, and reveals that the core antigen may exert adverse effects by amplifying the imbalance among these different subtypes of these T cells. In addition, inflammatory events favoring the expansion of different Th17/Tc17 cells implicated in hepatic fibrosis may be favored by greater intestinal microbial translocation. A hepatite C crônica (HCC) é frequentemente associada à fibrose hepática, o que pode levar a cirrose e ao carcinoma hepatocelular. Muitos estudos têm sugerido que a atividade imunológica em resposta aos antígenos do HCV está fortemente relacionada à fibrose hepática. O papel de diferentes células T CD4+ (Th17) e CD8+ (Tc17) secretoras da IL-17 na HCC não está completamente esclarecido. Em nosso estudo, níveis plasmáticos elevados de IL-1β, IL-6 e IL-17 foram positivamente correlacionados com a fibrose e também com as taxas de alanina transaminase (ALT) nos pacientes com HCC. Além disso, essas citocinas, secretadas por culturas de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) em resposta ao antígeno core viral, também foram correlacionadas à lesão hepática avançada. Enquanto a percentagem de células Th17/Tc17 produtoras de IL-17 em associação com o IFN-γ ou com IL-21 foi maior nos pacientes com menor dano hepático, acúmulo desses linfócitos capazes de produzir apenas IL-17 foi correlacionada à fibrose do fígado. De forma interessante, a proteína core favoreceu a expansão de subtipos de células Th17/Tc17 relacionadas ao avanço da doença, identificadas pela produção apenas de IL-17 ou IL-17 em associação com IL-6. Ademais, apesar do percentual das células Tregs (CD4+FoxP3+CD25+) ter sido maior nos pacientes HCC mais avançada, as proporções tanto dos subtipos TregsCD39+ou Treg17 (IL-17+IL-10+) foram significativamente inferiores nesses indivíduos. A adição da proteína core do HCV às culturas de PBMC elevou a percentagem das células Tregs CD39-. Ademais, uma maior percentagem de células T exauridas (PD-1+CD28+) e senescentes (CD28- CD57+) não apenas foram maiores nos pacientes com fibrose hepática acentuada, como também a proporção desses linfócitos foram elevados após adição do antígeno core. Finalmente, acreditamos que a presença de um estado inflamatório persistente e pró-fibrótico é facilitado pela maior translocação bacteriana, desde que, nos presentes estudos, os níveis plasmáticos de sCD14 não apenas foram maiores nos pacientes com pior prognóstico, como também suas concentrações foram diretamente correlacionadas aos níveis sistêmicos de IL-1β, IL-6 e IL-17, assim como ao percentual de células Th17/Tc17 negativas para IL-21 e IFN-γ. Em resumo, apesar de preliminares, nossos resultados sugerem que a expansão de diferentes subtipos de células Th17/Tc17 e de Tregs pode influenciar a evolução da doença hepática nos pacientes com HCC, e revela que o antígeno core pode exercer efeitos adversos por amplificar o desequilíbrio entre esses diferentes subtipos de células T. Ademais, eventos inflamatórios que favorecem a expansão de subtipos de células Th17/Tc17 implicados na fibrose hepática podem ser favorecidos pela maior translocação microbiana intestinal.

