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Differentiation is the process by which a cell acquires a specific phenotype, through the expression of genes over time. It is now widely accepted that these dynamics results from the action of a gene regulatory network (GRN). New measurement technologies now make it possible to obtain gene expression levels within a single cell. These data have shown the existence of a large variability between cells with the same genotype, showing that population-based data are not sufficient for understanding the mechanisms of cell differentiation. The aim of this PhD project is to develop complementary methods to better understand the dynamics and structure of a GRN from single cell sequencing data. We study a stochastic process modeling the dynamics of a GRN within a cell by a system of coupled piecewise deterministic Markov processes (PDMPs), as well as some simplifications of this model. We first show how a large deviation analysis allows to reduce this molecular model to a discrete Markov chain on a limited number of cell types, thus connecting the GRN structure to the dynamics on these functional types. We then use this analysis to develop a reverse-engineering method of the model from time-course series of expression datasets. We show its efficiency on simulated and experimental data, as well as its biological interpretability. Finally, we develop a method for evaluating the model (once calibrated) against the data by studying the Schrödinger problem when the reference process is a system of PDMPs., La différenciation est le processus par lequel une cellule acquiert un certain phénotype, par l'expression des gènes au cours du temps. Il est aujourd'hui accepté que cette dynamique résulte de l'action d'un réseau de régulation des gènes (GRN). Étudier l'action de ce GRN dans les cellules d'un organisme est une des tâches principales du domaine de la biologie des systèmes. Comme l'ont montré les données issues de nouvelles technologies de mesures, qui permettent depuis quelques années d'obtenir les niveaux d'expression des gènes au sein d'une seule cellule, ce travail est rendu difficile par l'existence d'une grande variabilité entre les cellules, même lorsqu' elles ont le même génotype. Cette thèse a pour objet le développement de diverses méthodes pour mieux comprendre la dynamique et la structure d'un GRN à partir de données de séquençage en cellule unique (scRNA-seq). Nous étudions pour cela un processus stochastique modélisant la dynamique d'un GRN au sein d'une cellule par un système de processus de Markov déterministes par morceaux (PDMPs) couplés, ainsi que certaines simplifications de ce modèle. Nous montrons dans une première partie comment une analyse de type grandes déviations permet de réduire ce modèle moléculaire en un chaîne de Markov discrète sur un nombre limité de types cellulaires, connectant ainsi la structure du GRN à la dynamique de ces états fonctionnels. Nous utilisons ensuite cette analyse pour développer une méthode de rétro-ingénierie du modèle à partir de séries temporelles de données scRNA-seq. Nous montrons l'efficacité de cette méthode à partir de données simulées, ainsi que l'interprétabilité biologique des résultats qu'elle permet d’obtenir à partir de données expérimentales. Enfin, nous développons une méthode d'évaluation du modèle (une fois calibré) par rapport aux données en étudiant le problème de Schrödinger quand le processus de référence est un système de PDMPs.

Ce cours est divisé en trois parties, le but étant de comprendre le problème de Schrödinger avec un point de vue analytique. Le premier cours porte sur le problème de Schrödinger. C’est un problème de minimisation de l’entropie sur un ensemble de mesures de probabilités sur les trajectoires. Ce problème a été énoncé par Schrödinger lui même dans les années 30. Dans ce premier cours on verra les théorèmes fondamentaux sans forcément entrer dans les preuves techniques.Le deuxième cours porte sur le calcul d’Otto. Ce calcul permet, au moins de façon heuristique, de considérer l’espace des mesures de probabilités (par exemple sur une variété riemannienne) comme une variété riemannienne de dimension infinie. L’intérêt du calcul d’Otto est d’avoir un point de vue flot de gradient d’équations paraboliques classiques. Par exemple, l’équation de la chaleur est le flot de gradient de l’entropie par rapport à la métrique d’Otto. Enfin le dernier cours rapproche Schrödinger et Otto. On montre que les minimiseurs du problème de Schrödinger vérifient une équation de Newton au sens d’Otto. Cette formulation, montrée récemment par G. Conforti, permet de voir le problème de Schrödinger comme la minimisation d’un lagrangien en dimension infinie.

