Search

Biomarkers that can guide cancer therapy based on patients’ individual cancer molecular signature can enable a more effective treatment with fewer adverse events. Data on actionable somatic mutations and germline genetic variants, studied by personalized medicine and pharmacogenomics, can be obtained from tumor tissue or blood samples. As tissue biopsy cannot reflect the heterogeneity of the tumor or its temporal changes, liquid biopsy is a promising alternative approach. In recent years, extracellular vesicles (EVs) have emerged as a potential source of biomarkers in liquid biopsy. EVs are a heterogeneous population of membrane bound particles, which are released from all cells and accumulate into body fluids. They contain various proteins, lipids, nucleic acids (miRNA, mRNA, and DNA) and metabolites. In cancer, EV biomolecular composition and concentration are changed. Tumor EVs can promote the remodeling of the tumor microenvironment and pre-metastatic niche formation, and contribute to transfer of oncogenic potential or drug resistance during chemotherapy. This makes them a promising source of minimally invasive biomarkers. A limited number of clinical studies investigated EVs to monitor cancer progression, tumor evolution or drug resistance and several putative EV-bound protein and RNA biomarkers were identified. This review is focused on EVs as novel biomarker source for personalized medicine and pharmacogenomics in oncology. As several pharmacogenes and genes associated with targeted therapy, chemotherapy or hormonal therapy were already detected in EVs, they might be used for fine-tuning personalized cancer treatment.

Imunoterapija si je doslej utrla pot v zdravljenje raka glave in vratu le pri ponovljeni ali metastatski bolezni. Letos so bili objavljeni rezultati kakovosti življenja raziskave KEYNOTE 048. Med študijskimi rokami pembrolizumab + kemoterapija napram cetuksimab+kemoterapija in pembrolizumab napram cetuksimab+kemoterapija ni bilo klinično pomembne razlike niti v globalni kakovosti življenja, niti v posameznih modulih funkcioniranja ali simptomih. Raziskava faze III, KEYNOTE 412, ki je preučevala dodatek pembrolizumaba k standardnemu zdravljenju s kemoradioterapijo z visokodoznim cisplatinom in nato vzdrževalno zdravljenje s pembrolizumabom do skupno enega leta, ni dosegla primarnega cilja, ki je bil podaljšanje preživetja brez dogodka. Pri ponovljenem/metastatskem raku nosnega žrela imamo na voljo tri raziskave faze III, ki ob dodatku imunoterapije (camrelizumab, toripilamab oz. tislelizumab) k standardnemu zdravljenju, ki je gemcitabin+cisplatin, podaljšajo preživetje brez progresa za okrog 3 mesece.

Zaviralci imunskih kontrolnih točk (ZIKT) so novejša oblika sistemskega zdravljenja, ki so povezani s potencialni razvojem imunsko pogojenih neželenih dogodkov (irAE). Po razrešenem irAE obstaja možnost ponovne uvedbe ZIKT. Z naraščenjem števila bolnikov, ki so primerni za zdravljenje z ZIKT, se povečuje tudi število podatkov o varnosti in učinkovitosti ponovne uvedbe ZIKT po nastalem irAE. V prisevku sta povzeti dve nedavni študiji, ki analizirata podatke o ponovni uvedbi ZIKT po razrešenem irAE.

Kljub večletnim negativnim kliničnim raziskavam in minimalnemu napredku zdravljenja z imunoterapije na področju rakov zgornjih prebavil, novi podatki novi podatki so obetavni in bodo morda pomembno spremenili pristop k zdravljenju teh malignih bolezni. Ta pregled se osredotoča na letošnje novosti v imunoterapiji rakov zgornjih prebavil in vključuje ne samo novosti, katera odzivnost izidov je pripeljala do inkorporacije določenih zdravil in shem v smernice zdravljenja, ampak tudi raziskave faze 3 in faze 2, ki veliko obetajo.