A infecção pelo vírus da hepatite C é uma importante causa de hepatite crônica, cirrose, carcinoma hepatocelular e é a principal causa de transplante hepático em todo o mundo. Além das alterações hepáticas, várias outras alterações sistêmicas já foram descritas em associação com a hepatite C crônica (HCC). Várias evidências mostram que a infecção pelo vírus da hepatite C está associada com a presença de síndrome metabólica e com dislipidemia, uma vez que todas as etapas do ciclo de vida do vírus estão intimamente relacionadas com o metabolismo lipídico intracellular. Esse estudo tem como objetivo avaliar a influência de fatores do hospedeiro, como a presença de comorbidades clínicas e o estilo de vida, com os achados histopatológicos de fígados de pacientes portadores de hepatite C crônica. Trata-se de um estudo transversal realizado no ambulatório de hepatites virais do HCUFMG. Foram revistas biópsias hepáticas de 85 pacientes incluídos no estudo com objetivo de classificar segundo os critérios de METAVIR e avaliar a presença de células inflamatórias, seus tipos, quantidades e distribuição no lóbulo hepático. Os achados histológicos das biópsias hepáticas foram correlacionados com a presença de comorbidades clínicas como diabetes, hipertensão, estado nutricional e perfil lipídico de pacientes portadores de hepatite C crônica. Foram comparados os achados histopatológicos das biópsias hepáticas de pacientes com e sem níveis de HDL sérico ≥ 55 mg/dl. Na análise univariada, atividade necroinflamatória, infiltrado inflamatório periportal, presença de linfócitos periportais e infiltrado inflamatório lobular estavam associados com HDL < 55 mg/dl. Sobrepeso/obesidade, diabetes mellitus e hipertensão arterial sistêmica estavam associados com atividade necroinflamatória hepática. Níveis aumentados de ALT, AST, bilirrubina e triglicerídeos e menores níveis de HDL também estavam associados à atividade necroinflamatória hepática. Na análise multivariada, níveis séricos de HDL apresentaram uma associação inversa com o estágio de fibrose (OR 0,96, IC 0,93-0,99, p = 0,04) e com a presença de atividade necroinflamatória (OR 0,95, IC 0,92-0,99, p = 0,007) nas biópsias examinadas. A correlação se manteve quando se comparou o HDL com os diferentes graus de atividade necroinflamatória (p = 0,007). Estudos recentes tem utilizado o HDL como um marcador de inflamação em diferentes condições. No entanto, a avaliação pontual e isolada dos níveis séricos do HDL pode não ser um bom parâmetro para se medir a composição, funcionalidade e propriedades anti-inflamatórias dessa molécula. Em nosso estudo, níveis séricos de HDL ≥ 55 mg/dl tiveram um papel protetor na evolução da hepatite C crônica. Novos estudos são necessários para melhor entender esta possível relação. HCV is a relevant cause of chronic hepatitis, cirrhosis, hepatocellular carcinoma and is the leading cause of liver transplant worldwide. Additionally, several extrahepatic manifestations are also reported in chronic hepatitis C (CHC) subjects. Several evidences have been demonstrated that HCV infection is associated with dyslipidaemia as there is a strong interaction between the HCV life cycle and intracellular lipids metabolism. In this study, we hypothesized that host factors including clinical comorbidities and lifestyle data would have an influence on liver histopathological features. In this cross-sectional study conducted at the Viral Hepatitis Outpatient Clinics University Hospital, we reviewed liver biopsies of 85 patients to classify each one based on the METAVIR criteria and to evaluate the presence of inflammatory cells types, quantities and lobular distribution. These histopathological features were correlated clinical comorbidities such as diabetes mellitus (DM), hypertension (HTN) and lipid profile in patients with CHC. Histological findings in the liver specimens of CHC patients with and without HDL cholesterol ≥ 55 mg/dl were compared. Among the histological variables tested during univariate analysis, liver necrosis, periportal inflammatory infiltrate, periportal lymphocytes and lobular inflammatory infiltrate were found to be associated with HDL cholesterol < 55 mg/dl in CHC patients. Overweight, DM, HTN were associated with hepatic necroinflammatory activity. Increased levels of ALT, AST, bilirubin, triglycerides and decreased levels of HDL cholesterol were associated with hepatic necroinflammatory activity as well. In multivariate analysis HDL cholesterol serum levels had an inverse association with fibrosis stage (OR 0,96, IC 0,93-0,99, p = 0,04) and the presence of necroinflammatory activity (OR 0,95, IC 0,92-0,99, p = 0,007). The correlation remains when comparing with the degree of hepatic necroinflammatory activity (p = 0.007). Recent studies are suggesting HDL to be a biomarker of inflammatory conditions, however measuring HDL cholesterol levels may not accurately predict the composition, functionality, and anti-inflammatory properties of HDL. In our study, HDL cholesterol serum level ≥ 55 mg/dl had a protective effect in CHC outcome. Further studies are necessary to better understand this relationship

