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The clinicopathological breast cancer subtypes are used in clinical practice to better anticipate biological behaviour and guide systemic treatment strategy. In the adjuvant setting, genomic assay recurrence scores became widely available for luminal-like disease. Recently, next-generation sequencing (NGS) platforms have been used, essentially, in more advanced disease setting, in situations refractory to conventional treatment, or even in rare cancers for which there are no established treatment guidelines. Moreover, subpopulations of cancer cells with unique genomes within the same patient may exist across different regions of a tumour or evolve over time, which is called intratumoural heterogeneity. We herein report a case of a 38-year-old woman with breast cancer whose primary and metastatic disease exhibited discordant expression of hormone receptors, with the former being positive and the latter negative. Furthermore, the NGS analysis revealed slight and dynamic changes of mutational profiles between different metastatic lesions, potentially impacting breast cancer management and prognosis. These alterations may reflect tissular and temporal changes in tumour subclones and may also be due to the selective pressure caused by antineoplastic treatment. The use of genomic analyses in order to improve cancer treatment has been studied prospectively with encouraging results. The widespread use of NGS tests in clinical practice also creates new challenges. The most relevant may be to know which genomic alterations detected should be valued and how they should be targeted. info:eu-repo/semantics/publishedVersion

Introduction: The very aggressive soft tissue and bone pediatric tumor Ewing’s sarcoma (ES) is caused in most cases by the chromosomal translocation t(11;22)(q24;q12), which encodes an aberrant chimeric transcription factor (EWS-FLI1) that regulates target genes, including the critical oncogene NR0B1 (Xp21.2), via GGAA microsatellites. Objective: Our objective was to analyze the GGAA microsatellites of NR0B1 promoter region of ES patients and healthy subjects in our population. Methodology: Ten male ES patients and 71 adult healthy males from Rio Grande do Sul state, Brazil, were included in this study. Leukocyte DNA was extracted, amplified by PCR, sequenced by the Sanger method and analyzed by capillary electrophoresis. Total number of GGAA motifs, length of microsatellite in base pairs, number of segments separated by "A" insertions and greatest number of consecutive GGAA motifs were analyzed. Statistical analyses were performed in the SPSS® statistical software and p-value

Fibromyalgia is a rheumatic disorder whose main symptom is chronic generalized pain accompanied by a set of symptoms such as sleep disturbance, depression, and chronic fatigue, among others. Its pathophysiology is complex, of multifactorial origin, including the influence of genetic factors. It has been shown that individuals with fibromyalgia show a pattern of family aggregation and that the probability of an individual developing this condition is about 50% attributed to genetic factors. In this sense, the present article aims to carry out a narrative review of the literature on the genetic aspects of fibromyalgia in its development and severity of symptoms. To this end, searches were carried out in PubMed and Scopus databases, using specific descriptors: “fibromyalgia” and “polymorphism”. Polymorphisms that influence pain modulation, such as those that occur in genes of the monoaminergic pathway or of catecholamine metabolism, are frequently found in studies of association with fibromyalgia. However, other target genes have emerged, related to the pathways responsible for the mechanisms of the most diverse symptoms that can affect these patients, such as neuroplasticity, neurotransmission, inflammation, vascularization, oxidative stress, cell cycle, among others. La fibromialgia es un trastorno reumático cuyo principal síntoma es el dolor crónico generalizado acompañado de un conjunto de síntomas como alteración del sueño, depresión y fatiga crónica, entre otros. Su fisiopatología es compleja, de origen multifactorial, incluyendo la influencia de factores genéticos. Se ha demostrado que los individuos con fibromialgia muestran un patrón de agregación familiar y que la probabilidad de que un individuo desarrolle esta condición es de alrededor del 50% atribuida a factores genéticos. En este sentido, el presente artículo tiene como objetivo realizar una revisión narrativa de la literatura sobre los aspectos genéticos de la fibromialgia en su desarrollo y severidad de los síntomas. Para ello, se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed y Scopus, utilizando descriptores específicos: “fibromialgia” y “polimorfismo”. Los polimorfismos que influyen en la modulación del dolor, como los que ocurren en los genes de la vía monoaminérgica o del metabolismo de las catecolaminas, se encuentran con frecuencia en los estudios de asociación con la fibromialgia. Sin embargo, han surgido otros genes diana, relacionados con las vías responsables de los mecanismos de los más diversos síntomas que pueden afectar a estos pacientes, como la neuroplasticidad, la neurotransmisión, la inflamación, la vascularización, el estrés oxidativo, el ciclo celular, entre otros. A fibromialgia é uma desordem reumática que tem como principal sintoma a dor crônica generalizada acompanhada de um conjunto de sintomas como distúrbio do sono, depressão e fadiga crônica, entre outros. Sua fisiopatologia é complexa, de origem multifatorial, incluindo a influência de fatores genéticos. Já foi demonstrado que indivíduos com fibromialgia apresentam um padrão de agregação familiar e que a probabilidade de um indivíduo desenvolver essa condição é cerca de 50% atribuída a fatores genéticos. Neste sentido, o presente artigo tem por objetivo realizar uma revisão narrativa da literatura sobre os aspectos genéticos da fibromialgia em seu desenvolvimento e gravidade dos sintomas. Para tal foram feitas buscas nas bases de dados PubMed e Scopus, com a utilização de descritores específicos: “fibromyalgia” e “polymorphism”. Polimorfismos que influenciam na modulação da dor, como os que ocorrem em genes da via monoaminérgica ou do metabolismo das catecolaminas, são encontrados com frequência em estudos de associação com a fibromialgia. Porém, outros genes-alvo têm surgido, relacionados às vias responsáveis pelos mecanismos dos mais diversos sintomas que podem acometer esses pacientes, como neuroplasticidade, neurotransmissão, inflamação, vascularização, estresse oxidativo, ciclo celular, entre outros.