Ce cours est divisé en trois parties, le but étant de comprendre le problème de Schrödinger avec un point de vue analytique. Le premier cours porte sur le problème de Schrödinger. C’est un problème de minimisation de l’entropie sur un ensemble de mesures de probabilités sur les trajectoires. Ce problème a été énoncé par Schrödinger lui même dans les années 30. Dans ce premier cours on verra les théorèmes fondamentaux sans forcément entrer dans les preuves techniques.Le deuxième cours porte sur le calcul d’Otto. Ce calcul permet, au moins de façon heuristique, de considérer l’espace des mesures de probabilités (par exemple sur une variété riemannienne) comme une variété riemannienne de dimension infinie. L’intérêt du calcul d’Otto est d’avoir un point de vue flot de gradient d’équations paraboliques classiques. Par exemple, l’équation de la chaleur est le flot de gradient de l’entropie par rapport à la métrique d’Otto. Enfin le dernier cours rapproche Schrödinger et Otto. On montre que les minimiseurs du problème de Schrödinger vérifient une équation de Newton au sens d’Otto. Cette formulation, montrée récemment par G. Conforti, permet de voir le problème de Schrödinger comme la minimisation d’un lagrangien en dimension infinie.

Ce cours est divisé en trois parties, le but étant de comprendre le problème de Schrödinger avec un point de vue analytique. Le premier cours porte sur le problème de Schrödinger. C’est un problème de minimisation de l’entropie sur un ensemble de mesures de probabilités sur les trajectoires. Ce problème a été énoncé par Schrödinger lui même dans les années 30. Dans ce premier cours on verra les théorèmes fondamentaux sans forcément entrer dans les preuves techniques.Le deuxième cours porte sur le calcul d’Otto. Ce calcul permet, au moins de façon heuristique, de considérer l’espace des mesures de probabilités (par exemple sur une variété riemannienne) comme une variété riemannienne de dimension infinie. L’intérêt du calcul d’Otto est d’avoir un point de vue flot de gradient d’équations paraboliques classiques. Par exemple, l’équation de la chaleur est le flot de gradient de l’entropie par rapport à la métrique d’Otto. Enfin le dernier cours rapproche Schrödinger et Otto. On montre que les minimiseurs du problème de Schrödinger vérifient une équation de Newton au sens d’Otto. Cette formulation, montrée récemment par G. Conforti, permet de voir le problème de Schrödinger comme la minimisation d’un lagrangien en dimension infinie.