OBJECTIVE: Understanding the sterilization process of critical items used in commercial establishments that offer the services of manicures and pedicure to the public.METHODS: Cross-sectional study with 90 employees exercising the function of manicure and pedicure in commercial establishments. The research instrument was a questionnaire with open and closed questions about the knowledge and procedures related to disinfection and sterilization of instruments.RESULTS: The mean age was 33.8 years, 72 % had taken vocational courses and had professional experience of more than five years. The use of hot air oven was prevalent in 84.3 % of establishments and 65.7 % reported opening the oven during sterilization. The relation between the higher cost of the service and the use of autoclave was statistically significant (p < 0.001).CONCLUSION: The sterilization process of the instruments used in the studied commercial establishments that offer services of manicures and pedicure to the public have significant deficiencies related to cleaning and sterilization of instruments. OBJETIVO: Conhecer o processo de esterilização de artigos críticos utilizado em estabelecimentos comerciais que oferecem ao público os serviços de manicures e pedicuros.MÉTODOS: Estudo transversal que incluiu 90 funcionários de estabelecimentos comerciais que exerciam a função de manicure e pedicuro. O instrumento de pesquisa foi um questionário com perguntas abertas e fechadas sobre os conhecimento e procedimentos relacionados a desinfecção e esterilização dos instrumentais.RESULTADOS: A idade média foi de 33,8 anos, 72% havia realizado curso profissionalizante e tem experiência profissional há mais de cinco anos. O predomínio do uso de estufa ocorreu em 84,3% sendo que 65,7% referiram abrir a estufa durante a esterilização. A relação entre o custo maior do procedimento com uso de autoclave apresentou significância estatística (p

Os vírus da hepatite C (HCV) e da hepatite B (HBV) estão associados à cirrose e carcinoma hepatocelular. Amostras de sangue fixadas em papel filtro (ou Dried Blood Spot, DBS) têm sido utilizadas em análises clínicas devido à facilidade no envio e armazenamento e ao menor desconforto do paciente à coleta. Os objetivos deste trabalho foram validar testes moleculares para detecção de HCV e HBV, avaliar o uso de DBS (903 Whatman) na detecção de ambos os vírus e determinar os genótipos de amostras HCV. A validação foi realizada utilizando amostras de plasma com resultados conhecidos para os vírus e a avaliação do DBS empregou, também, amostras de plasma pareadas. Após a extração dos ácidos nucléicos, foram executadas as técnicas in-house de Real Time PCR para detecção de HBV, RT-Real Time PCR para HCV e sequenciamento para a genotipagem de HCV. Na validação do teste para HCV, foram utilizadas 120 amostras, obtendo resultados de Kappa (Κ), acurácia, sensibilidade e especificidade de 100%. Na avaliação do teste para HCV, utilizando DBS, com 128 amostras, os resultados de Kappa, acurácia, sensibilidade, especificidade também foram de 100%. Em 51 amostras, foram identificados os genótipos 1 (57%), 2 (10%) e 3 (33%). A validação do teste para HBV, com 54 amostras, obteve Kappa de 81%; acurácia, 91%; sensibilidade, 86%; e especificidade, 96%. A avaliação do uso de DBS para HBV, com 64 amostras, obteve Kappa de 74%; acurácia, 88%; sensibilidade, 82%; e especificidade, 100%. Todos os valores de Kappa possuem p

Aprovados para o tratamento da hepatite C crônica (HCC) em 2011, os inibidores da protease (IPs) de primeira geração telaprevir (TVR) e boceprevir (BOC) representaram o início de uma nova era caracterizada pelo desenvolvimento de fármacos de ação direta contra o vírus da hepatite C (HCV). Os principais objetivos do presente trabalho foram descrever a efetividade e as incidências de eventos adversos ao uso de BOC ou TVR em esquema triplos com interferon peguilado (Peg-INF) e ribavirina (RBV), verificar a associação de fatores do hospedeiro e de fatores virais com a resposta virológica sustentada (RVS) e com a cirrose hepática (CH), além de realizar uma análise de custo-efetividade envolvendo a incorporação de TVR e BOC ao Sistema Único de Saúde (SUS). Foi realizado um estudo descritivo que incluiu pacientes cronicamente infectados pelo genótipo 1 do HCV cujo tratamento para HCC foi iniciado entre julho de 2013 e dezembro de 2015. Realizou-se ainda uma análise de custo-efetividade