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Objectif: Le retard de croissance intra-utérin est une complication obstétricale fréquente qui touche jusqu'à 10 % des grossesses dans la population générale et qui est le plus souvent due à une pathologie placentaire sous-jacente. L'objectif de la présente directive clinique est de fournir des déclarations sommaires et des recommandations pour appuyer un protocole clinique de dépistage, diagnostic et prise en charge du retard de croissance intra-utérin pour les grossesses à risque ou atteintes., Population Cible: Toutes les patientes enceintes menant une grossesse monofœtale. BéNéFICES, RISQUES ET COûTS: La mise en application des recommandations de la présente directive devrait améliorer la compétence des cliniciens quant à la détection du retard de croissance intra-utérin et à la réalisation des interventions indiquées. DONNéES PROBANTES: La littérature publiée a été colligée par des recherches effectuées jusqu'en septembre 2022 dans les bases de données PubMed, Medline, CINAHL et Cochrane Library en utilisant un vocabulaire contrôlé au moyen de termes MeSH pertinents (fetal growth retardation and small for gestational age) et de mots-clés (fetal growth, restriction, growth retardation, IUGR, FGR, low birth weight, small for gestational age, Doppler, placenta, pathology). Seuls les résultats de revues systématiques, d'essais cliniques randomisés ou comparatifs et d'études observationnelles ont été retenus. La littérature grise a été obtenue par des recherches menées dans des sites Web d'organismes s'intéressant à l'évaluation des technologies dans le domaine de la santé et d'organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, des registres d'essais cliniques et des sites Web de sociétés de spécialité médicale nationales et internationales. MéTHODES DE VALIDATION: Les auteurs ont évalué la qualité des données probantes et la force des recommandations en utilisant le cadre méthodologique GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Voir l'annexe A en ligne (tableau A1 pour les définitions et tableau A2 pour l'interprétation des recommandations fortes et conditionnelles [faibles]). PROFESSIONNELS CONCERNéS: Obstétriciens, médecins de famille, infirmières, sages-femmes, spécialistes en médecine fœto-maternelle, radiologistes et autres professionnels de la santé qui prodiguent des soins aux patientes enceintes. RéSUMé POUR TWITTER: Mise à jour de la directive sur le dépistage, le diagnostic et la prise en charge du retard de croissance intra-utérin pour les grossesses à risque ou atteintes. DÉCLARATIONS SOMMAIRES: RECOMMANDATIONS: Prédiction du retard de croissance intra-utérin Prévention du retard de croissance intra-utérin Détection du retard de croissance intra-utérin Examens en cas de retard de croissance intra-utérin soupçonné Prise en charge du retard de croissance intra-utérin précoce Prise en charge du retard de croissance intra-utérin tardif Prise en charge du post-partum et consultations préconception., (Copyright © 2023. Published by Elsevier Inc.)

Objectif: Cette directive clinique passe en revue les données probantes sur la prise en charge de la grossesse gémellaire monochoriale normale et compliquée., Population Cible: Les femmes menant une grossesse gémellaire ou multiple de haut rang. BéNéFICES, RISQUES ET COûTS: L'application des recommandations de cette directive devrait améliorer la prise en charge des grossesses gémellaires (ou multiples de haut rang) monochoriales compliquées et non compliquées. Ces recommandations aideront les fournisseurs de soins à surveiller adéquatement les grossesses gémellaires monochoriales ainsi qu'à détecter et prendre en charge rapidement les complications associées de façon optimale afin de réduire les risques de morbidité et mortalité périnatales. Ces recommandations impliquent une surveillance échographique plus fréquente en cas de grossesse monochoriale qu'en cas de grossesse bichoriale. DONNéES PROBANTES: La littérature publiée a été colligée par des recherches dans les bases de données PubMed et Cochrane Library au moyen de termes MeSH pertinents (Twins, Monozygotic; Ultrasonography, Prenatal; Placenta; Fetofetal Transfusion; Fetal Death; Fetal Growth Retardation). Les résultats ont été restreints aux revues systématiques, aux essais cliniques randomisés et aux études observationnelles. Aucune date limite n'a été appliquée, mais les résultats ont été limités aux contenus en anglais ou en français. MéTHODES DE VALIDATION: Les auteurs principaux ont rédigé le contenu et les recommandations et ils se sont entendus sur ces derniers. Le conseil d'administration de la SOGC a approuvé la version définitive aux fins de publication. Les auteurs ont évalué la qualité des données probantes et la force des recommandations en utilisant le cadre méthodologique GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Voir l'annexe A en ligne (tableau A1 pour les définitions et tableau A2 pour l'interprétation des recommandations fortes et conditionnelles [faibles]). PROFESSIONNELS CONCERNéS: Spécialistes en médecine fœto-maternelle, obstétriciens, radiologues, échographistes, médecins de famille, infirmières, sages-femmes, résidents et autres fournisseurs de soins de santé qui s'occupent de femmes menant une grossesse gémellaire ou multiple de haut rang. RéSUMé POUR TWITTER: Directive canadienne (SOGC) pour le diagnostic, la surveillance échographique et la prise en charge des complications de la grossesse gémellaire monochoriale (p. ex., STT, TAPS, retard de croissance sélectif, cojumeau acardiaque, monoamnionicité et mort d'un jumeau). DÉCLARATIONS SOMMAIRES: RECOMMANDATIONS., (Copyright © 2023. Published by Elsevier Inc.)