In the past 20 years the optimal transport theory revealed to be an efficient tool to study the asymptotic behavior for diffusion equations, to prove functional inequalities, to extend geometrical properties in extremely general spaces like metric measure spaces, etc. The curvature-dimension of the Bakry-Émery theory appears as the cornerstone of those applications. Just think to the easier and most important case of the quadratic Wasserstein distance W2: contraction of the heat flow in W2 characterizes uniform lower bounds for the Ricci curvature; the transport Talagrand inequality, comparing W2 to the relative entropy is implied and implies via the HWI inequality the log-Sobolev inequality; McCann geodesics in the Wasserstein space (P2(Rn),W2) allow to prove important functional properties like convexity, and standard functional inequalities, such as isoperimetry, measure concentration properties, the Prékopa Leindler inequality and so on. However the lack of regularity of optimal maps, requires non-smooth analysis arguments. The Schrödinger problem is an entropy minimization problem with marginal constraints and a fixed reference process. From the Large deviation theory, when the reference process is driven by the Brownian motion, its minimal value A converges to W2 when the temperature goes to zero. The entropic interpolations, solutions of the Schrödinger problem, are characterized in terms of Markov semigroups, hence computation along them naturally involves Γ2 computations and the curvature-dimension condition. Dating back to the 1930s, and neglected for decades, the Schrödinger problem recently enjoys an increasing popularity in different fields, thanks to this relation to optimal transport, smoothness of solutions and other well performing properties in numerical computations. The aim of this work is twofold. First we study some analogy between the Schrödinger problem and optimal transport providing new proofs of the dual Kantorovich and the dynamic Benamou-Brenier formulations for the entropic cost A. Secondly, as an application of these connections we derive some functional properties and inequalities under curvature-dimensions conditions. In particular, we prove the concavity of the exponential entropy along entropic interpolations under the curvature-dimension condition CD(0, n) and regularity of the entropic cost along the heat flow. We also give different proofs the Evolutionary Variational Inequality for A and contraction of the heat flow in A, recovering as a limit case the classical results in W2, under CD(κ,∞) and also in the flat dimensional case. Finally we propose an easy proof of the Gaussian concentration property via the Schrödinger problem as an alternative to classical arguments as the Marton argument which is based on optimal transport, Au cours des 20 dernières années, la théorie du transport optimal s’est revelée être un outil efficace pour étudier le comportement asymptotique dans le cas des équations de diffusion, pour prouver des inégalités fonctionnelles et pour étendre des propriétés géométriques dans des espaces extrêmement généraux comme des espaces métriques mesurés, etc. La condition de courbure-dimension de la théorie Bakry-Emery apparaît comme la pierre angulaire de ces applications. Il suffit de penser au cas le plus simple et le plus important de la distance quadratique de Wasserstein W2 : la contraction du flux de chaleur en W2 caractérise les bornes inférieures uniformes pour la courbure de Ricci ; l’inégalité de Talagrand du transport, comparant W2 à l’entropie relative est impliquée et implique, par l’inégalité HWI, l’inégalité log-Sobolev ; les géodésiques de McCann dans l’espace de Wasserstein (P2(Rn),W2) permettent de prouver des propriétés fonctionnelles importantes comme la convexité, et des inégalités fonctionnelles standards telles que l’isopérymétrie, des propriétés de concentration de mesure, l’inégalité de Prékopa-Leindler et ainsi de suite. Néanmoins, le manque de régularité des plans minimisation nécessite des arguments d’analyse non lisse. Le problème de Schrödinger est un problème de minimisation de l’entropie avec des contraintes marginales et un processus de référence fixes. À partir de la théorie des grandes déviations, lorsque le processus de référence est le mouvement Brownien, sa valeur minimale A converge vers W2 lorsque la température est nulle. Les interpolations entropiques, solutions du problème de Schrödinger, sont caractérisées en termes de semigroupes de Markov, ce qui implique naturellement les calculs Γ2 et la condition de courbure-dimension. Datant des années 1930 et négligé pendant des décennies, le problème de Schrodinger connaît depuis ces dernières années une popularité croissante dans différents domaines, grâce à sa relation avec le transport optimal, à la regularité de ses solutions, et à d’autres propriétés performantes dans des calculs numériques. Le but de ce travail est double. D’abord, nous étudions certaines analogies entre le problème de Schrödinger et le transport optimal fournissant de nouvelles preuves de la formulation duale de Kantorovich et de celle, dynamique, de Benamou-Brenier pour le coût entropique A. Puis, en tant qu’application de ces connexions, nous dérivons certaines propriétés et inégalités fonctionnelles sous des conditions de courbure-dimension. En particulier, nous prouvons la concavité de l’entropie exponentielle le long des interpolations entropiques sous la condition de courbure-dimension CD(0, n) et la régularité du coût entropique le long du flot de la chaleur. Nous donnons également différentes preuves de l’inégalité variationnelle évolutionnaire pour A et de la contraction du flux de la chaleur en A, en retrouvant comme cas limite, les résultats classiques en W2, sous CD(κ,∞) et CD(0, n). Enfin, nous proposons une preuve simple de la propriété de concentration gaussienne via le problème de Schrödinger comme alternative aux arguments classiques tel que l’argument de Marton basé sur le transport optimal

In this thesis we aim at giving a general numerical framework to approximate solutions to optimal transport (OT) problems. The general idea is to introduce an entropic regularization of the initialproblems. The regularized problem corresponds to the minimization of a relative entropy with respect a given reference measure. Indeed, this is equivalent to find the projection of the joint coupling with respect the Kullback-Leibler divergence. This allows us to make use the Bregman/Dykstra’s algorithm and solve several variational problems related to OT. We are especially interested in solving multi-marginal optimal transport problems (MMOT) arising in Physics such as in Fluid Dynamics (e.g. incompressible Euler equations à la Brenier) and in Quantum Physics (e.g. Density Functional Theory). In these cases we show that the entropic regularization plays a more important role than a simple numerical stabilization. Moreover, we also give some important results concerning existence and characterization of optimal transport maps (e.g. fractal maps) for MMOT .; Dans cette thèse, notre but est de donner un cadre numérique général pour approcher les solutions des problèmes du transport optimal (TO). L’idée générale est d’introduire une régularisation entropique du problème initial. Le problème régularisé correspond à minimiser une entropie relative par rapport à une mesure de référence donnée. En effet, cela équivaut à trouver la projection d’un couplage par rapport à la divergence de Kullback-Leibler. Cela nous permet d’utiliser l’algorithme de Bregman/Dykstra et de résoudre plusieurs problèmes variationnels liés au TO. Nous nous intéressons particulièrement à la résolution des problèmes du transport optimal multi-marges (TOMM) qui apparaissent dans le cadre de la dynamique des fluides (équations d’Euler incompressible à la Brenier) et de la physique quantique (la théorie de fonctionnelle de la densité ). Dans ces cas, nous montrons que la régularisation entropique joue un rôle plus important que de la simple stabilisation numérique. De plus, nous donnons des résultats concernant l’existence des transports optimaux (par exemple des transports fractals) pour le problème TOMM.