comparando as terapias triplas com a terapia dupla com RBV e Peg- INF alfa-2a. Foram incluídos 115 indivíduos, dos quais 58 (50,4%) tinham CH e 103 (89,6%) utilizaram TVR. A taxa de RVS global foi de 61,7% (62,1%, considerando TVR e 58,3%, considerando BOC). As análises bivariadas indicaram que ausência de CH, recidiva a tratamento prévio em relação a outros tipos de resposta, ausência de varizes de esôfago, presença dos alelos CC localizados no sítio rs12979860 do gene que codifica a interleucina-28 e razão entre o valor de aspartato aminotransferase (AST) pré-tratamento e o limite superior da normalidade menor que 3,0 são fatores associados com a RVS. A regressão logística evidenciou que o nível de AST e o tipo de resposta ao tratamento prévio seriam as variáveis mais fortemente associadas. Evidenciou-se ainda que valores maiores de transaminases estão associados ao diagnóstico de CH, sendo a alanina aminotransferase mais fortemente associada. Com relação às reações adversas a medicamentos, foi evidenciado que a inclusão de um dos IPs à terapia para HCC aumenta a incidência destas, com destaque para os eventos hematológicos que foram observados em quase 100,0% dos pacientes. Sobre a análise farmacoeconômica, os cálculos das razões de custo-efetividade, das razões de custoefetividade incremental e as análises de sensibilidade foram favoráveis à terapia dupla. As taxas de RVS foram superiores àquelas descritas nos estudos com terapia dupla e inferiores às taxas de efetividade encontradas nos principais estudos précomercialização com TVR ou BOC. Fatores relacionados à condição clínica do paciente infectado e ao seu sistema imune estão associados com a RVS aos IPs de primeira geração. As terapias triplas mostraram um perfil de segurança desfavorável em relação ao esquema com RBV e Peg-INF. O estudo sugeriu ainda que a incorporação de TVR ou BOC ao SUS não foi uma conduta custo-efetiva. Approved for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in 2011, the protease inhibitors (PIs) telaprevir (TVR) and boceprevir (BOC) were the beginning of a new era characterized by the development of direct action drugs against the hepatitis C virus (HCV). The main aims of the present study were to describe effectiveness and the incidence of adverse events to the use of BOC or TVR with pegylated interferon (Peg-INF) and ribavirin (RBV) in triple therapy, to verify the association of host factors and viral factors with sustained virological response (SVR) and with cirrhosis and to perform a cost-effectiveness analysis involving the incorporation of TVR and BOC to Brazilian Public Health System (BPHS). A descriptive study was carried out which included patients chronically infected with HCV genotype 1 whose treatment for CHC was started between July 2013 and December 2015. A cost-effectiveness analysis comparing triple therapies to a therapy with RBV and Peg-INF alpha-2a was also performed. A total of 115 subjects were included, of which 58 (50,4 %) had cirrhosis and 103 (89,6 %) used TVR. The overall SVR rate was 61,7 % (62,1 %, considering TVR and 58,3 %, considering BOC). Bivariate analyzes indicated that absence of cirrhosis, relapse of previous treatment in relation to other types of response, absence of esophageal varices, presence of the CC alleles located at the site rs12979860 of the gene coding the interleukin-28 and ratio between the pre-treatment aspartate aminotransferase (AST) value and the upper limit of normality less than 3.0 are factors associated to SVR. The logistic regression showed that the level of AST and type of response to previous treatment would be as variables more strongly associated. It was also evidenced that higher values of transaminases are associated to the diagnosis of cirrhosis, being the alanine aminotransferase more strongly associated. In relation to the adverse drug reactions, it was evidenced that the inclusion of one of the PIs to the therapy for CHC increases the incidence of these, highlighting the hematological disorders that were observed in almost 100,0% of the patients. About the pharmacoeconomic analysis performed, the calculations of the cost-effectiveness ratios, incremental cost-effectiveness ratios and the sensitivity analyzes were favorable to the dual therapy. The SVR rates were higher than those described in most studies with dual therapy and lower than the rates of effectiveness found in the main premarketing studies with TVR or BOC. Factors related to the infected patients clinical condition and to their immune system are associated with SVR to the firstgeneration PIs. The triple therapies showed an unfavorable safety profile in relation to dual regimen with RBV and Peg-INF. The study also suggested that incorporation of TVR or BOC to BPHS was not a cost-effective conduct.

