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INTRODUCCIÓN: El síndrome clínico aislado (SCA) de origen desmielinizante es, en la mayoría de los casos, la primera manifestación clínica de la esclerosis múltiple (EM). Se trata de una enfermedad neurológica con una evolución muy heterogénea. El grado de discapacidad que provoca depende fundamentalmente del inicio de la fase secundaria progresiva (EMSP). La resonancia magnética (RM) y el estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) son las pruebas más utilizadas en el estudio del SCA y podrían informar del pronóstico a largo plazo y de los procesos que favorecen la EMSP. OBJETIVO: Conocer el valor pronóstico de los distintos factores demográficos y clínicos presentes en los pacientes con SCA, en cuanto a su influencia en la conversión a EMSP. METODOLOGÍA: Se trata de un estudio observacional, de cohortes retrospectivo, multicéntrico. Se incluyeron pacientes atendidos por SCA desde el año 2001, con al menos 10 años de seguimiento. Se excluyeron los pacientes con diagnóstico final diferente a EM. Todos los pacientes disponían de una RM cerebral y medular basal, y del estudio de bandas oligoclonales (BOC) IgM en LCR. El inicio de EMSP fue el objetivo de la evaluación. Se compararon las características basales de los pacientes con SCA que convirtieron a EMSP y los que no, y se realizó análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y el estudio proporcional de regresión de Cox para valorar el efecto independiente de las distintas variables. RESULTADOS: En un total de 262 pacientes (70.6% mujeres) con edad media de 32.4 (DE 9.1) años, la forma de presentación clínica más frecuente del SCA fue la mielitis (36.5%). Un 58.5% tenían al menos una lesión medular cervical. El 59.3% cumplían los criterios diagnósticos de McDonald 2017 de EMRR. El 84.6% tenía BOC IgG, y el 49% BOC IgM, en LCR. El 86.6% recibió tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad (FME). En un tiempo de seguimiento medio de 12.8 [DE 2.9] años), 36 pacientes (13.74%) convirtieron a EMSP. Ni el sexo ni la edad ni la ni la forma de presentación clínica fue diferente entre los pacientes que convirtieron a EMSP y los que no. El número total de lesiones cerebrales en T2, la captación de gadolinio, la presencia de lesión medular cervical, el cumplimiento de criterios McDonald 2017, así como la presencia de BOC IgG e IgM en LCR, se asociaron con una conversión más temprana a EMSP. Sin embargo, el análisis multivariante de regresión de Cox mostró como únicas variables pronósticas independientes la presencia de al menos una lesión medular en RM y la de BOC IgM en LCR, con una HR de 2.55 y 4.49 respectivamente, y una HR de 6.12 de forma conjunta. CONCLUSIÓN La presencia de lesiones medulares en la RM basal y la de BOC IgM en LCR fueron los únicos factores en el SCA que mostraron una asociación de forma significativa e independiente con la conversión más temprana a EMSP. INTRODUCTION: Demyelinating clinically isolated syndrome (CIS) is, in the majority of cases, the first clinical manifestation of multiple sclerosis (MS). The course of this chronic autoimmune neurological disease has a great variability in evolution. The disability degree mainly depends on the time of the secondary progressive phase (SPMS). Magnetic resonance (MR) and cerebrospinal fluid analysis (CSF) are the most used tools in the study of CIS and could be useful in predicting conversion to SPMS and in making individualized treatment decisions. METHODS: This is an observational retrospective cohorts multicentric study. Patients that have been attended because a CIS since 2001, with at least 10 years of follow-up, were included. The ones without a MS final diagnosis were excluded. All the patients have one cerebral and spinal MR at the moment of CIS and IgM oligoclonal bands (OCB) determination in CSF. The aim of the study was the time of SPMS beginning. Basal characteristics of CIS patients converting to SPMS and the others who mantain with CIS o remittent-recurrent MS (RRMS) diagnosis at the end of the follow-up, were compared, and a surveillance Kaplain-Meier and Cox-regression study were made to evaluate the independent efect of the variables. RESULTS 262 patients (women 70.6%) median age 32 (SD 9.1) years, the most frequent clinical presentation of CIS was the myelitis (36.5%). 58.5% have al least one spinal cervical lesion on MR. 59.3% accomplish McDonald 2017 criteria of MS. 84.6% have IgG OCB and 49% IgM OCB in CSF. 86.6% receive disease modifing treatment (DMT). In a follow-up time of 12.8 (SD 2.9) years, 36 patients (13.74%) convert to SPMS. Non the sex neither the age or the clinical presentation were different between SPMS or CIS/RRMS patients. Total number of T2 MR lesions, gadolinium enhancement lesions, the presence of any spinal lesion, McDonald 2017 criteria, and IgG OCB and IgM OCB in CSF, were associated to an earlier conversion to SPMS. However, the multivariate analysis by Cox-regression showed only the presence of at least one spinal lesion on MR or IgM OCB in CSF as prognostic independent variables, with a HR of 2.55 and 4.49 respectively, and a HR of 6.12 together. CONCLUSION The presence of spinal lesions in the basal MR and IgM OCB in CSF were the only factors in CIS showing a significative and independent association with an earlier conversion to SPMS.