INTRODUCTION : Le retard de croissance intra-utérin (RCIU), la prééclampsie (PE) et l’accouchement prématuré (AP) sont d’importantes pathologies de la grossesse fortement associées à un mauvais fonctionnement du placenta, organe central au développement du fœtus. Environ 5-12% de toutes les grossesses sont pathologiques et ces dernières sont associées avec un risque accru de désordres neurodéveloppementaux chez l’enfant. L'inflammation est un point central à toutes les complications de la grossesse et le lien causal entre l’inflammation et ces pathologies a été démontré à l’aide de plusieurs modèles animaux d’inflammation prénatale, menant à des dommages cérébraux chez les nouveau-nés. Cependant, la majorité des modèles utilisent des stimuli infectieux, bien que des pathogènes soient rarement détectés en clinique. Malgré l'absence d'infection détectable, des évidences d'inflammation, telles que des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires et d’alarmines, sont présentes. Les alarmines sont des médiateurs endogènes et une autre cause d'inflammation de plus en plus associée aux pathologies de la grossesse. L’acide urique est une des alarmines les plus étudiées comme médiateur endogène d’inflammation, mais son effet sur la grossesse est peu connu. Ainsi, mon hypothèse était que l’exposition prénatale particulièrement à l’acide urique serait associée aux complications de la grossesse, serait une cause de dommage placentaire et subséquemment altèrerait le neurodéveloppement fœtal, menant à des dommages cérébraux à long terme chez l’enfant. Mon OBJECTIF général était de comprendre le lien entre inflammation prénatale non-pathogénique, les complications de la grossesse et les effets sur le placenta et le cerveau en développement. Spécifiquement, j’ai déterminé la présence d’inflammation dans les complications majeures de la grossesse puis je me suis concentré sur la PE et l’implication de l’activation immunitaire dans cette pathologie. En parallèle, j’ai établi le lien entre l’inflammation non-pathogénique, les dommages placentaires et le RCIU. Finalement, j’ai évalué le neurodéveloppement après l’exposition in-utero à une inflammation non-pathogénique et j’ai investigué le potentiel d’un nouveau traitement dans mon modèle préclinique. MÉTHODOLOGIES ET RÉSULTATS: J’ai analysé le profil inflammatoire de 200 femmes avec ou sans complications de la grossesse (Ctrl, PE, AP, RCIU) et j’ai démontré que chaque complication présente un profil inflammatoire circulant distinct, particulièrement présent chez les femmes avec PE. De plus, j’ai analysé plus en profondeur les femmes avec PE et observé une augmentation d’acide urique dans la circulation maternelle, en lien avec un profil immunitaire qui était altéré et des changements structuraux au niveau du placenta. Pour déterminer les effets directs de l'acide urique, nous avons utilisé des cultures de trophoblastes primaires, cellule principale du placenta, et des explants placentaires humains. Nous avons démontré que l’acide urique induisait un profil pro-inflammatoire augmentant particulièrement la sécrétion d’IL-1β et d’IL-6 et induisait aussi l'apoptose des trophoblastes. En parallèle, j’ai développé un nouveau modèle préclinique de rates gestantes qui ont été injectées par voie intrapéritonéale avec l’acide urique du temps de gestation 18 (G18) à G21. L’injection d'acide urique in vivo à la fin de la gestation chez le rat a entrainé l’augmentation de cytokines (IL-1β, TNF-α et IL-6) et l’infiltration de cellules immunitaires dans le placenta ainsi qu’un RCIU chez le fœtus qui persistait dans la période postnatale. De plus, les bébés exposés in-utero à l’acide urique avaient une altération neurodéveloppementale caractérisée par l’activation microgliale et astrogliale en plus d’une diminution des capacités motrices. Ces effets de l’acide urique étaient dépendants de l'IL-1β et bloqués par l’antagoniste spécifique du récepteur de l’IL-1 (IL-1Ra). CONCLUSIONS: L’inflammation est associée à toutes les complications de la grossesse, mais les profils diffèrent selon la pathologie étudiée. La PE est associée à des changements immunitaires importants. L'acide urique à l'interface materno-fœtale induit inflammation et altère les fonctions placentaires de façon IL-1-dépendante. Finalement, l’exposition à l’acide urique en fin de gestation chez le rat induit l’inflammation placentaire, le RCIU et altère le développement cérébral des bébés. Un traitement prénatal anti-inflammatoire permet de minimiser l’inflammation et ses effets négatifs sur le cerveau., INTRODUCTION: Intra-uterine growth restriction (IUGR), preeclampsia (PE) and preterm birth (PTB) are important pathologies of pregnancy strongly associated with poor placental function, a central organ for fetal development. About 5-12% of all pregnancies are pathological and this increases the risk of neurodevelopmental disorders. Inflammation is central to all pregnancy complications and the causal link has been demonstrated with several animal models of prenatal inflammation leading to brain damage in newborns. However, these models use infectious stimuli although pathogens are rarely detected clinically. Despite the absence of detectable infection, evidence of inflammation, such as elevated levels of pro-inflammatory cytokines and alarmins, is observed. Alarmins are endogenous mediators, another cause of inflammation increasingly associated with pathological pregnancies. Uric acid is one of the most studied alarmins, however its effect on pregnancy is mostly unknown. Thus, my hypothesis was that prenatal exposure particularly to uric acid is associated with pregnancy complications and is a cause of placental damage which subsequently impairs fetal neurodevelopment, leading to long-term brain damage in the child. My general OBJECTIVE was to understand the link between non-pathogenic prenatal inflammation, pregnancy complications and its effect on the placenta and the developing brain. Specifically, I detected the presence of inflammation in major pregnancy complications and subsequently focused on PE and its immune activation. In parallel, I established the causal link between non-infectious inflammation, placental damage and IUGR. Finally, I evaluated brain development following in utero inflammation and investigated a therapeutic target in my preclinical model. METHODS AND RESULTS: I analyzed the inflammatory profile of 200 women with or without pregnancy complications (Ctrl, IUGR, PE, PTB) and demonstrated that each complication has a distinct circulating inflammatory profile, particularly in women with PE. In addition, I further analyzed women with PE and observed a uric acid increase in the maternal circulation, related to an altered immune profile and structural changes in the placenta. To determine the direct effects of uric acid, we used cultures of primary trophoblasts, the main cell of the placenta, and human placental explants. We have shown that uric acid induces a pro-inflammatory profile, particularly increasing the secretion of IL-1β and IL-6 and induces apoptosis of trophoblasts. In parallel, I developed a new preclinical model of pregnant rats that were injected intraperitoneally with uric acid from gestation time 18 (G18) to G21. The injection of uric acid at the end of gestation in the rat caused increase cytokines (IL-1β, TNF-α and IL-6), the infiltration of immune cells in the placenta as well as an IUGR in the fetus that persisted into the postnatal period. Additionally, babies exposed to uric acid in utero have neurodevelopmental impairment characterized by microglial and astroglial activation in addition to decreased motor function. These effects of uric acid was dependent on IL-1β and was blocked by the IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra). CONCLUSIONS: Inflammation is associated with all pregnancy complications, however, with different profiles depending on the pathology studied. PE is associated with significant immune changes. Uric acid at the maternal-fetal interface induced inflammation and altered placental functions in an IL-1-dependent manner. Ultimately, exposure to uric acid in late rat pregnancy induced placental inflammation, IUGR, and impaired brain development. Prenatal anti-inflammatory treatment helped minimize inflammation and these negative effects on the brain.