Submitted by Caroline Mitiká Watanabe null (caroline.mitika@gmail.com) on 2016-05-19T00:11:27Z No. of bitstreams: 1 VERSÃO FINAL REPOSITORIO - Dissertação_Caroline Mitiká Watanabe_18-05-16.pdf: 4136560 bytes, checksum: c9b0e40802bfc7bd2f60de6e74f89ee4 (MD5) Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki (arakaki@reitoria.unesp.br) on 2016-05-23T13:33:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 watanabe_cm_me_bot_par.pdf: 1136835 bytes, checksum: 280a778d5057ddbb42c1174b5b512ba8 (MD5) Made available in DSpace on 2016-05-23T13:33:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 watanabe_cm_me_bot_par.pdf: 1136835 bytes, checksum: 280a778d5057ddbb42c1174b5b512ba8 (MD5) Previous issue date: 2016-03-30 UNESCO via Escritório das Nações Unidas – UNODOC - Ministério da Saúde A hepatite C acomete cerca de 130-150 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo que grande parcela dos portadores do vírus da hepatite C (VHC) permanecem assintomáticos por longos períodos. O diagnóstico da doença acontece muitas vezes devido a sintomas extra-hepáticos como fadiga crônica, alterações endócrinas, dermatológicas e hematológicas, porém, a patogênese das manifestações extra-hepática é pouco conhecida. Assim, modelos que reproduzam a infecção in vitro pelo VHC se tornam necessários para que se possa compreender e esclarecer a relação entre estas desordens e o VHC. O VHC é um Hepacivírus da família Flaviviridae, sua entrada em células suscetíveis, como os hepatócitos, pode ocorrer por infecção direta, mediada principalmente pelos receptores CD81 e Claudina-1 (CLDN1), desencadeando uma série de processo para internalização e replicação viral, ou por infecção por contato célula-a-célula, mediada por CLDN1 e Ocludina (OCLN), não sendo necessário, por esta via, CD81. Estudos evidenciam a interação entre plaquetas e VHC, no entanto, não demonstram claramente se estas células somente aderem às partículas virais ou se são infectadas pelo vírus. Assim, estudos que contribuam à elucidação deste processo são salutares. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar a infecção de megacariócitos e plaquetas pelo VHC e verificar a influência na fisiopatologia da hepatite C. Amostras de megacariócitos, provenientes de doadores de medula óssea, e amostras de plaquetas periféricas, ambas obtidas de doadores saudáveis, foram infectadas in vitro com plasma VHC positivo. As amostras infectadas foram avaliadas por citometria de fluxo e microscopia confocal. Os parâmetros analisados foram presença ou ausência viral e a expressão dos receptores CLDN1 e CD81. Os resultados de ambas as técnicas foram complementares. Encontrou-se presença de VHC tanto na superfície como no citoplasma de plaquetas, demonstrando, de modo inédito, a presença do VHC no citoplasma nestas células. Foi também observada a expressão de CLDN1 nas plaquetas, podendo este receptor ter papel fundamental na interação entre VHC e plaquetas pela via de infecção por contato, visto que estas células não expressam CD81. Megacariócitos também apresentaram VHC na superfície e no interior celular. Eles expressam CD81 e CLDN-1, característica que os enquadram na categoria de células suscetíveis ao vírus via infecção direta. Relatos na literatura apontam que esta célula pode suportar a replicação viral, podendo ser considerada como reservatório de replicação extra-hepático. Estudos conduzidos independentemente demonstram que a infecção de VHC em plaquetas e megacariócitos está relacionada à trombocitopenia periférica. Além disso, fatores secundários como comprometimento hepático, levam ao desequilíbrio na produção de trombopoetina, principal fator na manutenção do processo de trombopoese. Nosso estudo permitiu através do estabelecimento de infecção in vitro concluir que plaquetas, além de interagirem com VHC, expressam