Sistemsko zdravljenje z imunoterapijo je v klinično prakso prineslo nove, atipične vzorce odgovorov solidnih tumorjev na zdravljenje ter tako vplivalo na radiološko oceno odgovora na terapijo. Psevdoprogres je opredeljen kot začetno povečanje bremena bolezni s kasnejšim zmanjšanjem. Pri hiperprogresu pride do hitrega povečanja tumorskega bremena, pogosto v povezavi s kliničnim poslabšanjem. Trenutno najbolj uporabljeni iRECIST kriteriji za oceno učinka imunoterapije so bili objavljeni leta 2017 ter temeljijo na osnovi kriterijev RECIST 1.1. Najpomembnejša razlika med osnovnimi RECIST kriteriji ter iRECIST kriteriji je uvedba dodatnih kontrolnih preiskav za potrditev napredovanja bolezni.

Z odkritjem in razpoznavanjem vloge zaviralcev imunskih kontrolnih točk (ZIKT) pri številnih solidnih rakih in potrditve imunogenosti trojno negativnega raka dojk (TNRD), je imunoterapija postala privlačna strategija zdravljenja tudi pri tej bolezni. Čeprav so se ZIKT kot monoterapija izkazali za večinoma neučinkovite, pa je več kasnejših raziskav pokazalo, da kombinacija kemoterapije in ZIKT izboljša rezultate zdravljenja v primerjavi s kemoterapijo samo tako pri razsejanem in tudi zgodnjem TNRD. Atezolizumab v kombinaciji z nab-paklitakselom in pembrolizumab v kombinaciji s taksani ali platino in gemcitabinom so standardno zdravljenje pri bolnikih s prvim razsojem PD-L1 pozitivnega raka dojk. Neoadjuvantna terapija s pembrolizumabom in kemoterapijo pa je standardni pristop pri zgodnjem TNBC. Pri ostalih podtipih raka dojk zaenkrat še ni na voljo dokazov o učinkovitosti ZIKT.

Črevesna mikrobiota ima ključno vlogo tako pri vzdrževanju človekovega zdravja kot razvoju boleznih, predvsem kroničnih in tudi raka. Imunoterapija z zaviralci imunskih kontrolnih točk je učinkovito pri različnih rakih pri različnih rakih, kot so melanom, pljučni rak, rak ledvic, vendar le v eni tretjini bolnikov. Modulacija črevesne mikrobiote s ustrezno prehrano, probiotiki s prebiotiki, kot tudi z genetsko modifikacijo mikrobiote in fekalno transplantacijo črevesne mikrobiote poveča protitumorski imunski odziv in s tem učinkovitost imunoterapije z zaviralci imunskih kontrolnih točk.

Od prihoda zaviralcev imunih nadzornih točk (ZIKT) do sedaj se je precej zdravljenje napredovalih vrst raka močno spremenilo in razširilo. Rezultati raziskav predstavljenih v letošnjem letu poleg velikega števila opravljenih pri napredovalih oblikah raka, kažejo očiten in prepričljiv premik v sistemskem zdravljenju zgodnjih stadijev raka torej v adjuvantnem in neoadjuvantnem zdravljenju. Ker bodo v ostalih prispevkih nadrobno opisani rezultati po posameznih vrstah raka v vseh stadijih, naj omenim le nekaj rezultatov raziskav, ki vodijo zdravljeje z ZIKT v zgodnje stadije solidnih rakov.

Specifično sistemsko onkološko zdravljenje z zaviralci imunskih nadzornih točk dokazano podaljša celokupno preživetje in izboljša kakovost življenja bolnikov z različnimi vrstami raka. Število bolnikov, ki se zdravi s to vrsto imunoterapije, strmo narašča. Zaviralci imunskih nadzornih točk lahko povzročijo posebno vrsto neželenih učinkov, imenovanih imunsko pogojeni neželeni učinki. Ti so posledica prekomerne aktivacije imunskega sistema. Lahko privedejo do resnih in celo življenje ogrožajočih zapletov, čeprav so v večini blage do zmerne stopnje. Prizadet je lahko kateri koli organ. Ključno pri njihovi obravnavi ostaja hitra prepoznava, ustrezno zdravljenje in večje ozaveščanje med kliniki različnih področij in bolniki ter njihovimi svojci.