Background: antenatal diagnosis of IUGR is mostly based on sonographic fetal weight estimation (FWE). FWE is associated with a mean error of 10% in the general population. Few studies are evaluating the sonographic performance of IUGR fetuses born in very preterm conditions. Objectives: main objective was to assess the error rate of sonographic fetal weight estimation (beyond ± 10%) compared with birth weight in a population of fetus IUGR born before 28 weeks of gestation. The secondary objectives were (1) to determine the absolute mean error of FWE and the rate error beyond 20%; (2) to evaluate the rate error (beyond ± 10%) of fetal weight estimation in a group of fetuses with FWE at the limit of viability (that is FWE between 450g and 550g) and their neonatal outcomes; (3) to identify risk factors of obtaining a FWE beyond ± 10% in IUGR born before 28 weeks of gestation. Methods: retrospective monocentric study conducted in a university hospital. Single pregnancies with antenatal IUGR diagnosis (FWE < third percentile) with an ultrasound realized less than 14 days before birth and born living or not before 28 weeks of gestation were included. Multiple pregnancies, late dating, and fetal abnormalities which could bias the fetal weight estimation were excluded from the study. Results: one hundred and twenty women from 1st January 2010 to 31st December 2020 were included. Ultrasound had an absolute error >10% in 42,5% of cases. The mean error was 10,7% (± 8,2) in our cohort. In the group of fetuses with FWE between 450g and 550g, the sonographic error was beyond 10% in 48,6% of cases. Neonatal mortality in this group was high (88,2%). In multivariate analysis, the only factor that seems to affect the reliability of FWE is oligoanamnios (OR = 3,5; CI 95 [1,1 – 10,6]; p = 0,03). Conclusion: severe and early IUGR could be a complex obstetrical situation and FWE is involved in prognostic evaluation. Although the FWE remains an interesting tool, its margin of error seems important and must be taken into account in the information given to couples.; Contexte : le diagnostic du RCIU en anténatal repose essentiellement sur l’estimation de poids fœtal (EPF) en échographie. Cette EPF est associée à une erreur moyenne de l’ordre de 10% en population générale. Il existe à ce jour très peu d’études évaluant la performance de l’échographie dans une population de RCIU naissant dans un contexte de grande prématurité. Objectifs : l’objectif principal était d’évaluer chez les RCIU naissant avant 28 SA le taux d’erreur de l’estimation de poids fœtal par l’échographie (au-delà de ± 10%) en le comparant au poids de naissance (PN). Les objectifs secondaires étaient (1) de déterminer la marge d’erreur absolue moyenne de l’EPF et le taux d’erreur de l’EPF au-delà de 20% ; (2) d’évaluer le taux d’erreur (au-delà de ± 10%) de l’estimation de poids fœtal dans le sous-groupe des fœtus ayant une EPF dans les limites de la viabilité (soit une EPF entre 450 et 550g) ainsi que leur devenir néonatal ; (3) d’identifier les facteurs de risque d’obtenir une EPF au-delà de ± 10% chez les RCIU naissant avant 28SA Méthodes : il s’agissait d’une étude unicentrique, rétrospective, dans une maternité universitaire de type III. Les grossesses monofoetales, présentant un diagnostic de RCIU en anténatal (EPF 10% dans 42,5% des cas. Le taux d’erreur moyen de l’échographie dans notre cohorte était de 10,7% (± 8,2). Dans le sous-groupe de fœtus dont l’EPF était entre 450g et 550g, l’erreur de l’échographie était dans 48,6% des cas supérieure à 10%. La mortalité néonatale dans ce sous-groupe était élevée (88,2%). En analyse multivariée, le seul facteur retrouvé semblant influencer la précision échographique est l’oligo-anamnios (OR = 3,5 ; IC95% [1,1 – 10,6] ; p = 0,03). Conclusion : le RCIU est une situation obstétricale pouvant s’avérer complexe et l’estimation de poids fœtal joue un rôle majeur dans l’évaluation pronostique. Si l’EPF reste un outil intéressant, sa marge d’erreur semble importante et doit être prise en compte dans l’information délivrée aux couples. estimation de poids fœtal, échographie, erreur, retard de croissance intra-utérin, prématurité.

Objectif : il existe peu de données concernant le pronostic néonatal de nouveau-nés issus de grossesses gémellaires monochoriales (MCBA) compliquées d’un retard de croissance intra-utérin sélectif (sRCIU). Cette étude compare la morbi-mortalité néonatale de nouveaux nés issus de grossesses MCBA atteints d’un sRCIU avec ceux issus de grossesse de singleton souffrant d’un retard de croissance intra-utérin (RCIU).Méthodes : nous avons mené une étude de cohorte rétrospective sur des patientes prises en charge au centre de diagnostic prénatal de l’Hôpital Nord à Marseille entre 2012 et 2019. Les grossesses gémellaires MCBA compliquées d’un sRCIU (groupe sRCIU) ont été comparées aux grossesses de singletons souffrant d’un RCIU (groupe RCIU). Le critère de jugement principal était la différence entre les deux groupes en termes de morbi-mortalité néonatale. Nous avons défini un critère de morbidité néonatale comprenant la survenue d’un ou plusieurs des éléments suivants : (i) hémorragie intraventriculaire (HIV) de grade 3-4, (ii) leucomalacie kystique périventriculaire de stade II ou III (LCPV), (iii) entérocolite nécrosante (ENC) de stade 3 ou plus et (iv) dysplasie broncho-pulmonaire (DBP) grave, définie comme nécessitant de l'oxygène pendant au moins 28 jours en plus du besoin d'oxygène à 30 % ou plus et/ou d'une assistance respiratoire mécanique ou d'une pression positive continue sur les voies respiratoires à 36 semaines d’aménorrhée. Nous avons défini le critère composite de gravité comprenant la survenue d’une morbidité néonatale et/ou d’un décès néonatal.Résultats : 251 patientes ont été incluses dans l’analyse : 67 dans le groupe sRCIU et 184 dans le groupe RCIU. Les deux groupes étaient comparables sur l’âge gestationnel et le poids à la naissance (p > 0,05). La morbi-mortalité néonatale représentée par le critère de jugement principal composite n’était pas différente entre le groupe sRCIU et le groupe RCIU (20,9% vs. 25,0% respectivement, p = 0,500). Une analyse multivariée prenant en compte des facteurs pouvant influencer l’état néonatal n’a montré aucune différence significative entre les deux groupes sur aucun des critères de morbidité néonatale ni sur le critère de jugement composite de morbi-mortalité (ORajusté = 0,946 (IC 95% = 0,317 – 2,827) ; p = 0,921). Conclusions : en dépit de mécanismes physiopathologiques supposément différents, les nouveau-nés issus de grossesses MCBA compliquées d’un sRCIU et ceux issus de grossesses de singletons souffrant d’un RCIU semblent avoir une morbi-mortalité néonatale identique.