o vírus no seu interior, tornando-se veículos e reservatórios virais. Ademais, megacariócitos se infectam com o vírus, o que pode impactar na produção de plaquetas infectadas, visto que estes são os precursores plaquetários. Esses achados, em conjunto, podem contribuir para o entendimento da trombocitopenia, manifestação extra-hepática comumente observada nos pacientes com hepatite C crônica. Palavras-chave: Infecção in vitro; Megacariócitos; Plaquetas; Vírus da hepatite C. Hepatitis C affects about 130-150 million people worldwide. It´s caused by Hepacivirus and the diagnosis are by extrahepatic symptoms such as chronic fatigue, endocrine, dermatologic and hematologic changes. However, the pathogenesis of extrahepatic manifestations is little known and requires further studies on the relationship of these disorders and the hepatitis C vírus (HCV), therefore infection in vitro model can improve this kind of knowledge. HCV is a family of Flaviviridae, its entry into susceptible cells, such as hepatocytes, can occur by direct infection mediated primarily by CD81 receptors and Claudin-1 (CLDN1), triggering a process serie for internalization and viral replication ocurr. Other road is by cell-to-cell mediated CLDN1 and occludin (OCLN), not being necessary the presence of CD81. Studies describe the interaction between platelets and HCV, however, does not clearly denotes how this process happens, due to this, studies can contribute to the elucidation of this process relevance. The aim of this study is the evaluation of the infection of megakaryocytes and platelets HCV and the influence in pathophysiology of hepatitis C. Megakaryocytes samples, from bone marrow donors, and samples of peripheral platelets, both obtained from healthy donos are infected in vitro with HCV positive plasma. Infected samples were evaluated by flow cytometry and confocal microscopy. The parameters analyzed were the presence or absence of viral and expression of CLDN1 and CD81 receptors. The results of both techniques are complementary. It was founded the presence of HCV both in surface and in cytoplasm of platelets by flow cytometry and confocal microscopy, fact not previously reported. The receptor analysis showed the presence of CLDN1, one of the proteins involved in the viral transmission cell-cell, so the interaction can occur in this via. CD81 was absent, as reported in literature. Megakaryocytes also had HCV on the surface and inside the cells. They express CD81 and CLDN-1, so then are susceptible to viruses via direct infection. Reports in the literature suggest that this cell can support viral replication, and can be considered as extrahepatic replication reservoir. Studies conducted independently demonstrated that HCV infection in platelets and megakaryocytes is related to peripheral thrombocytopenia. In addition, secondary factors such as hepatic damage, affect the levels and production of thrombopoietin, the main factor in maintaining trombopoese process. The study found virus at surface and in the cytoplasm of platelet infected in vitro, indicating that platelet can interacting with HCV an can be a vehicles to the infection or reservoir of HCV. In addition, megakaryocytes are infected in vitro with the virus, which can produce platelets infected ou be a reservoir of HCV, since these are the platelet precursors. This findings demonstrate an infection model efficient and can contribute to the understanding of thrombocytopenia and extrahepatic manifestations, commonly observed in patients with chronic hepatitis C Keywords: In vitro infection; megakaryocytes; platelets; Hepatitis C virus. UNESCO via Escritório das Nações Unidas – UNODOC - Ministério da Saúde - Carta Acordo: 101/13