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais Outra Agência O objetivo deste estudo foi analisar os determinantes da infecção pelo Mycobacterium leprae e do adoecimento por hanseníase em contatos de casos da doença, residentes na Microrregião de Almenara, Minas Gerais, Brasil, a fim de compor um modelo de predição da hanseníase em contatos inseridos em regiões endêmicas. Trata-se de uma coorte retrospectiva de contatos domiciliares de casos de hanseníasecom período de acompanhamento de 1999 a 2018. Foi realizada coleta de dados com entrevista, aplicação de questionário semiestruturado, contendo informações sociodemográficas e de saúde, coleta de amostras biológicas e exame dermatoneurológico. As amostras biológicas subsidiaram a avaliação de polimorfismos genéticos e reatividade aos testes sorológicos. A escolha das variáveis explicativas incluídas nas análises se fundamentou no modelo teórico dos determinantes da hanseníase em contatos, elaborado a partir da realização de revisão sistemática. A análise de associação utilizou modelo de regressão logística por meio do método de estimação Generalized Estimating Equations. A construção do modelo de predição envolveu análise exploratória dos dados e aplicação de algoritmos de aprendizagem de máquina. Os determinantes da infecção pelo M. leprae foram: a cor de pele negra e parda, a presença de genótipos contendo o polimorfismo rs8057341 no gene NOD2 (Nucleotide-binding Oligomerization Domain Containing 2) e o convívio com caso apresentando incapacidades físicas no diagnóstico. Os determinantes do adoecimento por hanseníase foram: consanguinidade com o caso índice e a continuidade do convívio em intradomicílio ou peridomicílio após o diagnóstico do caso. A idade, o contato domiciliar e peridomiciliar, o convívio com mais de um caso e a presença de incapacidades físicas no diagnóstico foram determinantes para o risco à infecção e ao adoecimento em contatos. O genótipo heterozigoto contendo o polimorfismo rs2430561 no gene IFNG (Interferon-gama) foi fator protetor para a infecção e adoecimento em contatos. Os algoritmos de aprendizagem supervisionada Naive Bayes com discretização das variáveis numéricas, J48 e Random Forest tiveram os melhores desempenhos nos conjuntos de dados avaliados. Os determinantes do processo de infecção e adoecimento por hanseníase foram capazes de compor modelos de predição com a acurácia e sensibilidade superiores a 90% e indicam que a vigilância de contatos pode ser aprimorada pela utilização destas tecnologias nos serviços de Atenção Primária à Saúde, principalmente, em áreas de alta endemicidade. This study aimed to investigate the determinants of Mycobacterium leprae infection and illness due to leprosy in contacts of cases of the disease in the Microregion of Almenara, Minas Gerais, Brazil, to support the construction of a leprosy prediction model in contacts of patients from endemic regions. We conducted a retrospective cohort of household contacts of leprosy patients with a follow-up period from 1999 to 2018. The researchers performed interviews using a semi-structured questionnaire containing sociodemographic and health questions, biological samples collection, and dermatological examination. Biological samples supported the evaluation of genetic polymorphisms and reactivity to serological tests. The choice of the explanatory variables included in the analysis was based on the theoretical model of the determinants of leprosy in contacts, developed from a systematic review. The association analysis used a logistic regression model using the Generalized Estimating Equations estimation method. The construction of the prediction model involved exploratory data analysis and applied machine learning algorithms. The determinants of M. leprae infection were: black and mixed skin color, homozygous and heterozygous genotypes containing the rs8057341 polymorphism in the NOD2 gene (Nucleotide-binding Oligomerization Domain Containing 2), and living with a leprosy patient with disabilities at diagnosis. The determinants of illness due to leprosy in contacts were: consanguinity with the index case and living in the same household or yard after the diagnosis of the leprosy patient. Age, living in the same household or lot, with more than one leprosy patient that presented disabilities at the diagnosis were determinants for the risk of infection and illness in contacts. The heterozygous genotype that carried the rs2430561 polymorphism in the IFNG gene (Interferon-gamma) was a protective factor for M. leprae infection and leprosy in contacts of patients. The supervised learning algorithms Naive Bayes with the discretization of numerical variables, J48 and Random Forest had the best performances in the evaluated datasets. The determinants of the process of infection and illness due to leprosy were able to compose prediction models with accuracy and sensitivity higher than 90%. These results indicate that using these technologies in Primary Health Care services can improve contact surveillance, especially in highly endemic areas.