RESUMEN : Introducción: La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad autoinmune crónica y desmielinizante más frecuente del sistema nervioso central (SNC). El síndrome clínico aislado (SCA) constituye su forma prodrómica. Es necesario identificar factores de riesgo de conversión a EM que permitan estratificar a los pacientes con SCA y actuar con rapidez para prevenir discapacidad. Objetivos: Describir características epidemiológicas y clínicas de los diagnosticados de SCA y EM remitente recurrente (EMRR) o secundaria progresiva (EMSP) en el primer brote, así como identificar factores protectores y de riesgo de conversión a EM en los afectados de SCA. Metodología: Estudio transversal retrospectivo de pacientes en seguimiento en una consulta monográfica de enfermedades desmielinizantes del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (HUMV) con debut clínico posterior al año 2000. Resultados: Se incluyeron 142 sujetos, 21 con SCA y 121 con EMRR-EMSP. Los sujetos con SCA debutaron a edades más tardías que los diagnosticados de EM (39 años vs. 33,94). La forma clínica de debut más frecuente en el grupo SCA fue la neuritis óptica (47,6%), en el grupo EM fue la mielitis (47,1%). El debut con una neuritis óptica se asoció más frecuentemente al SCA (p=0.031). La presencia de lesiones periventriculares (p=0.002), infratentoriales (p=0.004) y medulares (p=0.000) en RM y un patrón de bandas oligoclonales (BOC) positivo en LCR se asoció más frecuentemente con desarrollar una EM. Conclusiones: El debut a una edad más tardía, y en forma de neuritis óptica, la ausencia de lesiones infratentoriales y medulares en RM, así como un patrón negativo de BOC se asocian a un menor riesgo de conversión a EM. La presencia de lesiones captantes de gadolinio y un debut en forma de mielitis probablemente confieran más riesgo de desarrollar una EM. ABSTRACT : Introduction: Multiple sclerosis (MS) is the most common chronic demyelinating autoimmune disease of the central nervous system (CNS). The clinically isolated syndrome (CIS) constitutes its prodromal clinical form. It is necessary to identify risk factors for conversion to MS in patients with CIS in order to stratify these individuals and to act rapidly in the early stages of this disease. Purpose: describe epidemiological and clinical characteristics of individuals diagnosed with CIS and relapsing-remitting MS (RRMS) or secondary progressive MS (SPMS) in the first outbreak, as well as to identify protective and risk factors for conversion to MS in individuals affected by CIS. Methods: Retrospective cross-sectional study of patients under follow-up in a monographic consultation of demyelinating diseases at the Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (HUMV) with clinical debut after 2000. Results: A total of 142 subjects were included, 21 with CIS and 121 with RRMS-SPMS. The age of debut of those diagnosed with CIS was higher compared to subjects with MS (39 years vs. 33,94). The most frequent clinical form of debut in the CIS group was optic neuritis (47.6%), in the MS group it was myelitis (47.1%). Debut with optic neuritis was more frequently associated with CIS (p=0.031). The presence of periventricular (p=0.002), infratentorial (p=0.004) and spinal cord (p=0.000) lesions on MRI and a positive oligoclonal banding pattern (OCB) in CSF were more frequently associated with developing MS. Conclusion: a later age of onset, and in the form of optic neuritis, the absence of infratentorial and spinal cord lesions on MRI, as well as a negative OCB pattern are associated with a lower risk of conversion to MS. The presence of gadolinium-enhancing lesions and a debut in the form of myelitis probably confer a higher risk of developing MS. Grado en Medicina

En este trabajo estudiamos marcadores con valor diagnóstico o pronóstico en el momento de presentar un síndrome clínico aislado (CIS, del inglés clinically isolated syndrome). Dado que presentar un CIS representa un riesgo para desarrollar esclerosis múltiple (EM), se considera crucial identificar qué pacientes tendrán un segundo brote y determinar el grado de acumulación de discapacidad a medio y largo plazo. Por ello, aún se considera necesario identificar marcadores que representen los diferentes aspectos de esta enfermedad, especialmente si se demuestra su utilidad en la práctica clínica diaria. Así, nuestro objetivo fue determinar el valor diagnóstico y pronóstico de marcadores clínicos, biológicos y radiológicos en el momento