Submitted by Jacqueline Farinha Shimizu null (jacquelineshimizu@gmail.com) on 2016-03-16T13:12:47Z No. of bitstreams: 1 Dissertação de mestrado Jacqueline Farinha Shimizu.pdf: 6141560 bytes, checksum: 69c0e6370dcc6ad5c16445f92ae60e67 (MD5) Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-03-18T14:25:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 shimizu_jf_me_sjrp_par.pdf: 1021895 bytes, checksum: 39a59230eb73a020ccc9eeab52dbba26 (MD5) Made available in DSpace on 2016-03-18T14:25:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 shimizu_jf_me_sjrp_par.pdf: 1021895 bytes, checksum: 39a59230eb73a020ccc9eeab52dbba26 (MD5) Previous issue date: 2016-02-18 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) A Hepatite C é uma doença causada pelo vírus da Hepatite C (HCV), que afeta milhares de pessoas em todo o mundo. Representa um problema de saúde pública, sendo uma das principais causas de doenças e transplantes relacionados ao fígado. Não há uma vacina contra o HCV e os tratamentos atuais não são eficazes para todos os pacientes tratados, apresentando muitos efeitos colaterais e alto custo de desenvolvimento. Desta forma, fica evidente a necessidade do desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas que produzam uma melhor resposta virológica sustentada, efeitos colaterais mais brandos e menor custo de produção. Neste contexto, compostos naturais podem fornecer uma fonte alternativa para a identificação de produtos com potencial terapêutico. O presente trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos de compostos naturais, isolados do veneno da serpente Crotalus durissus terrificus (complexo heterodimérico crotoxina e suas subunidades crotapotina e Fosfolipase A2), e do extrato das folhas de Pterogyne nitens (sorbifolina e pedalitina), no ciclo replicativo do HCV in vitro. Estes compostos foram testados quanto às suas atividades antivirais por meio de infecção e tratamento de células Huh-7.5, e realização de ensaios de luciferase, western-blotting e imunofluorescência. Os dados obtidos demonstraram que tanto os compostos isolados de C. durissus terrificus quanto de P. nitens possuem efeito anti-HCV, sendo que alguns compostos inibiram mais de uma etapa do ciclo replicativo viral. Portanto, os múltiplos efeitos anti-HCV apresentados pelo tratamento com esses compostos demonstraram o potencial terapêutico de fontes naturais no tratamento da Hepatite C. Hepatitis C is a disease caused by Hepatitis C virus (HCV) that affects thousands of people worldwide. Represents a public health problem, being one of the main causes of liver disease and transplantation. There is no vaccine for HCV and the current therapy is not effective for all treated patients, presents many side effects and high cost of development. Thus, there is an evident need to develop new therapeutic approaches which result in a better sustained virologic response, milder side effects and lower production cost. In this context, natural compounds can provide an alternative source for the identification of products with therapeutic potential. This study aimed to evaluate the effects of natural compounds, isolated from Crotalus durissus terrificus venom (heterodimeric complex crotoxin and its subunits crotapotin and phospholipase A2), and from leaves extract of Pterogyne nitens (sorbifolin e pedalitin), on HCV life cycle in vitro. These compounds were screened for their antiviral activities by infecting and treating Huh-7.5 cells, and performing luciferase, western blotting and immunofluorescence assays. The data obtained demonstrated that both compounds isolated from Crotalus durissus terrificus and from P. nitens possess anti-, and some compounds inhibited more than one step of the virus life cycle. Therefore, the multiple anti-HCV effects presented by the treatment with these compounds demonstrated the therapeutic potential of natural sources in the treatment of Hepatitis C.