Submitted by Kalina CB/A (kalikros2@gmail.com) on 2021-12-02T20:27:43Z No. of bitstreams: 1 Tese - Rossana Santiago de Sousa Azulay - 2021 - Completa.pdf: 5324790 bytes, checksum: cdf06ee4baf88f13051178c281bf471b (MD5) Made available in DSpace on 2021-12-02T20:27:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese - Rossana Santiago de Sousa Azulay - 2021 - Completa.pdf: 5324790 bytes, checksum: cdf06ee4baf88f13051178c281bf471b (MD5) Previous issue date: 2021-05-31 This study aimed to investigate the relationship between genetic ancestry inferred from autosomal and Y chromosome markers and HLA genotypes in patients with Type 1 Diabetes from an admixed Brazilian population. This cross-sectional study was carried out in a tertiary care center in the state of Maranhão, Brazil. We consecutively recruited patients with T1D, treated from October 2016 to July 2018. The individuals in the control group were blood donors. Patients and controls answered a questionnaire about their family members' declared ancestry and a clinical-demographic survey. For inference of autosomal ancestry, a panel of 46 autosomal informative insertion/deletion ancestry markers (AIM–Indels) was used and the HLA-DRB1, -DQA1 and -DQB1 typings were determined. The Y chromosome analysis was performed using 26 STR markers. The European autosomal ancestry was the largest contributor in our population (about 50% in both groups), followed by a similar percentage between African and Native American ancestry (about 25% each). We observed a predominance of the European Y chromosome, with the R1b haplogroup being the most frequent. In the analysis of the HLA system, the DRB1 * 03 and DRB1 * 04 alleles presented a risk odds ratio for association with T1D. The highest frequencies were of the DRB1 * 04 (30.26%) and DRB1 * 03 (29.93%) alleles; the DR3 / DR4 heterozygosity genotype (26.32%); the DR3-DQ2 haplotype (8,22%) and the HLA DRB1 * 03: 01-DQA1 * 05: 01-DQB1 * 02: 01 (DR3-DQ2) homozygote genotype (7.24%). We also found that when the Y chromosome was European, DRB1*03 and DRB1*04 homozygote and DRB1*03/DRB1*04 heterozygote genotypes were the most frequent. The findings suggested individuals from Maranhão have European origin as their largest component. The European patrilineal origin as evidenced by the higher frequency of the R1b haplogroup. The predominance of the HLA-DRB1* 03 and DRB1* 04 alleles conferring greater risk in our population and being more frequently related to the ancestry of the European Y chromosome, suggests that in our population the risk of T1D can be transmitted by European ancestors of our process miscegenation. However, the Y sample sizes of Africans and Native Americans were small and further research should be conducted with large mixed sample sizes to clarify this possible association. Este estudo teve como objetivo investigar a relação entre a ancestralidade genética inferida por marcadores autossômicos e do cromossomo Y e genótipos HLA em pacientes com diabetes tipo 1 (DM1) de uma população mista brasileira. Este estudo transversal foi realizado em um centro terciário de saúde do estado do Maranhão, Brasil. Nós recrutamos consecutivamente pacientes com DM1, tratados de outubro de 2016 a julho de 2018. Os indivíduos do grupo controle eram doadores de sangue. Pacientes e controles responderam a um questionário sobre a ancestralidade declarada de seus familiares e a uma pesquisa clínico-demográfica. Para inferência de ancestralidade autossômica, um painel de 46 marcadores informativos de ancestralidade de inserção / deleção (AIM – Indels) foi usado. As tipificações HLA-DRB1, -DQA1 e -DQB1 foram determinadas. A análise do cromossomo Y foi realizada usando 26 marcadores STR. A ancestralidade autossômica europeia foi o maior contribuinte em nossa população (cerca de 50% em ambos os grupos), seguida por uma porcentagem semelhante entre a ancestralidade africana e nativa americana (cerca de 25% cada). Observamos o predomínio do cromossomo Y europeu, sendo o haplogrupo R1b o mais frequente. Na análise do sistema HLA, os alelos DRB1 * 03 e DRB1 * 04 apresentaram odds ratio de risco para associação com DM1. As frequências mais altas foram dos alelos DRB1 * 04 (30,26%) e DRB1 * 03 (29,93%); o genótipo heterozigoto DR3 / DR4 (26,32%); o haplótipo DR3-DQ2 (8,22%) e o genótipo homozigoto HLA DRB1 * 03: 01-DQA1 * 05: 01-DQB1 * 02: 01 (DR3-DQ2) (7,24%). Também identificamos que quando o cromossomo Y era europeu, os genótipos DRB1 * 03 e DRB1 * 04 homozigotos e DRB1 * 03 / DRB1 * 04 heterozigoto eram os mais frequentes. Os resultados sugerem que indivíduos do Maranhão têm origem europeia como seu maior componente. A origem patrilinear europeia é evidenciada pela maior frequência do haplogrupo R1b. A predominância dos alelos HLA-DRB1 * 03 e DRB1 * 04, conferindo maior risco em nossa população e sendo mais frequentemente relacionados à ancestralidade do cromossomo Y europeu, sugere que em nossa população o risco de DM1 pode ter sido transmitido por ancestrais europeus no nosso processo de miscigenação. No entanto, os tamanhos de amostra Y de africanos e nativos americanos eram pequenos e mais pesquisas devem ser realizadas com grandes amostras de populações miscigenadas para esclarecer esta possível associação.