Objectif: Examiner les recommandations fondées sur des données probantes pour la prise en charge de la grossesse gémellaire bichoriale., Population Cible: Femmes enceintes qui mènent une grossesse gémellaire bichoriale. BéNéFICES, RISQUES ET COûTS: La mise en œuvre des recommandations de la présente directive pourrait améliorer la prise en charge de la grossesse gémellaire et réduire les risques de morbidité et mortalité néonatales et maternelles. DONNéES PROBANTES: La littérature publiée a été rassemblée par des recherches dans les bases de données PubMed et Cochrane Library au moyen d'un vocabulaire contrôlé approprié (p. ex., twin, preterm birth). Seuls les résultats de revues systématiques, d'essais cliniques randomisés ou comparatifs et d'études observationnelles ont été retenus. Aucune contrainte n'a été appliquée quant à la date de publication, mais les résultats ont été limités aux contenus en anglais ou en français. MéTHODES DE VALIDATION: Le contenu et les recommandations ont été rédigés et acceptés par les auteurs principaux. Le conseil d'administration de la SOGC a approuvé la version définitive aux fins de publication. Les auteurs ont évalué la qualité des données probantes et la force des recommandations en utilisant le cadre méthodologique d'évaluation, de développement et d'évaluation (GRADE). Consulter l'annexe A en ligne (le tableau A1 pour les définitions et le tableau A2 pour les interprétations des recommandations fortes et faibles). PROFESSIONNELS CONCERNéS: Obstétriciens, médecins de famille, infirmières, sages-femmes, spécialistes en médecine fœto-maternelle, radiologistes et autres professionnels de la santé qui prodiguent des soins aux femmes enceintes de jumeaux. DÉCLARATIONS SOMMAIRES: RECOMMANDATIONS., (Copyright © 2022. Published by Elsevier Inc.)

L'examen du placenta est indispensable dans le diagnostic du retard de croissance intra-utérin (RCIU). Son intérêt réside dans la recherche étiologique de cette pathologie, et les conséquences materno-fœtal qui peuvent en découler, ainsi dans la mise en place des stratégies préventive lors des grossesses ultérieures dans le cas des pathologies récidivantes. Nous rapportons les lésions anatomopathologiques possibles retrouvées au niveau du placenta de cette pathologie à travers une observation de RCIU sévère suivi au sein du Service de Néonatologie du CHU Ibn Sina de Rabat.

Objectifs : la pré-éclampsie, le retard de croissance et le HELLP syndrome sont des pathologies d'origine vasculo-placentaire se développant au premier trimestre de grossesse. À l'heure actuelle, les recommandations françaises ne permettent pas de dépister précocement les patientes à risque. L'objectif de cette étude est donc de déterminer des facteurs prédictifs au premier trimestre de grossesse de pathologies vasculo-placentaires pour identifier au plus tôt les femmes à risque. Méthode : Nous avons analysé 1595 patientes participant à une étude de cohorte au CHRU Morvan de Brest du 1er juin 2015 au 06 décembre 2017. Durant cette période, 102 patientes ont présenté une pathologie vasculo-placentaire. Dans un second temps, une étude cas-témoin a été réalisée sur 19 de ces 102 patientes afin d’évaluer le caractère prédictif du PlGF. Résultats et analyse : les patientes présentant une pathologie vasculo-placentaire avaient un âge moyen de 29,75 ans contre 30,74 ans chez les contrôles (p = 0,067), une pression artérielle moyenne (PAM) plus élevée (OR = 1,02 [1,00-1,05] p = 0,080), un taux de primiparité augmenté (53,6% vs 42%, p = 0,031), leur taux moyen de PAPP-A au premier trimestre de grossesse était diminué (p = 0,003) et le taux moyen de βHCG au premier trimestre était augmenté (p = 0,032). Enfin, 37,3% des patientes étaient fumeuses dans le groupe atteint d'une pathologie vasculaire contre seulement 26,4 % des femmes dans le groupe contrôlé (p = 0,018). Nous n'avons pas mis en évidence d'association entre le taux de PlGF et la survenue d'une pathologie vasculo-placentaire. Compte-tenu du nombre important de données manquantes concernant la PAM, la PAPP-A et la βHCG et des faibles effectifs de l'étude cas-témoin, des recherches supplémentaires semblent nécessaires pour obtenir des résultats plus fiables. Conclusion : dans notre étude, seul le tabagisme a été retrouvé comme facteur de risque devant être pris en compte dans le dépistage des pathologies vasculo-placentaires. Des travaux réalisés sur de plus grandes populations avec un dosage sanguin systématique au premier trimestre sont nécessaires pour déterminer d'autres facteurs prédictifs.

L’objectif principal est d’étudier la corrélation entre différents types de lésions histologiques placentaires et les taux sanguins de PlGF mesurés à la fin du premier trimestre de grossesse. Les objectifs secondaires sont de tenter d’établir une corrélation entre les ratios polynucléaires nucléaires/lymphocytes et plaquettes/lymphocytes mesurés à l’accouchement et les lésions histologiques placentaires au cours de la pré-éclampsie et de décrire la série des cas de pré-éclampsie étudiés.Méthode : c’est une étude multicentrique, rétrospective épidémiologique et analytique réalisée dans six maternités du Finistère d’avril 2013 à juin 2018.Résultats : 202 grossesses ont été incluses (correspondant à 197 patientes), et deux sous-groupes ont été réalisés : l’un avec 68 grossesses ayant un dosage de PlGF au premier trimestre, l’autre avec 194 grossesses ayant un dosage biologique à l’accouchement. Nous n’avons pas trouvé de corrélation entre le taux de PlGF au premier trimestre ou le ratio plaquettes/lymphocytes et les lésions histologiques placentaires. En revanche, dans le sous-groupe de 68 grossesses, nous avons retrouvé une corrélation négative significative entre le ratio polynucléaires neutrophiles/lymphocytes et les villosités éparses ou tassées (AUC=0.897; IC95%= 0.0005; 0.784).Conclusion : comme dans la littérature, nous n’avons pas retrouvé de lésions histologiques placentaires spécifiques de la pré-éclampsie. La baisse du taux sanguin de PlGF au premier trimestre semble être prédictive de lésions hypoxiques placentaires et mérite d’être encore explorée. D’autres études concernant l’association des taux sanguins biologiques et des lésions histologiques sont nécessaires.