While most of those infected with hepatitis C virus (HCV) are asymptomatic or only develop liver manifestations, a significant percentage evolves with autoimmune and lymphoproliferative disorders, resulting in a clinical condition called HCV syndrome. This work involving case studies of six patients with hepatitis C and varied skin manifestation aimed to report skin lesions occurring with HCV infection and its treatment. Skin manifestations in hepatitis C have been based on epidemiological studies. This justifies the need for studies that correlate HCV infection and its treatment with skin manifestations.

INTRODUÇÃO: Informações sobre hepatite C durante a gestação em serviços brasileiros são escassas. O objetivo deste estudo foi verificar os fatores associados à transmissão vertical do vírus da hepatite C em gestantes. MÉTODOS: Estudo observacional, transversal, realizado em gestantes procedentes do município de Campo Grande/MS, que apresentaram sorologia reagente e confirmada para VHC, no período de 2002 a 2005. Considerou-se transmissão vertical sorologia VHC positiva por ELISA, confirmada com PCR, após os 18 meses de vida do recém-nascido. Considerou-se fatores associados a TV: tipo de parto, tempo de rotura de membranas, amamentação, histórico de transfusões sanguíneas prévias, uso de drogas ilícitas, número de parceiros sexuais e presença de tatuagens pelo corpo. RESULTADOS: Identificou-se 58 gestantes portadoras do VHC, revelando prevalência de infecção de 0,2% (58/31.187). Das 58 pacientes, 23 (39,6%) preencheram os critérios de inclusão no estudo. A taxa de TV foi de 13% (3/23), sendo os subtipos virais mais frequentes: 1a (53%), 1b (30%), 2b (4%) e 3a (13%). Duas (8,7%) pacientes apresentaram co-infecção pelo HIV. Houve associação (p < 0,05) entre TV e carga viral elevada (> 2,5x10(6)) e entre TV e uso de drogas ilícitas pela mãe (p < 0,05). CONCLUSÕES: O presente estudo demonstra que elevada viremia materna e o uso de drogas ilícitas pela mãe associam-se a transmissão materno-fetal do VHC.

We determined the frequency of hepatitis C virus (HCV) genotypes in anti-HCV seropositive patients in the state of Alagoas, Brazil, by means of nested-reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-nested-PCR) followed by restriction fragment length polymorphism (RFLP) of amplified fragments of the 5´NCR. The nested-PCR with genotype-specific primers from the core region was carried out when detection was not possible by the first approach. Detectable HCV-RNA was present in 115 (74.7%) of 154 serum samples. Genotype 1 was the most frequent (77.4%), against 20.9% of genotype 3 and 0.8% of genotype 2. Subtype 1b was predominant (65.2%), followed by subtypes 1a (8.7%), and 3a (6.1%). Coinfection (1a/3a) was detected in 0.8% of the samples. Indeed, there was no significant differences in the prevalence of genotype 1 compared to what has been obtained from anti-HCV seropositive patients from other locations in Brazil. Here we report for the first time the genotype 2 in the state of Alagoas.A frequência de genótipos do vírus da hepatite C (HCV) em pacientes soropositivos anti-HCV no estado de Alagoas, Brasil, foi determinada através da RT-PCR aninhada da região 5'NCR seguida pela análise do polimorfismo de comprimento dos fragmentos de restrição (RFLP). A RT-PCR aninhada utilizando primers genótipo-específicos da região core foi efetuada quando não foi possível determinar o genótipo pelo primeiro método. Níveis detectáveis de HCV-RNA estavam presentes em 115 (74,7%) das 154 amostras de soro. O genótipo 1 foi o mais freqüente (77,4%), contra 20,9% do genótipo 3 e 0,8% do genótipo 2. O subtipo 1b foi predominante (65,2%), seguido pelos subtipos 1a (8,7%) e 3a (6,1%). Co-infecção (1a/3a) foi detectada em 0,8% das amostras. Não foram encontradas diferenças significativas quanto à prevalência do genótipo 1 em relação ao que tem sido obtido de pacientes soropositivos anti-HCV de outras localidades do Brasil. Este é o primeiro relato da presença do genótipo 2 no estado.