Introdução: O estabelecimento de determinantes genéticos associados ao desenvolvimento da TB é um desafio, considerando as frequências divergentes entre as diferentes populações. O objetivo deste estudo foi avaliar, em um estudo caso-controle, a associação entre o polimorfismo MIF -794 CATT5-8 e a susceptibilidade à TB pulmonar em uma população do sul do Brasil. Métodos: Estudo caso-controle. Foram incluídos pacientes com idade> 18 anos com diagnóstico de TB pulmonar. O grupo controle foi composto por doadores de sangue, contactantes domiciliares, não aparentados, saudáveis e com idade> 18 anos. Foram genotipadas as variações do MIF -794 CATT5-8 usando sequenciamento de PCR e eletroforese capilar. Resultados: 126 pacientes e 119 controles foram incluídos. O genótipo 5/5 foi mais frequente entre os casos (15,1%) do que nos controles (5,9%) (p = 0,019). Os casos apresentaram maior frequência do alelo 5 (29,4%) em relação aos controles (19,3%) (p = 0,010). Comparando os pacientes com genótipos 7 / X + 8 / X com aqueles com outros genótipos, não houve diferença estatisticamente significativa (p = 0,821). Não houve diferença estatisticamente significativa comparando os pacientes com alelos 7 e 8 com aqueles com alelos 5 e 6 (p = 0,608). Conclusões: No presente estudo, encontramos que o genótipo 5/5 e o alelo 5 de MIF -794 CATT5-8 foram mais frequentes em pacientes com TB do que em controles. Mais estudos, incluindo a quantificação dos níveis de MIF, são necessários para melhor avaliar a associação entre o polimorfismo MIF -794 CATT5-8 e a susceptibilidade à TB pulmonar. Introduction: The establishment of candidate genetic determinants associated with TB development is a challenge, considering the divergent frequencies among different populations. The objective of this study was to evaluate, in a case-control study, the association between MIF -794 CATT5-8 polymorphism and susceptibility to pulmonary TB in a population of southern Brazil. Methods: Case-control study. Patients > 18 years old, diagnosed with pulmonary TB were included. The control group consisted of blood donors and household contacts, not relatives, healthy and > 18 years old. MIF -794 CATT5-8 were genotyped using sequencing of PCR and capillary electrophoresis. Results: 126 patients and 119 controls were included. The genotype 5/5 was more frequent among cases (15.1%) than in controls (5.9%) (p=0.019). Cases had more frequently the allele 5 (29.4%) as compared with controls (19.3%) (p=0.010). Comparing patients with 7/X + 8/X genotypes with those with other genotypes, there was no statistically significant difference (p = 0.821). There was no statistically significant difference comparing the patients with alleles 7 and 8 with those with alleles 5 and 6 (p = 0.608). Conclusions: In the present study, we found that the genotype 5/5 and the allele 5 of MIF -794 CATT5-8 were more frequent among TB patients than in controls. Further studies, including MIF levels quantification are necessary to better evaluate the association between MIF -794 CATT5-8 polymorphism and susceptibility to pulmonary TB.

Introdução: Um número crescente de mutações causando formas monogênicas de doença de Parkinson (DP) tem sido descrito, principalmente entre pacientes da Europa e da América do Norte. Como a arquitetura genética varia entre diferentes populações, entender os perfis genéticos específicos de pacientes brasileiros é essencial para um melhor aconselhamento genético e para a seleção de participantes para ensaios clínicos. Objetivo: Revisão sistemática para identificar estudos genéticos brasileiros na área e definir o cenário para estudos futuros das formas monogênicas de DP no Brasil. Métodos: Nós pesquisamos as bases de dados MEDLINE, EMBASE e Web of Science desde a criação até dezembro de 2019, usando termos para “Parkinson’s disease”, “genetics” e “Brazil”. A extração de dados foi feita por dois revisores independentes. Para os genes LRRK2 e PRKN, calculamos a prevalência estimada para cada estudo e realizamos uma meta-análise. Resultados: Um total de 32 estudos foram incluídos e 94 pacientes brasileiros com DP com mutações causativas foram identificados em 2872 pacientes avaliados (3.2%). As mutações no PRKN causaram DP em 48 de 576 pacientes (8.3%). As mutações no LRRK2 foram identificadas em 40 de 1566 pacientes (2.5%), sendo a mutação mais comum a p.G2019S (2.2%). Conclusões: As mutações na PRKN são a causa mais comum de DP autossômica recessiva, e as mutações no LRRK2 a causa mais comum de DP autossômica dominante. Nós observamos uma falta de estudos epidemiológicos robustos em genética de DP, especialmente por não levar em conta a diversidade de nossa população. Background: Increasing numbers of mutations causing monogenic forms of Parkinson's disease (PD) have been described, mostly among patients in Europe and North America. Since genetic architecture varies between different populations, studying the specific genetic profile of Brazilian patients is essential for improving genetic counseling and for selecting patients for clinical trials. Objective: We conducted a systematic review to identify genetic studies on Brazilian patients and to set a background for future studies on monogenic forms of PD in Brazil. Methods: We searched MEDLINE, EMBASE and Web of Science from inception to December 2019 using terms for "Parkinson's disease", "genetics" and "Brazil". Two independent reviewers extracted the data. For the genes LRRK2 and PRKN, the estimated prevalence was calculated for each study, and a meta-analysis was performed. Results: A total of 32 studies were included, comprising 94 Brazilian patients with PD with a causative mutation, identified from among 2,872 screened patients (3.2%). PRKN mutations were causative of PD in 48 patients out of 576 (8.3%). LRRK2 mutations were identified in 40 out of 1,556 patients (2.5%), and p.G2019S was the most common mutation (2.2%). Conclusions: PRKN is the most common autosomal recessive cause of PD, and LRRK2 is the most common autosomal dominant form. We observed that there was a lack of robust epidemiological studies on PD genetics in Brazil and, especially, that the diversity of Brazil’s population had not been considered.