del CIS. Primero, dado que el espectro de enfermedades de la neuromielitis óptica (NMOSD, del inglés neuromyelitis optica spectrum disorders) es uno de los principales diagnósticos diferenciales de la EM, decidimos evaluar la utilidad de determinar sistemáticamente la presencia de anticuerpos NMO-IgG en el momento del CIS, observando que tal abordaje no es necesario ya que la determinación de este anticuerpo fue negativa en la mayoría de los pacientes. Por tanto, otras características clínicas y radiológicas también deben considerarse durante el diagnóstico diferencial y esta determinación podría realizarse en casos indeterminados. Posteriormente se estableció una colaboración con Aurélie Ruet y Bruno Brochet [Centre Hospitalo-Universitaire (CHU) de Bordeaux, INSERM-CHU centre d’Investigation Clinique, Université de Bordeaux en Francia] para evaluar más a fondo el valor añadido de presentar dos o más factores predictivos de EM, previamente identificados por ellos, en pacientes con CIS que no cumplen los criterios diagnósticos de 2010 para diseminación en espacio, observando que si bien es más bajo, los pacientes con combinaciones de estos factores aún presentan un riesgo de desarrollar EM y deberían ser monitorizados más estrechamente. De igual forma, la utilidad de realizar una RM medular en el momento del CIS se considera un tema controvertido. Por tanto, analizamos su valor diagnóstico y pronóstico añadido, observando que aunque su aportación a los criterios diagnósticos es más bien modesta, la presencia de lesiones medulares representa un riesgo aumentado para evolucionar a una EM y para desarrollar una mayor discapacidad. También establecimos otra colaboración con la compañía israelí Glycominds, Inc., para validar el valor predictivo del gMS-Classifier2, un algoritmo que incorpora anticuerpos anti-glicano IgM en suero, diseñado con el objetivo de identificar pacientes con CIS en riesgo de presentar un segundo brote. El gMS-Classifier2 resultó ser un factor de riesgo independiente para EM, si bien los hallazgos en la RM representan un riesgo más elevado. Finalmente, valoramos varios marcadores biológicos en líquido cefalorraquídeo durante una fase de screening y una de validación que requirió trabajos colaborativos con Jens Kuhle, Ludwig Kappos (Department of Neurology, University Hospital Basel, en Suiza), Luisa María Villar y José Carlos Álvarez-Cermeño [Departamentos de Inmunología y Neurología del Hospital Ramón y Cajal, Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS) en Madrid]. De todos los biomarcadores testados, los niveles basales de NfL resultaron ser factores independientes de riesgo para desarrollar una EM, siendo los hallazgos de RM nuevamente los mayores indicadores de riesgo. Además, los NfL presentaron fuertes correlaciones con los cambios en el volumen cerebral a los cinco años de seguimiento., The present work is concerned with finding diagnostic and prognostic markers at the time of a clinically isolated syndrome (CIS). Given that presenting a CIS indicates the possibility of developing multiple sclerosis (MS), it is considered crucial to identify which patients will present a second attack and to determine the degree of disability accumulation over the medium to long-term. Therefore, the search for markers that capture the different aspects of this disease is still considered necessary, particularly if they demonstrate to be useful in the daily clinical practice. Therefore, we aimed to determine the diagnostic and prognostic value of a number of clinical, biological, and radiological markers available at the time of the CIS. First, considering neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) as one of the main differential diagnoses of MS after a first attack, we decided to assess the value of systematically determining NMO-IgG status at the time of a CIS, observing that such approach is not necessary since the antibody determination was negative in most patients. Therefore, other clinical and radiological characteristics should also be taken into account during the differential diagnosis and this test could be considered in indeterminate cases. Next, a collaborative work was established with Drs. Aurélie Ruet and Bruno Brochet [Centre Hospitalo-Universitaire (CHU) de Bordeaux, INSERM-CHU centre d’Investigation Clinique, Université de Bordeaux, France] to further assess the added value of presenting ≥2 predictive factors for MS, previously identified by them, in patients not fulfilling the 2010 