INTRODUCTION : L'objectif de ce travail était de caractériser le modèle cas-contrôle de Retard de Croissance Intra-Utérin (RCIU) par hypoperfusion placentaire décrit par Wigglesworth en utilisant l'IMR de perfusion. MATÉRIELS ET MÉTHODES : Une IRM de perfusion (DCE-MRI) étaient réalisée à G28 chez des lapines gestantes sous anesthésie générale. Une hypoperfusion placentaire était chirurgicalement induite par ligature des vaisseaux utéroplacentaires dans une corne (groupe chirurgie ligaturé) ; l'autre corne servait de contrôle (groupe chirurgie contrôle). Enfin des lapins ne bénéficiaient d'aucune chirurgie (groupe contrôle). Les images étaient acquises sur IRM 3 Tesla. Pour chaque placenta, des ROI (Region Of Interest) étaient tracées manuellement. Les paramètres de perfusion étaient obtenus par post-traitement sur le logiciel ORS Visual®. L'analyse statistique a été réalisée en utilisant le test de Mann et Whitney. RÉSULTATS : Neufs animaux ont été inclus : cela concernait 69 unités foetoplacentaires (UFP) dans le groupe «contrôle », 11 dans le groupe « chirurgieligaturé » et 13 dans le groupe « chirurgie-contrôle ». Il y avait des différences significatives dans les paramètres de perfusion entre les groupes « contrôle » et « chirurgie-ligaturé » ainsi que « contrôle » et « chirurgie-contrôle » excepté pour deux paramètres : le Temps d'Arrivée et le Temps au Pic. Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes « chirurgie contrôle » et « chirurgie ligaturé ». CONCLUSION : La ligature vasculaire décrite par Wigglesworth permet d'obtenir une hypoperfusion placentaire mesurable en DCE-MRI. Cependant le modèle cascontrôle au sein du même animal ne permet pas de comparer des foetus RCIU à des foetus physiologiques.

In sub-Saharan Africa, preventive strategies against malaria during pregnancy are usually provided from the 2nd trimester of pregnancy. Consequently, pregnant women remain insufficiently or not protected during the first trimester. However, recentes studies have showed that malaria before 20 weeks of gestation would be deleterious for the mother and her fetus. The goal of this thesis was to describe the prevalence of malaria infections during pregnancy, particularly those occuring in the first trimester. For that purpose, we set up a cohort of 411 pregnant women followed from the preconception period to delivery in Southern Benin. Microscopic malaria infections were detected monthly using thick blood smear. We showed that microscopic malaria was more prevalent in early pregnancy than before conception and in comprarison to 2nd and 3rd trimester. We observed a significant direct effect of malaria infection in the first trimester on the maternal anaemia at the end of pregnancy whereas no direct effect was found on low birthweight, premature birth, and intrauterine growth restriction. However, women with repetead malaria infections starting in the frist trimester had highest risk to deliver lowbirthweight newborns. Preventives stratégies against malaria should clearly start from the first trimester of pregnancy and they should complement currently implemented measures by combining the administration of efficacious and safe drugs in the first trimester, associated to vector control interventions., En Afrique sub-Saharienne, les mesures préventives contre le paludisme pendant la grossesse ne sont mises en place qu'à partir du 2ème trimestre de la grossesse, laissant les femmes insuffisamment voire non protégées lors du 1er trimestre. Pourtant certaines études ont montré que les infections palustres survenant avant la 20ème semaine pourraient être délétères pour la santé de la mère et du fœtus. L'objectif de cette thèse était de décrire la prévalence des infections palustres au cours de la grossesse, notamment au 1er trimestre, et d'en évaluer les effets sur la morbidité de l'enfant à la naissance et sur la santé maternelle. Une cohorte de 411 femmes enceintes a été suivie depuis la période pré-conceptionnelle jusqu'à l'accouchement dans le sud du Bénin. L'infection palustre était dépistée mensuellement en utilisant une goutte épaisse. Nous avons montré que les infections palustres étaient plus fréquentes au 1er trimestre que pendant la période pré-conceptionnelle et aux 2ème et 3ème trimestres de grossesse. Les infections du 1er trimestre avaient un effet direct significatif sur le risque d'anémie en fin de grossesse. En revanche, aucune association directe n'a été mise en évidence entre la survenue d'une infection au 1er trimestre et le faible poids de naissance, la prématurité et le retard de croissance intra-utérin. Toutefois, les infectées de façon répétée au cours de la grossesse, avec une première infection au 1er trimestre, étaient significativement plus à risque de faibles poids de naissance. Les stratégies de prévention de paludisme devraient débuter dès le début de la grossesse, en complément aux mesures préventives existantes.