Introdução: Estima-se que 10% dos cânceres de mama (CM) sejam hereditários e estejam associados a uma variante germinativa patogênica (VGP), sendo 50% nos genes BRCA1 e BRCA2. Identificar esses casos cria uma oportunidade de reduzir a incidência de câncer através de protocolos de rastreamento (PR) e cirurgias redutoras de risco (CRR). Apesar da eficácia comprovada das CRR, a adoção dessas estratégias pelos pacientes ainda varia bastante. Objetivo: caracterizar o perfil clínico e as intervenções redutoras de risco adotadas por pacientes com VPG ou Variante de Significado Incerto (VUS) em BRCA1 e BRCA2 procedentes da região sul do Brasil. Métodos: Aplicação de questionário através de contato via e-mail, telefone ou convite nas redes sociais, junto a pacientes com diagnóstico molecular de VGP ou VUS em BRCA1 e BRCA2, atendidas em serviços públicos e privados no Rio Grande do Sul. Resultados: Identificou-se 226 potenciais participantes do estudo. Responderam ao questionário 90 mulheres. A média de idade ao diagnóstico molecular foi de 44,42 anos sendo o tempo médio entre o recrutamento para este estudo e o teste genético de 37 meses (6 - 203 meses). A maioria das recrutadas referiram ter pelo menos um familiar com diagnóstico de câncer (96,67%). Ao realizar o exame genético, 61 (67,78%) já tinham um diagnóstico de câncer, sendo a mama a localização da maioria dos casos. Variantes germinativas em BRCA1 foram identificadas em 36 casos (40%), sendo destas 36, 33 (91,67%) VPG e 3 (8,33%)VUS. Em BRCA2 foram 54 casos (60%), sendo destes 54 casos, 47 (87,04%) VP e 7 (12,96%)de VUS. A maioria das pacientes (n=81, 90%) refere ter recebido orientações médicas de seguimento e agiu de acordo com tais recomendações. A mamografia era realizada por 53 pacientes (58,88%), 36 (40,0%) realizavam ressonância nuclear magnética anualmente e 74 (82,22%) realizaram ecografia mamária. O rastreamento ovariano foi realizado por 60 (67,41%) mulheres. Destaca-se que 63 pacientes (70%) realizaram pelo menos uma CRR (25 somente mastectomia, 13 somente salpingooforectomia, 25 ambas as cirurgias). A maioria era portadora de VP em BRCA1 ou em BRCA2, no entanto, 2/50 (4,00%) e 4/38 (10,52%) das pacientes que se submeteram a mastectomia redutora de risco (MRR) e salpingooforectomia (SOB), respectivamente, eram portadoras de um VUS em BRCA1 ou BRCA2. Além disso, 34 (68,00%) e 21 (55,26%) foram submetidas a MRR e SOB antes do teste genético, respectivamente. Entre os pacientes com diagnóstico de VPG em BRCA1 ou BRCA2, o teste de familiares em risco (cascade testing) foi realizado em pelo menos um familiar em 62 (68,89%) famílias. Conclusão: Nesta série de casos, várias inadequações foram identificadas no manejo de pacientes com alto risco genético para câncer de mama e ovário. Esse fato reforça a necessidade de aprimorar a atenção integral ao paciente com câncer hereditário, por meio da obtenção de ações coordenadas de redução de riscos e maior integração entre as equipes que acompanham o paciente oncológico. Background: Breast cancer is the most common solid tumor affecting women around the world. It is known that 5-10% of cases are caused by germline high or moderate penetrance pathogenic variants in cancer predisposition genes, 50% of which are in the BRCA1 and BRCA2 genes. Identifying these patients creates an opportunity to reduce the incidence of cancer through screening protocols and/or risk-reducing surgeries. Despite the proven effectiveness the adoption of these strategies still varies widely. Objective: To characterize a preliminary description of the clinical aspects, family history and adherence to risk-reducing interventions adopted by patients with germline variants in BRCA1 and BRCA2 in Southern Brazil, a region known for its high breast cancer prevalence. Methods: This is a descriptive observational study. The study was open to women carrying a BRCA1 and/or BRCA2 variant in the State of Rio Grande do Sul, Southern Brazil. Application of a questionnaire through contact via email, phone or social media invitation to patients with a molecular diagnosis of VGP or VUS in BRCA1 and BRCA2 seen in public and private services in Rio Grande do Sul. Results: 226 potential study participants were identified. 90 women answered the questionnaire. The average age at molecular diagnosis was 44.42 years, with the average time between recruitment for this study and genetic testing being 37 months (6 - 203 months). When performing the genetic examination, 61 (67.78%) already had a diagnosis of cancer, the breast being the location of most cases. Germline variants in BRCA1 were identified in 36 cases, with 33 (36.67%) PV and 3 (3.33%) VUS. In BRCA2 there were 54 cases, 47 (52.22%) of which were PV and 7 (7.78%) of VUS. Mammography was performed by 53 (58.88%), 36 (40.00%) performed nuclear magnetic resonance annually and 74 (82.22%) underwent breast ultrasound. Ovarian screening was performed by 60 (67.41%). Overall, 63 (70.00%) of the patients enrolled in this study were submitted to at least one risk-reducing surgery (25 underwent only mastectomy, 13 underwent salpingo-oophorectomy only, 25 underwent both). Of these, most were carriers of germline BRCA1 and BRCA2 PV. However, 2/50 (4.00%) and 4/38 (10.52%) of patients that underwent risk reducing mastectomy and salpingo-oophorectomy, respectively, were carriers of a VUS in either BRCA1 or BRCA2. In addition, 34 (68.00%) and 21 (55.26%) patients were submitted to risk reducing mastectomy and salpingo-oophorectomy before genetic testing, respectively. Conclusion: In this series of cases, several inadequacies were identified in the management of patients at high genetic risk for breast and ovarian cancer. This fact reinforces the need to improve comprehensive care for patients with hereditary cancer by obtaining coordinated risk reduction actions and greater integration between the teams that monitor the oncology patient.