Rak neznanega izvora (RNI) je histološko potrjen rak, pri keterem anatomski izvor kljub izčrpni diagnostiki ostane nerazpoznan. Trenutno nimamo dokazov, da bi identifikacija tkivnega izvora RNI in usmerjeno zdravljenje izboljšalo preživetje bolnikov, v primerjavi z empiričnim zdravljenjem, je pa pomembno, da v skupini bolnikov z RNI identificiramo in ustrezno zdravimo tiste bolnike, ki jih uvrščano v prognostično ugodno skupino. Zaviralci imunskih kontrolnih točk (ZIKT) so učinkovita zdravila za zdravljenje malignih bolezni različnega izvora. V literaturi najdemo anekdotične opise učinkovitosti te skupine zdravil tudi pri bolnikih z rakom neznanega izvora (RNI). Rezultati edine do sedaj zaključene raziskave, ki je usmerjeno proučevala ZIKT pri bolnikih z RNI, NivoCUP, faza 2, kažejo na potencialno učinkovitost nivolumaba pri bolnikih z RNI. Objektivni odgovor je bil dosežen pri 21,4% bolnikov, med njimi tudi tistih z verjetno kemo-rezistentnimi tumorji, pri nekaterih bolnikih so bili odgovori na zdravljenje dolgotrajni. Rezultati sicer potrebujejo potrditev z obsežnejšo, randomizirano raziskavo. Pembrolizumab je trenutno edini ZIKT, ki ima s strani ameriške regulatorne organizacije (FDA) odobritev za agnostično zdravljenje v primeru dokazane okvare proteinov za popravljanje neujemanja oz. visoke mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H/MMRd) ali visokem tumorskem bremenu v DNK tumorske celice (TMB-H). Potrebujemo še dodatne prediktivne bio-markerje, s pomočjo katerih se bomo bolj zanseljivo odločali o optimalnem zdravljenju bolnikov z RNI.

Rak debelega črevesa in danke (RDČD) v svetovnem pogledu predstavlja drugi najpogostejši vzrok smrti in po incidenci sodi na tretje mesto med vsemi raki. V zadnjih 10-15. letih smo lahko priča velikim napredkom v sistemskem zdravljenju RDČD in to je poleg uspešnih preventivnih programih glavni razlog da v tem trenutnku RDČD spada med bolezni z dobrim preživetjem. V mednarodni raziskavi Concord-3 je bilo ugotovjeno, da petletno čisto preživetje bolnikov v več kot polovici evropskih držav že presega 60 %. Najpomembnejši prognostični dejavnik je stadij ob diagnozi, saj je pet-letno čisto preživetje bolnikov z omejenim stadijem že več kot 90 %, medtem ko je preživetje tistih z razsejano boleznijo pa komaj 9 %. Pri 50% bolnikov z N+ boleznijo ob ugotovitvi bolezni v poteku njihove bolezni le-ta postane metastatska. V nasprotju z splošnim prepričanjem je tudi RDČD imunogena maligna bolezen, vendar le v primeru ko gre za MSI-H (mikrosatelitno nestabilno) obliko bolezni. Tovrstni tumorji imajo namreč preko 1500 mutacij na tumor, kar je napovedni dejavnik za učinkovitost zdravljenja z imunoterapijo (IT). Tako ni presenečenje, da je IT lahko zelo učinkovita možnost zdravljenja pri bolnikih z metastatskim RDČD in je tudi že del mednarodnih in slovenskih smernic zdravljenja RDČD.

Anemija ali slabokrvnost je definirana kot zmanjšana celotna masa eritrocitov v krvnem obtoku, kar kot posledico prinaša zmanjšano sposobnost krvi za prenos kisika. Pri bolnikih z rakom se anemija pojavi pogosto (pri približno 30-90% bolnikov) in je običajno posledica več vzrokov bodisi mielosupresivnega učinka sistemskega zdravljenja ali maligne bolezni same. Anemija pomembno zmanjša kvaliteto življenja bolnikov in je negativen napovedni dejavnik progresa in preživetja bolezni. Opredelimo jo s standardnimi diagnostičnimi postopki in jo zdravimo glede na stopnjo, hitrost in vzrok nastanka na tri načine: s preparati železa, transfuzijami koncentriranih eritrocitov in eritropoetini (EPO).

Koža je eden izmed najpogosteje prizadetih organov med oz. zaradi sistemskega zdravljenja raka. V večini primerov je ta prizadetost blaga, možen pa je tudi nastanek življenje ogrožajočih stanj. V prispevku sta prikazana dva klinična primera, ki opisujeta pojav redkih vendar hudih neželenih kožnih učinkov, tj. Stevens-Johnsonovega sindroma in reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS sindrom), nastalih pri zdravljenju bolnikov z melanomom z zaviralci imunskih nadzornih točk in zaviralci BRAF in MEK.