Un retard de croissance intra-utérin (RCIU) est un trouble développemental résultant de conditions défavorables au développement du foetus, qui survient dans approximativement 10% des grossesses à travers le monde, principalement dans les pays à bas revenus, avec une prédominance en Asie centrale (1). Un processus pathologique conduit à un trouble de la vitesse de croissance in utéro dont l’origine peut être maternelle, placentaire ou foetale (2). Le RCIU est défini comme une incapacité du foetus à atteindre son plein potentiel de croissance, ce qui résulte souvent en un poids de naissance inférieur au 10ème percentile par rapport à l’âge gestationnel mais est défini principalement par la présence d’une cassure de la courbe de croissance due à un processus pathologique durant la vie foetale (3). Il peut survenir précocement et être suspecté par un poids foetal estimé par ultrason au 1er trimestre inférieur au 10ème percentile (2), ou plus tardivement. Un trouble de la croissance du foetus est également à rechercher chez une mère ayant des facteurs de risque (antécédent de grossesse avec RCIU, maladies chroniques etc.), lorsque la mesure de la hauteur utérine est inférieure à la norme en fonction de l’âge gestationnel, ou face à une augmentation des indices de résistance de l’artère utérine et une diminution du flux sanguin dans le cordon ombilical lors du contrôle morphologique de routine à l’échographie Doppler de l’artère utérine, entre la 20ème et 22ème semaines de gestation. Toute suspicion doit donner lieu à un suivi particulier pour confirmer ou non le RCIU. Le RCIU est une cause importante de morbidité et mortalité périnatales. Il constitue d’ailleurs la deuxième cause de décès périnatale après la prématurité. De plus, les enfants nés avec un RCIU ont un risque augmenté de développer des troubles neurologiques, ainsi que des maladies cardiovasculaires et métaboliques à l’âge adulte. Des études ont montré qu’un processus pathologique ou une agression externe durant le développement intra-utérin peut être à l’origine d’une altération permanente des fonctions biologiques de l’individu et conduire à des maladies non transmissibles à l’âge adulte, telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète, l’hypertension artérielle ou encore l’obésité, souvent après une longue phase de latence (4,5). En effet, le développement du foetus est une période critique et de grande vulnérabilité qui requiert un environnement intra-utérin favorable, ainsi qu’une nutrition et un apport d’oxygène adéquats via le placenta. L’apparition de certaines maladies chroniques à l’âge adulte liées à des conditions de vie intra-utérines et périnatales défavorables pourrait être favorisée par des modifications épigénétiques. Les causes maternelles notoires sont l’hypertension artérielle, certains médicaments avec effets antiépileptiques, les immunosuppresseurs ou les antidépresseurs ainsi que d’autres facteurs de risque tels que le tabac, l’alcool ou la malnutrition (6). Quant aux facteurs de risque liés au foetus, les malformations, les grossesses multiples ou les infections ont été identifiés comme des causes pouvant engendrer un RCIU. Cependant, malgré l’identification de certaines conditions favorisant sa survenue, les mécanismes conduisant au retard de croissance restent mal compris. De plus, il n’existe actuellement aucun traitement efficace pour empêcher ou limiter le développement d’un RCIU. Des moyens de prévention existent, mais sont actuellement essentiellement basés sur l’éviction de certains facteurs de risque maternels (7). Une insuffisance placentaire, c’est-à-dire une altération des échanges utéroplacentaires, a été documentée chez presque tous les cas de RCIU et engendre une diminution de l’apport en nutriments et en oxygène au foetus, soulignant l’implication du placenta dans le processus physiopathologique du RCIU (8). La contribution du placenta au développement d’un RCIU est largement reconnue (6). Elle pourrait néanmoins être assortie d’une altération de la circulation foeto-maternelle au niveau du cordon ombilical. Le sang foetal désaturé en oxygène est drainé par les deux artères ombilicales vers le placenta alors que l’apport en sang oxygéné vers le foetus se fait par l’unique veine ombilicale. Une corrélation entre le poids à la naissance et celui du placenta a également été observée. Les nouveau-nés avec un retard de croissance avaient un placenta de poids inférieur à la norme pour l’âge gestationnel (9,10), ce qui a également été démontré dans l’étude de Peyter AC et al (6). De ce fait, ce travail se base sur l’hypothèse qu’une insuffisance placentaire retrouvée chez les RCIU est associée à un dysfonctionnement au niveau du cordon ombilical, tout particulièrement au niveau de la veine ombilicale puisque c’est elle qui amène les éléments nutritifs et l’oxygène au foetus. Les études précédentes du projet, dont fait partie ce travail, ont mis en évidence des altérations au niveau de la relaxation du muscle lisse induite par le NO et de la structure de la VO, chez les nouveau-nés avec un RCIU (6).

Context: chronic intervillositis of unknown etiology (CIUE) is a rare placental pathology characterized by a macrophage infiltration of the intervillous space and associated with severe obstetrical complications. Only limited retrospective case-series have been described and prognostic factors associated to perinatal issues remain to be elucidated. Objective. We aimed to describe maternal characteristics, obstetrical features, outcomes and placental histopathology of 122 CIUE. Methods: we conducted a multicenter retrospective study in five centers between 1st January 1997 and 31 July 2018. Potential CIUE diagnosis were screened in the database of Fetal and Placental pathology department. Multiple pregnancies and pregnancies with medical follow-up out of study centers were excluded. Cases with a histopathologic diagnosis of CIUE confirmed according to standardize criterion were included. This study received approval of the Research Ethics Board. Results: 122 pregnancies (102 patients) with CIUE were included in the study. Pregnancy loss rates were high with 17 (13.9%) miscarriages, 17 (13.9%) stillbirths and 18 (14.8%) medical termination of pregnancy. Of the 70 (57.4%) pregnancies which lead to a live birth, 38 (54.3%) newborns were premature and 50 (71 %) were complicated by intra uterine growth retardation (IUGR). Among the 102 patients, 22 patients had subsequent pregnancy and half of them developed a recurrent CIUE. The different therapeutic combinations proposed in our cohort did not impact on perinatal outcomes or recurrence prevention. Gradation of macrophage infiltrate was the only feature significantly associated with perinatal issue (p < 0.05). Conclusion: this study provides an extensive description of the largest cohort of CIUE reported in the literature. It confirms that CIUE is associated with high rates of adverse pregnancy outcomes including pregnancy loss, IUGR and preterm birth, and also identifies macrophagic infiltration as an important prognosis factor. Larger multicenter cohort and prospective randomized controlled trial for treatment are needed to improve knowledge and care of patients with CIUE., Contexte : l’intervillite chronique d’étiologie indéterminée (ICEI) est une pathologie placentaire rare caractérisée par un infiltrat macrophagique de la chambre intervilleuse. Elle est associée à des complications obstétricales sévères. Seules des séries de cas rétrospectives ont été décrites et les facteurs pronostiques associés aux issues périnatales d’ICEI sont encore à déterminer. Objectif : décrire les caractéristiques maternelles et obstétricales, les issues périnatales, ainsi que les caractéristiques anatomopathologiques placentaires de 122 grossesses atteintes d’ICEI. Méthodes : nous avons réalisé une étude multicentrique rétrospective entre le 1er Janvier 1997 et le 31 Juillet 2018. Les diagnostics potentiels d’ICEI étaient recherchés dans la base de données du département de Pathologie Fœtale et Placentaire. Les grossesses multiples ainsi que celles ayant été suivies hors centre participant étaient exclues. Les grossesses avec un diagnostic d’ICEI confirmé selon des critères standardisés étaient incluses. Cette étude a reçu l’approbation d’un Comité d’Éthique. Résultats : 122 grossesses (102 patientes) atteintes d’ICEI ont été incluses dans notre étude. Le taux de pertes de grossesse était élevé avec 17 (13,9%) fausses couches spontanées, 17 (13,9%) morts fœtales in utero et 18 (14,8%) interruptions médicales de grossesse. Parmi les 70 (57,4%) grossesses ayant abouti à une naissance vivante, 38 (54,3%) nouveau-nés étaient prématurés et 50 (71%) présentaient un retard de croissance intra-utérin (RCIU). Sur les 102 patientes, 22 ont présenté une nouvelle grossesse après un cas index d’ICEI : le taux d’ICEI récurrente dans ce groupe s’élève à 50%. Les différentes stratégies thérapeutiques proposées dans notre cohorte n’ont eu aucun impact sur le pronostic périnatal ou le risque de récurrence. Seule la gradation de l’infiltrat macrophagique était associée de manière significative à l’issue périnatale (p < 0,05). Conclusion : cette étude correspond à la plus grande série publiée d’ICEI. Elle confirme que les ICEI sont associées à des issues périnatales graves, incluant pertes de grossesse, RCIU et prématurité. Elle permet également d’identifier l’infiltrat macrophagique comme un facteur histopronostique majeur. Des études multicentriques plus larges, ainsi que des essais contrôlés randomisés afin d’évaluer les traitements disponibles sont nécessaires pour améliorer la connaissance et la prise en charge des patientes atteintes d’ICEI.