The interplay between M. tuberculosis (Mtb) and humans is multifactorial. The susceptibility/resistance profile and the establishment of clinical tuberculosis (TB) still remains elusive. The gain-of-function variant rs10754558 in the NLRP3 gene (found in 30% of the world population) confers protection against the development of TB, indicating a prominent role played by NLRP3 inflammasome against Mtb. Through genotype-guided assays and various Mtb strains (BCG, H37Rv, Beijing-1471, MP287/03), we demonstrate that Mtb strains activate inflammasome according to the NLRP3/IL-1ß or NLRC4/IL18 preferential axis. NLRP3 and NLRC4 genetic variants contribute to the presentation of TB. For the first time, we have shown that loss-of-function variants in NLRC4 significantly contribute to the development of extra-pulmonary TB. The analysis of inflammasome activation in a cohort of TB patients and their “household contacts” (CNT) revealed that plasma IL-1ß/IFN-α ratio lets us distinguish patients from Mtb-exposed-but-healthy individuals from an endemic region. Moreover, NLRP3 inflammasome seemed “exhausted” in TB patients compared to CNT, indicating a more efficient activation of inflammasome in resistant individuals. These findings suggest that inflammasome genetics as well as virulence-dependent level of inflammasome activation contribute to the onset of a susceptible/resistant profile among Mtb-exposed individuals.

A doença periodontal crônica (DPC) caracteriza-se como uma condição inflamatória recorrente nos tecidos de sustentação dos dentes, causada por infecções bacterianas e processos autodestrutivos de atividade imune mediados por citocinas pró-inflamatórias, das quais se destacam as interleucinas 1β, 6 e 8 que, juntamente com outras biomoléculas, compõem os mecanismos iniciais da imunidade inata. Essas moléculas podem ter variações em seus genes, como polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) que em conjunto com fatores ambientais, representam parâmetros potenciais nas análises de suscetibilidade à doença. O objetivo deste estudo foi avaliar o envolvimento de variantes genéticas dos genes IL1B (rs1143634), IL6 (rs1800795, rs1800796) e CXCL8 (rs4073, rs2227306 e rs2227539), assim como aspectos sociodemográficos e de estilo de vida, com a suscetibilidade à DPC em um grupo de voluntários goianienses. Amostras de sangue periférico de 152 voluntários foram obtidas via punção venosa, constituindo em 101 controles e 51 casos (DPC), agrupados segundo o resultado do periograma, previamente executado em conjunto com o questionário de hábitos e estilo de vida. O DNA das amostras foi extraído utilizando kits comerciais e genotipado por técnicas de PCR-RFLP e qPCR, conforme a estratégia adotada para o marcador molecular empregado. Os dados foram tabulados e submetidos aos testes estatísticos, todos a 5% de significância. Os resultados evidenciaram uma tendência significativa no acometimento à DPC nos indivíduos que escovam os dentes menos de duas vezes por dia. Os alelos de menor frequência das variantes rs1143634, rs1800796 e rs2227539 estiveram associados à DPC, detectando-se um efeito preditivo significativo (p