Utrudljivost je zelo pogosta pri bolnikih z rakom in pomembno vpliva na njihovo kvaliteto življenja. Predstavlja najpogostejši stranski učinek zdravljenja raka. Njena osnovna značilnost je, da ne izzveni po počitku ali spanju. Veliko število bolnikov z rakom (80-90%) navaja težave z občutkom utrujenosti, kar je najbolj izraženo tekom sistemskega zdravljenja. Glede na čas trajanja razlikujemo: akutno utrudljivost, ki traja do štiri tedne in kronično utrudljivost, ki traja več kot štiri tedne do nekaj mesecev ali ves čas zdravljenja. V nadaljevanju je opisan primer bolnice z napredovalim, metastaskim melanomom levega očesa, z metastazami v jetrih, pri kateri je prišlo do razvoja utrujenosti ob hudi insuficienci nadledvične žleze, povzročene z imunoterapijo.

CIPN je disfunkcija perifernega živčevja kot posledica zdravljenja z enim ali s kombinacijo več citostatikov. Najpogostejši povzročitelji CIPN so taksani, derivati platine in vinka alkaloidi, njihovi vzročni mehanizmi CIPN se razlikujejo in so vezani na njihovo cititoksično aktivnost. CIPN se najpogosteje kaže s simptomatiko senzoričnega sistema, redkejše so motorične motnje in motnje avtonomnega živčnega sistema. Dejavniki tveganja za CIPN so splošni, ki jih dobro poznamo in jih do določene mere lahko tudi zamejimo, genetski dejavniki tveganja pa so aktualno predmet intenzivnih raziskav. Patofiziološki procesi nastanka CIPN so delno poznani, gre za več prekrivajočih se mehanizmov, ki povzročijo okvare na nivoju živčnih končičev, aksonske okvare, motnje senzoričnih ganglijev pa tudi okvaeo hrbtenjače. V patofiziološke mehanizme nastanka CIPN se vpletajo tudi nevro-imunski procesi. Diagnoza CIPN je klinična, v pomoč so lahko specifični vprašalniki za oceno kvalitete življenja, objektivni metoda ocene CIPN je EMG. CIPN ima praviloma reverzibilen potek, v posameznih primerih pa ugotavljamo kronično ireverzibilno stanje. Za zdravljenje CIPN uporabljamo v večji meri nefarmakološke ukrepe, v hujših primerih pa tudi medikamentozno podporo z gabapentinom, pregabalinom ter z amitriptilinom.

Koža bolnika je lahko spremenjena zaradi osnovne bolezni ali zaradi neželenih učinkov sistemskega zdravljenja. Skupno neželeni učinki na koži predstavljajo 8,04% vseh neželenih učinkov pri sistemski terapiji raka (18-72 % pri kemoterapiji, 75-90 % pri tarčni terapiji in >30 % pri imunoterapiji). Ob pojavu kožne toksičnosti moramo v klinični praksi presoditi, kdaj lahko s sistemsko terapijo nadaljujemo in kdaj sprememba kliničnega stanja predstavlja smrtno nevaren zaplet. V nadaljevanju so opisane alopecija, sindrom roka-noga, reakcija roka-noga, oniholiza in paronihija, akneiformni izpuščaj, pruritus in kožna toksičnost imunoterapije.

Pomembnemu ugodnemu učinku zdravljenja z zaviralci imunskih nadzornih točk so relativno pogosto pridruženi neželeni zapleti, med katerimi so nevrološki redki, a lahko življenje ogrožujoči. V prispevku so predstavljeni nevrološki zapleti zdravljenja z zaviralci imunskih nadzornih točk. Podana klinična primera opišeta nevrološka zapleta s klinično sliko prizadetosti perifernega živčevja, in sicer miozitisom in akutno inflamatorno demielinizirajočo polinevropatijo.