Placenta-mediated adverse pregnancy outcomes are frequent and severe pathologies whose predominant maternal form is preeclampsia and fetal form, intrauterine growth retardation. The questions asked about this subject concern first of all the prediction of the occurrence of its pathologies in a sufficiently early way to allow for close monitoring, administration of corticosteroids, and management in an appropriate level of maternity. The prevention of the occurrence and recurrence and the treatment of its pathologies in the constituted phase are also unresolved problems. Our objective was therefore to work on its various questions through three studies: the ANGIOPREI study, the VOLUPLA study and the GROWTH study. The results of his work and of the literature show that the factors of haemostasis anc angiogenic factors are disturbed in preeclampsia and in growth retardation. The association of maternal, ultrasound, angiogenic and serum factors constitutes a predictive model that is effective mainly by an excellent negative predictive value. The placental volume is correlated with the D-dimer level and is interesting for placenta-mediated adverse pregnancy outcomes prediction. New studies will have to continue the exploration of the prediction, prevention and treatment of this pathologies related to the placenta. The treatment is notably the object of the study Growth which aims to evaluate the effectiveness of the Enoxaparin for the treatment of constituted vascular growt retardation.; Les pathologies vasculaires placentaires sont fréquentes et graves. La forme maternelle prédominante est la pré-éclampsie et la forme fœtale le retard de croissance intra-utérin. Les questions posées autour de ce sujet concernent tout d'abord la prédiction de la survenue de ces pathologies suffisamment tôt afin de permettre une surveillance rapprochée, une administration de corticoïdes et une prise en charge dans une maternité de niveau adaptée. La prévention de la survenue et de la récidive ainsi que le traitement de ces pathologies la phase constituée sont aussi des problématiques encore non résolues. Notre objectif était de travailler sur ces différentes questions pa l'intermédiaire de trois études : l'étude ANGIOPRED), l'étude VOLUPLA et l'étude GROWTH. Les résultats de ces travaux et une revue d la littérature mettent en évidence une perturbation des facteurs de l'hémostase et des facteurs angiogéniques dans la pré-éclampsie et dans le retard de croissance. L'association des facteurs maternels, échographiques, angiogéniques et sériques constitue un modèle prédictif efficace principalement du fait d'une excellente valeur prédictive négative. Le volume placentaire est corrélé au taux de D- Dimères et est intéressant pour la prédiction des pathologies vasculaires placentaires. De nouveaux travaux devront poursuivre l'étude d la prédiction, de la prévention et du traitement des pathologies liées au placenta. Le traitement est notamment l'objet de l'étude Growth qui vise à évaluer l'efficacité de l'énoxaparine dans le traitement du retard de croissance vasculaire constitué.

Intrauterine growth retardation in rats alters palmitoleate sensing by duodenal entero-endocrine cells, leading to increased-intestinal permeability. NeuroGastro2017

Placenta-mediated adverse pregnancy outcomes are frequent and severe pathologies whose predominant maternal form is preeclampsia and fetal form, intrauterine growth retardation. The questions asked about this subject concern first of all the prediction of the occurrence of its pathologies in a sufficiently early way to allow for close monitoring, administration of corticosteroids, and management in an appropriate level of maternity. The prevention of the occurrence and recurrence and the treatment of its pathologies in the constituted phase are also unresolved problems. Our objective was therefore to work on its various questions through three studies: the ANGIOPREI study, the VOLUPLA study and the GROWTH study. The results of his work and of the literature show that the factors of haemostasis anc angiogenic factors are disturbed in preeclampsia and in growth retardation. The association of maternal, ultrasound, angiogenic and serum factors constitutes a predictive model that is effective mainly by an excellent negative predictive value. The placental volume is correlated with the D-dimer level and is interesting for placenta-mediated adverse pregnancy outcomes prediction. New studies will have to continue the exploration of the prediction, prevention and treatment of this pathologies related to the placenta. The treatment is notably the object of the study Growth which aims to evaluate the effectiveness of the Enoxaparin for the treatment of constituted vascular growt retardation., Les pathologies vasculaires placentaires sont fréquentes et graves. La forme maternelle prédominante est la pré-éclampsie et la forme fœtale le retard de croissance intra-utérin. Les questions posées autour de ce sujet concernent tout d'abord la prédiction de la survenue de ces pathologies suffisamment tôt afin de permettre une surveillance rapprochée, une administration de corticoïdes et une prise en charge dans une maternité de niveau adaptée. La prévention de la survenue et de la récidive ainsi que le traitement de ces pathologies la phase constituée sont aussi des problématiques encore non résolues. Notre objectif était de travailler sur ces différentes questions pa l'intermédiaire de trois études : l'étude ANGIOPRED), l'étude VOLUPLA et l'étude GROWTH. Les résultats de ces travaux et une revue d la littérature mettent en évidence une perturbation des facteurs de l'hémostase et des facteurs angiogéniques dans la pré-éclampsie et dans le retard de croissance. L'association des facteurs maternels, échographiques, angiogéniques et sériques constitue un modèle prédictif efficace principalement du fait d'une excellente valeur prédictive négative. Le volume placentaire est corrélé au taux de D- Dimères et est intéressant pour la prédiction des pathologies vasculaires placentaires. De nouveaux travaux devront poursuivre l'étude d la prédiction, de la prévention et du traitement des pathologies liées au placenta. Le traitement est notamment l'objet de l'étude Growth qui vise à évaluer l'efficacité de l'énoxaparine dans le traitement du retard de croissance vasculaire constitué.