Base teórica: Atualmente, estima-se que cerca de 5% a 10% de todos os tumores estejam associados à predisposição hereditária e diretamente causados por variantes patogênicas germinativas em genes de predisposição ao câncer de moderada e alta penetrância. O câncer infantil tem um componente genético forte e anteriormente subestimado e muitas Síndromes de Predisposição Hereditária ao Câncer (SPHC) pediátricas já foram identificadas e caracterizadas. Identificar a predisposição ao câncer infantil é relevante para o paciente e sua família. Para alguns pacientes, essa informação pode orientar o uso de estratégias de tratamento modificadas se houver toxicidade ou doença resistente, e também pode resultar na adoção de medidas de vigilância para detecção precoce de neoplasias. Objetivo: Caracterizar uma série de pacientes pediátricos com câncer quanto às suas características no diagnóstico, baseado nos “critérios de Jongmans” modificados, definindo assim a prevalência de casos que deveriam ser encaminhados para avaliação genética. Métodos: Este é um estudo observacional descritivo retrospectivo, composto pela análise de todos pacientes oncológicos pediátricos que internaram nos anos de 2017 e 2018 no Serviço de Oncologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Os dados foram coletados através de consulta ao prontuário eletrônico, buscando identificar os “critérios de Jongmans” (questionário modificado). Resultados: Dos 149 pacientes incluídos no estudo, 86 (57,75%) eram do sexo masculino e a mediana de idade foi de 6 anos (1,5-11,5 anos). Destes, 77 (51,7%) preenchiam ao menos um "critério de Jongmans" modificados, tendo, portanto, indicação para encaminhamento para avaliação genética. Ressalta-se que em 148 casos (99,3%), não haviam dados completos no prontuário para avaliar todos os seis critérios. Dos 77 pacientes com pelo menos um dos critérios, apenas 36 (46,7%) foram encaminhados ao ambulatório de genética ou avaliados em consultoria genética no prazo de até 90 dias após o diagnóstico. Discussão: A distribuição dos pacientes na amostra, por sexo e idade, é similar ao observado em publicações sobre câncer pediátrico. A avaliação de cada critério demonstra uma falha importante na descrição detalhada das informações constantes no prontuário eletrônico, com muitas informações relevantes faltantes. Uma parcela importante dos pacientes apresentava pelo menos um critério para encaminhamento à avaliação genética. No entanto, a proporção de pacientes que preenchiam critérios e que não foram encaminhados em 90 dias (58%; 45/77) sugere que ainda há desconhecimento, entre os profissionais de saúde, sobre as indicações de avaliação oncogenética nas SPHC na população pediátrica. Conclusão: Os resultados deste estudo, realizado em uma instituição acadêmica e terciária demonstram que 4 existem oportunidades para melhoria no registro em prontuário eletrônico de dados relevantes para avaliar câncer hereditário e no treinamento das equipes assistenciais quanto as indicações de avaliação genética em pacientes pediátricos com câncer. Background: Currently, it is estimated that about 5% to 10% of all tumors are associated with hereditary predisposition and directly associated with germline mutations in genes of high penetrance for cancer. Childhood cancer has a strong and previously underestimated genetic component and many Hereditary Cancer Predisposition Syndromes (SPHC) have already been identified and characterized. Identifying predisposition to childhood cancer is relevant to the patient and his/her family. For some patients, this may lead to modified treatment strategies in case of increased expected toxicity or resistant disease, as well as surveillance measures for the early detection of an independent malignancy. Objective: To characterize a series of pediatric patients with cancer as to their characteristics in the diagnosis, based on modified “Jongmans criteria”, thus defining the prevalence of cases that should be referred for genetic evaluation. Methods: This is a retrospective descriptive observational study, composed of the analysis of all pediatric oncology patients who were admitted in the years 2017 and 2018 to the Pediatric Oncology Service of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The data were collected by consulting the electronic medical record, seeking to identify the “Jongmans criteria” (modified questionnaire). Results: Of the 149 patients included in the study, 86 (57.75%) were male and the median age was 6 years (1.5-11.5 years). Of these, 77 (51.7%) met at least one modified "Jongmans criteria", and therefore had an indication for referral for genetic evaluation. It is noteworthy that in 148 cases (99.3%), there was no complete data in the medical record to assess all six criteria. Of the patients with criteria, only 36 (46.7%) were referred to the genetics clinic or evaluated in a genetic consultancy within 90 days after diagnosis. Discussion: The demographic distribution of patients in this sample is similar to that of other publications on pediatric cancer. The evaluation of each criteria demonstrates a lack of detailed description of the information contained in the electronic medical record. An important portion of patients had at least one criterion for referral to genetic evaluation. However, the proportion of patients who met criteria and who were not referred in 90 days (58%; 45/77) suggests that there is still a lack of knowledge among health professionals about the indications for oncogenetic evaluation in HCPS in the pediatric population. Conclusion: The results found in this study demonstrate that there are problems in the data records in electronic medical records, in addition to the lack of knowledge of the assistance teams regarding referrals for genetic evaluation in pediatric cancer patients.

Background: Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease with an often complex component identifiable by genome-wide association studies. The most recent large-scale PD genome-wide association studies have identified more than 90 independent risk variants for PD risk and progression across more than 80 genomic regions. One major challenge in current genomics is the identification of the causal gene(s) and variant(s) at each genome-wide association study locus. The objective of the current study was to create a tool that would display data for relevant PD risk loci and provide guidance with the prioritization of causal genes and potential mechanisms at each locus. Methods: We included all significant genome-wide signals from multiple recent PD genome-wide association studies including themost recent PD risk genome-wide association study, age-at-onset genome-wide association study, progression genome-wide association study, and Asian population PD risk genome-wide association study. We gathered data for all genes 1 Mb up and downstream of each variant to allow users to assess which gene(s) are most associated with the variant of interest based on a set of self-ranked criteria. Multiple databases were queried for each gene to collect additional causal data. Results: We created a PD genome-wide association study browser tool (https://pdgenetics.shinyapps.io/GWASBrowser/) to assist the PD research community with the prioritization of genes for follow-up functional studies to identify potential therapeutic targets. Conclusions: Our PD genome-wide association study browser tool provides users with a useful method of identifying potential causal genes at all known PD risk loci from large-scale PD genome-wide association studies. We plan to update this tool with new relevant data as sample sizes increase and new PD risk loci are discovered.