Med sistemskim onkološkim zdravljenjem se lahko pojavijo endokrinološki zapleti. Različna onkološka zdravila lahko vplivajo na delovanje ščitnice, nadledvičnice, hipofize in gonad. Neželen učinek na ščitnico se lahko kaže kot hipotiroza, hipertiroza ali kot patološke laboratorijske vrednosti ščitničnih testov brez motenj v delovanju ščitnice. Osnovno zdravljenje hipotiroze je nadomeščanje ščitničnih hormonov. Glukokortikoidi in imunoterapija lahko povzročijo motnje v delovanju nadledvične žleze oz. adrenalno insuficienco. Diagnozo potrdimo z ACTH testom, hidrokortizon pa je osnovno zdravljenje. Ob imunoterapiji lahko pride do avtoimunega hipofizitisa in posledičnega hipopituitarizma. Diagnozo postavimo na podlagi nizke ravni hormonov, ki jih proizvaja hipofiza, in potrdimo z magnetno resonančno preiskavo. Terapija hipofizitisa je odvisna od jakosti simptomov, osnovo zdravljenja predstavljajo glukokortikoidi. Vpliv sistemskega zdravljenja na spolne žleze je odvisen od vrste prejetih zdravil, skupnega odmerka citostatikov in starosti. Pri moških prihaja v poštev kriokonzervacija sperme. Metode za ohranjanje plodne sposobnosti pri ženskah vključujejo shranjevanje zarodkov, shranjevanje jajčnih celic in shranjevanje ter presaditev tkiva jajčnika.

V zadnjih desetletjih smo priča intenzivnemu razvoju sistemskega zdravljenja raka. Z zgodnejšo diagnostiko in daljšim ter vse intenzivnejšim zdravljenjem se je razširil tudi obseg nevroloških zapletov sistemskega zdravljenja. Neželeni učinki zdravljenja s kemoterapijo in s tarčnimi zdravili so lahko akutni ali kronični. Neželeni učinki na možgane obsegajo vse od akutne zmedenosti, halucinacij, motenj zavesti, žilno-okluzivnih dogodkov, epileptičnih napadov in cerebelarnih simptomov do kronične levkoencefalopatije in kognitivnega upada. Prizadetost hrbtenjače je pogosto akutna in se kaže kot longitudinalna transverzna mielopatija. Po intratekalni aplikaciji kemoterapevtikov se lahko razvije aseptični meningitis. Mehanizmi nevroloških zapletov, ki prizadenejo centralni živčni sistem, niso povsem pojasnjeni, zato za enkrat nimamo na voljo niti specifičnih metod zdravljenja, niti smernic za zdravljenje teh zapletov.

Slabost in bruhanje sta pogosta neželena učinka sistemskega zdravljenja raka, ki pomembno vplivata na kvaliteto življenja bolnikov. V mehanizem nastanka so vpleteni različni živčni prenašalci, pomembno vlogo imajo dopamin, serotonin in substanca P. Glede na čas nastanka pozanamo akutno in pozno s sistemskim zdravljenjem povzročeno slabost in bruhanje. Najučinkoviteje ju obravnavamo s profilaktično uporabo antimetikov. Antiemetična profilaksa je indicirana v primeru več kot 10% tveganja za pojav slabosti in bruhanja glede na ESMO/MASCC klasifikacijo. Uporabljamo dopaminske antagoniste, 5-HT3- in NK1- antagoniste. Predstavljen je klinični primer mlajšega bolnika s primarnim tumorjem možganov in hrbtenjače. Zdravljen je bil po shemi, podobni VAB, ki je vključevala vinkristin, temozolomid, etopozid, ciklofosfamid in karboplatin. Z večtirno antiemetično profilakso je bila s kemoterapijo povezana slabost dobro obvladana. Pribolniku se je bruhanje, v komibinaciji z drugimi znaki zvišanega intrakranialnega tlaka, pojavilo pri progresu bolezni.

Zaprtje se pojavlja pri 60-90% bolnikov z rakom. Incidenca je višja pri bolnikih z napredovalim rakom in starostnikih. Je posledica neposrednega ali posrednega učinka raka ali specifičnega onkološkega zdravljenja. Pojavi se lahko pri bolnikih na aktivnem zdravljenju, v obdobju paliativne oskrbe in po zaključenem zdravljenju. V sklopu sistemskega zdravljenja se najpogosteje pojavi kot zaplet zdravljenja s citostatiki, v sklopu podpornega zdravljenja pa zaradi opioidnih analgetikov, ki zmanjšajo motiliteto črevesja. Mnogokrat je slabo prepoznano in obravnavano, kar vodi v okrnjeno bolnikovo telesno in psihološko stanje ter posledično slabšo kvaliteto življenja. Vzrok zaprtja je pogosto kombinacija dejavnikov, zato je zdravljenje kompleksno. Ključen je individualen pristop k zdravljenju. Za razrešitev zaprtja se najpogosteje uporabljajo kombinacije osmotskih in kontaktnih odvajal, svečk, klizem in prokinetiki. Pomembno vlogo ima tudi nefarmakološko ukrepanje.