Introduction: induction of labor (IOL) is often prefered in case of Small for gestational age (SGA) because of the association of this condition with stillbirth. There is a lack of consensus about the most appropriated cervical ripening method to use in case of SGA. Nevertheless, Prostaglandins are associated with more hyperstimulation and fetal heart rate changes. The primary outcome was cesarean section rate between two cervical ripening methods: dinoprostone insert and foley catheter. The secondary outcomes were maternal, neonate outcomes and the pain. Study design: open-label randomized controlled trial 1 : 1, between Nov 1st, 2015 and Jan 20, 2017, Center Aliénor d'Aquitaine. Enrollment: women with a pregnancy affected by SGA with decision of IOL after 32 weeks, with an unfavorable cervix. Results: 69 women were included and 68 women were analyzed, 34 in the Foley catheter group (BIC) and 34 in the dinoprostone group (PIV). Cesarean rate were much the same between the two groups, 23,5% in the BIC group versus 35.3% in the PIV group (p=0.43). Less hyperstimulation and fetal heart changes occurred in the BIC group (p=0.005 and 0.013 respectively). Using balloon catheter was less painful (p=0.001). Use of ocytocin and instrumental delivery were higher in the BIC group (p=0.02). Serious maternal or neonatal morbidity in the trial were infrequent and comparable. Conclusion: balloon catheter is a interesting and safe cervical ripening method in case of SGA., Introduction : le risque de mort fœtale in utero dans un contexte de restriction de croissance fait souvent choisir l'induction de la naissance par l'obstétricien. Il n'y a pas de consensus sur la méthode de maturation cervicale à utiliser en cas de PAG (Petit pour l'âge gestationnel). Cependant, les prostaglandines intravaginales sont à l'origine de plus d'hypercinésies avec anomalies du rythme cardiaque fœtal (ARCF). Nous avons comparé le taux de césariennes en fonction du moyen de maturation : ballon intracervical versus dinoprostone à libération prolongée en situation de PAG. Les objectifs secondaires étaient de comparer les issues obstétricales, néonatales et la tolérance maternelle. Méthode : étude prospective randomisée 1 : 1, monocentrique, du 1er novembre 2015 au 20 janvier 2017 au Centre Aliénor d'Aquitaine. Population : patientes présentant un fœtus porteur d'un PAG pour lequel était décidé un déclenchement sur col défavorable, après 32 semaines d'aménorrhée. Résultats : sur 69 patientes randomisées, 68 patientes ont été analysées, 34 dans le groupe ballon (BIC) et 34 dans le groupe dinoprostone (PIV). Il n'existait pas de différence significative entre les taux de césariennes, 35.3% dans le groupe PIV et 23.5% dans le groupe BIC (p=0.43). Il y avait moins d'hypercinésie et d'ARCF pendant la maturation dans le groupe BIC (p=0.005 et 0.013 respectivement). La tolérance maternelle était meilleure dans le groupe BIC (p=0.001). Les recours à la perfusion d'ocytocine et à l'extraction instrumentale étaient supérieurs dans le groupe BIC (p=0.02). Les complications obstétricales étaient rares et les issues néonatales comparables. Conclusion : la sonde de Foley semble intéressante pour la maturation cervicale en situation de PAG.

Introduction : Bien que de nombreuses études aient démontré l’efficacité d’un traitement par hormone de croissance recombinante (rGH) chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel (SGA), il existe une grande variabilité dans la réponse entre les patients. Plusieurs facteurs prédictifs de réponse à la rGH ont déjà été décrits dans la littérature tels que l’âge au début du traitement, la dose de rGH ou encore la taille cible parentale. Mais peu de données existent concernant la valeur prédictive des données préthérapeutiques sur la réponse à la rGH. Matériel et Méthodes : L’objectif principal de l’étude est d’identifier les facteurs prédictifs de la réponse à la rGH chez les enfants nés SGA, avec un intérêt particulier pour les données cliniques et biologiques avant l’initiation du traitement et notamment l’évolution pondérale au cours des premières années de vie. Il s’agit d’une étude monocentrique, restrospective réalisée au CHU de Nancy. La réponse à la rGH est définie par la variation de déviation standard (DS) pour la taille après 1, 2 ans de traitement, à l’arrêt du traitement et à la taille finale adulte. Des analyses de régression uni et bivariées sont réalisées. Résultats : 108 enfants nés SGA ont été traités par rGH à Nancy, 91 patients ont été inclus. A 2 ans de traitement, la réponse à la rGH est positivement corrélée au taux de TSH préthérapeutique (r =1,1 ; p = 0,0204) en analyse multivariée et en analyse bivariée (r =0,09 ; p = 0,0449). La réponse à la rGH une fois la taille finale atteinte est significativement positivement associée au taux de cholestérol préthérapeutique (r = 1,64 ; p = 0,0341) et négativement associée au taux de cortisol préthérapeutique (r = -0,02 ; p = 0,0217) et au taux de T4 (r = -0,31 ; p = 0,0417) en analyse bivariée. Aucune association significative n’est mise en évidence avec l’évolution pondérale au cours des premières années de vie. Discussion : Cette étude met en avant le rôle du fonctionnement thyroïdien, surrénalien et métabolique dans la réponse à la rGH chez les enfants nés SGA via un possible mécanisme de programmation foetale.