criteria for dissemination in space, and observed that although lower, patients with combinations of these predictive factors are still at risk of developing MS and should be monitored closely. Likewise, the usefulness of a baseline spinal cord MRI at the time of a CIS is still somewhat controversial. Therefore, we analysed its added diagnostic and prognostic value, observing that although the diagnostic value is modest, presence of spinal cord lesions do pose an increased and independent risk for both evolution to MS and disability accumulation. One more collaboration was established with the Israeli company Glycominds, Inc., to validate the predictive value of gMS-Classifier2, an algorithm incorporating serum IgM anti-glycan antibodies, designed with the aim of identifying CIS patients at risk of a second demyelinating attack. gMS-Classifier2 turned out to be an independent risk factor for clinically definite MS, although MRI findings still posed a higher risk. Finally, we evaluated a number of biological markers in cerebrospinal fluid during a screening and a validation phase that involved a couple of collaborative works with Jens Kuhle, Ludwig Kappos (Department of Neurology, University Hospital Basel, in Switzerland), Luisa María Villar, and José Carlos Álvarez-Cermeño (Departments of Neurology and Immunology, Multiple Sclerosis Unit, Hospital Ramón y Cajal, Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS) in Madrid). Of all biomarkers, only baseline neurofilament light chain levels were independent risk factors for MS with MRI findings again posing the highest risk but, interestingly, they showed very strong correlations with brain volume changes at five years of follow-up.

Estudio del valor del grosor de la Capa de Fibras Nerviosas de la Retina (CFNR) a lo largo de un año como marcador de daño neuroaxonal en pacientes con distintos estadios de Esclerosis Múltiple (EM): pacientes con síndrome clínico aislado (CIS) que es el estadio más inicial de enfermedad desmielinizante, pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) y pacientes con esclerosis múltiple primaria-progresiva (EMPP) frente a sujetos sanos. Estudio de las posibles correlaciones existentes con otros parámetros como la latencia de la onda P100 de los potenciales evocados visuales (PEV) como marcador de desmielinización, con el volumen cerebral de sustancia gris y de sustancia blanca como marcador de daño neuroaxonal y con el grado de discapacidad (EDSS) como marcador clínico que refleja el daño axonal acumulado en el tiempo.El espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina ha mostrado ser un marcador fiable de daño axonal tras un episodio inflamatorio-desmielinizante en formas precoces de esclerosis múltiple, mostrando una pérdida neuroaxonal progresiva en la retina tras una neuritis óptica, y correlacionando con otros parámetros que reflejan el daño axonal, como el volumen de sustancia gris y el grado de discapacidad. Este hallazgo es de gran utilidad en la práctica clínica, pues permite utilizar el espesor de la CFNR medido por OCT como marcador subrogado de daño axonal tras neuritis óptica para control de tratamientos neuroprotectores o neuroregeneradores (en el seno de ensayos clínicos o en la práctica clínica diaria). El menor espesor de la CFNR en pacientes CIS que en controles no ha llegado a ser estadísticamente significativo, lo que podría ser porque en estas fases tan precoces no se llegan a distinguir las diferencias o bien porque el tamaño muestral no ha permitido alcanzar la potencia suficiente para detectar estas diferencias. No obstante, estudios incluyendo un número mayor de pacientes y con un mayor tiempo de seguimiento podrán valorar el valor pronóstico de la pérdida precoz de grosor de CFNR en esclerosis múltiple. En fases más avanzadas de la enfermedad como son la EMRR y la EMPP, el grosor de la CFNR correlaciona con el grado de discapacidad en la EMPP, mientras que en la EMRR no se llega a ver esta relación, lo que puede ser secundario a la capacidad de compensación cerebral que existe en esta fase de la enfermedad que hace que correlacionen mal las medidas de daño axonal con el grado de discapacidad. Futuros estudios incluyendo formas inflamatorias más avanzadas como la EMSP y el seguimiento a largo plazo de las formas EMRR nos ayudarán a confirmar el valor de la medición del grosor de CFNR como marcador de daño axonal en la esclerosis múltiple, que sí hemos demostrado para formas precoces (CIS) y para formas EMPP.