ESMO-MCBS (angl. Magnitude of Clinical Benefit Score) je standardiziran, splošni, validiran točkovnik, s katerim ocenimo pričakovano klinično korist novih zdravil za zdravljenje solidnih rakov s statistično pomembnimi pozitivnimi rezultati kliničnih preizkušanj. Medtem ko pri zdravilih za zdravljenje z namenom ozdravitve toksičnost pri oceni sploh ni upoštevana (Obrazec 1), je le-ta vključena v izračun pri zdravilih za zdravljenje razsejane bolezni (Obrazci 2). Vpliv toksičnosti pa razlikuje glede na primarni cilj raziskave.

Utrudljivost je zelo pogost simptom pri bolnikih z rakom in je pogosto spregledan. Jasen mehanizem nastanka utrudljivosti ni poznan, najverjetneje je ključna vloga citokinov. Pomembno je presejanje. Učinkoviti nefarmakološki ukrepi so fizična aktivnost, izobraževanje pacientov in svojcev ter psihološke intervencije. Poskusimo lahko tudi s kortikosteroidi. Ključno je zdravljenje pridruženih bolezni in stanj, ki pripomorejo k utrudljivosti.

Febrilna nevtropenija je urgentno stanje v onkologiji, saj lahko privede do sepse in septičnega šoka. O febrilni nevtropeniji govorimo kadar pri bolniku z nizkim absolutnim številom nevtrofilnih granulocitov (NG) (pod 0,5 x 109/L) enkrat izmerimo povišano temperaturo nad 38,5 ºC ali dvakrat v razmiku 2 ur nad 38 ºC. Ob pojavu febrilne nevtropenije s pomočjo MASCC (angl. Multinational Association for Supportive Care in Cancer) kriterijev ocenimo stopnjo ogroženosti bolnika, glede na oceno ga zdravimo ambulantno ali hospitalno. Bolnike z nizkim tveganjem zdravimo ambulantno s peroralno dvotirno antibiotično terapijo s ciprofloksacinom in amoksicilinom/klavulansko kislino ali klindamicinom. Bolnike z visokim tveganjem hospitaliziramo in uvedemo parenteralne antibiotike, bodisi antistafilokokni penicilin ceftazidim ali karbapenem ali piperacilin/tazobaktam ali s kombinacijo, najpogosteje cefalosporin tretje generacije in aminoglikozidnim antibiotikom. Rastne dejavnike za granulocite pri bolnikih z že razvito febrilno nevtropenijo uporabljamo le izjemoma pri zelo ogroženih bolnikih. Lahko pa jih uporabimo kot primarno profilakso, ko bolnike zdravimo s kemoterapevtsko shemo pri kateri je tveganje za pojav FN visoko ali imajo druge dejavnike tveganja za pojav FN. Granulocitne rastne dejavnike pa lahko uporabimo kot sekundarno profilakso po že utrpeli FN.

Diareja je pogost zaplet specifičnega onkološkega zdravljenja s kemoterapijo, tarčno terapijo ali imunoterapijo. Pojavlja se lahko tudi kot simptom rakave bolezni ali pa je infektivnega vzroka. Pomembna je hitra prepoznava huje potekajoče diareje z ustreznimi diagnostičnimi postopki in čimprejšnje zdravljenje. Predstavljen je primer bolnice z metastatskim melanom in imunsko pogojenim kolitisom.