La neuritis óptica inflamatoria (NO) es la causa más frecuente de pérdida visual aguda en adultos jóvenes. Aunque el pronóstico visual es excelente en la mayoría de los casos, muchos pacientes desarrollarán otra patología como esclerosis múltiple en la evolución posterior. La historia natural de la NO ha sido estudiada en múltiples trabajos en los últimos años; uno de los más importantes es el Optic Neuritis Treatment Trial. La Resonancia Magnética tiene un papel fundamental en el diagnóstico etiológico de la NO y en la predicción del riesgo de conversión a esclerosis múltiple. Recientemente se han incorporado nuevas técnicas exploratorias como la tomografia de coherencia óptica, útil para el diagnóstico y pronóstico; se han identificado biomarcadores séricos que ayudan en el diagnóstico de otras patologías de naturaleza autoinmune que producen NO. Un mejor conocimiento de los datos clínicos y exploratorios de la NO típica permitirá un estudio diagnóstico más rápido y certero. El tratamiento de la NO con esteroides debe ser individualizado teniendo en cuenta que no modifican el pronóstico a largo plazo y en pacientes con alto riesgo de conversión a esclerosis múltiple debe plantearse terapia inmunomoduladora. Este trabajo revisa los datos existentes en la literatura referentes a las manifestaciones clínicas, el diagnóstico etiológico y diferencial y tratamiento de la NO inflamatoria. Inflammatory Optic Neuritis (ON) is the most frequent cause of acute visual loss in young adults. Although the visual prognosis is excellent in the majority of cases, many patients develop pathology, such as multiple sclerosis, in its subsequent evolution. The natural history of ON has been studied in numerous works in recent years; one of the most important of which is Optic Neuritis Treatment Trial. Magnetic Resonance plays a fundamental role in the etiological diagnosis of ON and in predicting the risk of conversion into multiple sclerosis. New exploratory techniques have recently been incorporated, such as optical coherence tomography, useful for diagnosis and prognosis; serum biomarkers have been identified in the diagnosis of other pathologies with an autoimmune nature that produce ON. A better understanding of the clinical and exploratory data of typical ON will make a more rapid and accurate diagnostic study possible. Treatment of ON with steroids must be individualised bearing in mind that they do not alter the long-term prognosis and an immunomodulating therapy must be proposed for patients with a high risk of conversion into multiple sclerosis. This article reviews the existing data in the literature on its clinical manifestations, its etiological and differential diagnosis, and the treatment of inflammatory ON.

La neuritis óptica inflamatoria (NO) es la causa más frecuente de pérdida visual aguda en adultos jóvenes. Aunque el pronóstico visual es excelente en la mayoría de los casos, muchos pacientes desarrollarán otra patología como esclerosis múltiple en la evolución posterior. La historia natural de la NO ha sido estudiada en múltiples trabajos en los últimos años; uno de los más importantes es el Optic Neuritis Treatment Trial. La Resonancia Magnética tiene un papel fundamental en el diagnóstico etiológico de la NO y en la predicción del riesgo de conversión a esclerosis múltiple. Recientemente se han incorporado nuevas técnicas exploratorias como la tomografia de coherencia óptica, útil para el diagnóstico y pronóstico; se han identificado biomarcadores séricos que ayudan en el diagnóstico de otras patologías de naturaleza autoinmune que producen NO. Un mejor conocimiento de los datos clínicos y exploratorios de la NO típica permitirá un estudio diagnóstico más rápido y certero. El tratamiento de la NO con esteroides debe ser individualizado teniendo en cuenta que no modifican el pronóstico a largo plazo y en pacientes con alto riesgo de conversión a esclerosis múltiple debe plantearse terapia inmunomoduladora. Este trabajo revisa los datos existentes en la literatura referentes a las manifestaciones clínicas, el diagnóstico etiológico y diferencial y tratamiento de la NO inflamatoria.