Bolnikova ocena izida (angl. patient reported outcome - PRO) pomeni katerokoli oceno bolnikovega zdravja, ki pride neposredno od bolnika brez vmesnega posrednika. PRO v zadnjem desetletju pridobiva na pomenu. Poleg ‘’zdravljenja usmerjenega na tumor’’ se vedno bolj uveljavlja princip ‘’zdravljenja usmerjenega na bolnika’’. Zaradi tega so se izoblikovali različni instrumenti, s katerimi zajemamo bolnikovo poročanje zdravja in neželenih učinkov zdravljenja. Najbolj uveljavljeni so validirani vprašalniki, ki jih bolnik izpolnjuje v papirni ali elektronski obliki. Drugi načini, ki se uveljavljajo, pa so poročanje PRO (izbranih simptomov) preko tablice ali pametnih telefonov. Študije kažejo, da ustrezna obravnava PRO, poročanih sprotno med zdravljenjem, prispeva k izboljšanju kakovosti življenja bolnikov, bolnikom daje občutek varnosti, zmanjša število obiskov urgenc in število hospitalizacij, pri metastatskem raku lahko celo podaljša preživetje.

Hiperkalcemija je relativno pogosta elektrolitna motnja pri bolnikih z maligno boleznijo, običajno je prisotna pri napredovalem stadiju in nosi slabšo prognozo. Hiperkalcemija je lahko blaga, srednja ali huda, bolniki so ob tem lahko povsem asimptomatski ali pa imajo močno izražene simptome (bolečine v trebuhu – renalna/biliarna kolika, pankreatitis, bruhanje, zaprtje, bolečine v kosteh, motnje osebnosti in zavesti) ter so tudi ogroženi za nenadni srčni zastoj. Hiperkalcemija pri maligni bolezni nastane zaradi t.i. humoralnega mehanizma, ki katerem maligne celice izločajo parathormonu podoben protein, kostnih zasevkov, pospešenega nastajanja aktivne oblike vitamina D (kalcitriol) ali ektopičnega nastajanja parathormona. Pri zdravljenju hudo simptomatske hiperkalcemije lahko uporabimo kalcitonin, ključni pa so obilna parenteralna hidracija, forsirana diureza s furosemidom, antiresorptivna zdravila (v urgentnih situacijah zolendronska kislina, glede na vzrok kasneje lahko denosumab) ter seveda specifično onkološko zdravljenje.

Sindrom tumorskega razpada predstavlja eno od pogostejših nujnih stanj v onkologiji. Nastane zaradi obsežnega razpada tumorskih celic in posledičnega sproščanja večjih količin kalija, fosfata in nukleinskih kislin v sistemski krvni obtok. Razgradnja nukleinskih kislin v urate (soli sečne kisline) vodi v hiperurikemijo, povečano izločanje uratov pa lahko povzroči precipitacijo uratov v ledvičnih tubulih in vazokonstrikcijo v ledvicah, moteno avtoregulacijo ledvičnega obtoka, zmanjšanje pretoka skozi ledvici, vnetje in posledično akutno ledvično okvaro. Hiperfosfatemija z odlaganjem kalcijevega fosfata v ledvičnih tubulih dodatno prispeva k akutni ledvični okvari.

Različni mehanizmi delovanja tarčnih zdravljenj in vpletanja v številne znotrajcelične signalne poti lahko vodijo v raznolike kardiovaskularne sopojave s pestro klinično sliko. Kardiovaskularni zapleti so v veliki meri reverzibilni. Med najpogostejše sopojave uvrščamo srčno popuščanje in aritmije. Pri zdravljenju s HER2 zaviralci je najpogostejši sopojav asimptomatsko znižanje iztisnega deleža levega prekata, pri zdravljenju z zaviralci angiogeneze hipertenzija. Pri zdravljenju z monotarčnimi tirozin kinaznimi inhibitorji (TKI) so kardiotoksični zapleti heterogeni. Kljub pomanjkanju enotnih smernic za obravnavo kardiotoksičnosti, si je literatura enotna, da je potrebno bolnike tekom zdravljenja skrbno spremljati, v primeru zapletov zdravljenje prekiniti in bolnike simptomatsko zdraviti.

Pri beleženju neželenih učinkov sistemskega zdravljenja uporabljamo mednarodne kriterije “Common Terminology Criteria for Adverse Events”, ki jih je ustanovil Ameriški Nacionalni inštitut za zdravljenje raka. V prispevku prikazujemo definicije izrazov, ki jih uporabljamo pri opisovanju in vrednotenju neželenih učinkov zdravljenja. Po Zakonu o zdravilih in Pravilniku o farmakovigilanci zdravil za uporabo v humani medicini je poročanje o domnevnih neželenih učinkih za zdravstvene delavce obvezno. Prikazujemo osnovna navodila in informacije za prijavo neželenih učinkov zdravljenja.

Pričujoči prispevek predstavi mehanizem nastanka z zaviralci imunskih nadzornih točk (ZINT) povzročene kardiotoksičnosti, najpogostejši zaplet miokarditis, diagnostiko in zdravljenje le-tega. Dotakne se predlogov strokovne javnosti za zgodnje prepoznavanje kardiotoksičnosti, povzročene z ZINT.

Sistemsko onkološko zdravljenje lahko povzroča akutno in pozno srčnožilno toksičnost, ki bistveno vpliva na kvaliteto življenja in celokupno preživetje po zaključenem zdravljenju, zato moramo pred začetkom zdravljenja oceniti tveganje za nastanek srčnožilne toksičnosti, upoštevati preventivne ukrepe in v primeru nastanka srčnožilnih zapletov hitro in ustrezno ukrepati. Najpogosteje s kardiotoksičnostjo povezujemo antracikline, ki povzročajo srčno popuščanje. Tveganje za nastanek je odvisno kumulativne doze antraciklinov, zdravljenje pa sledi splošnim smernicam zdravljenja srčnega popuščanja. Fluoupirimidini največkrat povzročajo povratno kardiotoksičnost preko vazospazma koronarnih arterij, kar vodi v relativno ishemijo miokarda. Ob tem lahko pride do netipične angine pektoris, ki se pojavi v mirovanju ali ishemičnih sprememb v EKG, oboje pa mine po prekinitvi zdravljenja. Redkeje se srečamo s kardiotoksičnostjo tudi pri drugih kemoterapevtikih.

Zdravljenje s kemoterapijo je povezano s številnimi stranskimi učinki, ki so večinoma blagi in prehodne narave. Objektiviziramo jih glede na 5. izdajo skupnih terminoloških kriterijev za neželene učinke (angl. Common terminology criteria for adverse events CTCAE). V zadnjih letih so v klinično uporabo vstopile tudi lestvice za bolnikovo poročanje neželenih učinkov (npr. PRO-CTCAE angl. Patient reported outcomeCommon terminology criteria for adverse events). Raziskave, ki so do sedaj primerjale zdravnikova in bolnikova poročila o stranskih učinkih, so ugotovile, da zdravniki poročajo statistično značilno manj simptomov in nižje graduse kot bolniki. Nadalje je bilo ugotovljeno tudi, da tesnejši nadzor nad stranskimi učinki privede do hitrejše razrešitve težjih oblik le-teh. V pričujočem prispevku predstavljamo rezultate raziskave, ki smo jo izvedli na Onkološkem inštitutu Ljubljana za oceno stopnje pojavnosti ter razlik v beleženju stranskih učinkov s strani zdravnikov in bolnikov. V sklopu raziskave smo ocenjevali tudi kakovost življenja med zdravljenjem s kemoterapijo in doprinos uporabe mobilne aplikacije k učinkovitejšem obvladovanju stranskih učinkov v vsakdanji klinični praksi.

Randomizirane klinične raziskave (RCT) ter sistematični pregledi in metaanalize, ki temeljijo na RCT, so vir dokazov najvišje kakovosti v medicini. RCT je zunanje veljavna (angl. externally valid), če izsledke iz RCT lahko posplošimo na populacijo bolnikov, ki jo zdravimo v realnem svetu oziroma v vsakodnevnih okoliščinah. Raziskave kažejo, da je preživetje bolnikov z rakom, ki prejemajo sodobna protirakava zdravila v vsakodnevni klinični praksi, pogosto krajše kot preživetje bolnikov, ki so ta ista zdravila prejemali v RCT. Poleg tega je bolnikom v realnem življenjem pogosteje potrebno nižati odmerke zdravil, pogosteje utrpijo resne toksične zaplete in pogosteje so zaradi teh zapletov hospitalizirani kot bolniki v RCT. Populacijske raziskave temeljijo na povezovanju registrov raka z različnimi administrativnimi podatkovnimi bazami. So ključ do kakovostnih podatkov iz vsakodnevnega življenja in so lahko podlaga za izboljšanje zdravstvene oskrbe bolnikov v prihodnosti.