Introduction. Pseudohypoparathyroidism type 1a is caused by GNAS mutations leading to target organ resistance to multiple hormones rather than parathyroid hormone, resulting not only in hypocalcemia, but also in Albright’s hereditary osteodystrophy phenotype. Materials and Methods. DNA sequencing of the GNAS gene identified a novel heterozygous mutation in peripheral blood leukocytes in the family presented in this case report. Results. We present a case of a 25-year-old woman with pseudohypoparathyroidism type 1a admitted with seizures, whose family presents an autosomal dominant transmission of a novel heterozygous GNAS mutation (c.524_530+3del). Conclusion. Pseudohypoparathyroidism type 1a is mostly caused by inactivating GNAS mutations that have been gradually reported in the literature that lead to a typical and complex clinical phenotype and resistance to multiple hormones. The deletion caused by the mutation identified in the presented case has not been reported previously.

Objective: To study the genetic susceptibility to neuromyelitis optica (NMO) as well as the relationship between HLA genotypes and susceptibility to the disease in the southern Brazilian population. Methods: We analyzed patients with NMO, who met criteria for Wingerchuk's diagnosis of NMO, with detected serum anti-AQP4-IgG antibody. The HLA genotyping was performed by high-resolution techniques (Sanger sequencing) in patients and controls. The HLA genotypes were statistically compared with a paired control population. Results: The HLA genotyping revealed the diversity of the southern Brazilian population whose HLA profile resembled European and Asian populations. Some alleles had statistical correlations with a positive association (increased susceptibility) with NMO, particularly the HLA-DRB1*04:05 and *16:02. Conclusions: In our study, the HLA genotype was different to that previously reported for other Brazilian populations. Although our study had a small cohort, HLA genotypes were associated with increased susceptibility to NMO for HLA-DRB1*04:05 and *16:02. The alleles of HLA class I HLA-A*02:08 and *30:09, HLA-B*08:04 and *35:04 showed an association before the Bonferroni correction. RESUMO Objetivo: Estudar a suscetibilidade genética a neuromielite óptica (NMO) assim como sua relação com o genótipo HLA na população do sul do Brasil. Métodos: Nós analisamos pacientes com NMO que preenchiam os critérios diagnósticos de Wingerchuk para NMO, com presença do anticorpo anti-AQP4-IgG no soro. O genótipo HLA foi realizado usando técnicas de alta resolução (sequenciamento de Sanger) em pacientes e controles. Genótipos HLA foram estatisticamente comparados com uma população controle pareada. Resultados: Genotipagem HLA revelou a diversidade da população sul brasileira cujo perfil HLA lembra as populações europeia e asiática. Alguns alelos tiveram correlação estatística com associação positiva (suscetibilidade aumentada) com NMO, particularmente o HLA-DRB1*04:05 e *16:02. Conclusões: Em nosso estudo, o genótipo HLA foi diferente do previamente relatado em outras populações brasileiras. Embora o número de pacientes tenha sido pequeno, HLA específicos foram associados com suscetibilidade aumentada a NMO para HLA-DRB1*04:05, *16:02. Os alelos HLA classe I HLA*02:08 e *30:09, HLA-B*08:04 e *35:04 tiveram associação antes da correção de Bonferroni.

A paralisia periódica hipocaliémica é uma doença rara, causada por variantes em canais de cálcio ou sódio dependentes de voltagem. Caracteriza-se por episódios frequentes de fraqueza muscular associados a hipocaliémia, frequentemente despoletados por situações de stress físico ou emocional. Relatamos o caso de um adulto do sexo feminino que se apresentou com um quadro de tetraparésia flácida e hipocaliémia grave, cuja caracterização genética permitiu identificar uma nova variante no gene CACNA1S. Após o diagnóstico iniciou terapêutica com acetazolamida, com redução da frequência e intensidade das crises. A paralisia periódica hipocaliémica constitui uma causa rara de fraqueza muscular súbita. Pode evoluir com fraqueza dos músculos respiratórios ou mesmo arritmias cardíacas, pelo que deve ser reconhecida de forma célere pelos clínicos. Hypokalemic periodic paralysis is a rare condition secondary to a genetic abnormality in calcium or sodium voltage dependent ion channels. It typically presents with muscle weakness and concomitant low serum concentration of potassium after exercise or emotional distress. We report the case of a woman who presented with flaccid tetraparesis and severe hypokalemia in which we have identified a novel probably disease-causing variant in the CACNA1S gene. After the diagnosis, the patient started acetazolamide treatment, resulting in a reduction in the intensity and number of episodes. Hypokalemic periodic paralysis is a rare cause of sudden muscle weakness. It may cause life-threatening respiratory involvement and cardiac arrhythmias, so all the clinicians should be aware of this condition in order to recognize it quickly.

The role of genetic variability in dementia with Lewy bodies (DLB) is now indisputable; however, data regarding copy number variation (CNV) in this disease has been lacking. Here, we used whole-genome genotyping of 1454 DLB cases and 1525 controls to assess copy number variability. We used 2 algorithms to confidently detect CNVs, performed a case-control association analysis, screened for candidate CNVs previously associated with DLB-related diseases, and performed a candidate gene approach to fully explore the data. We identified 5 CNV regions with a significant genome-wide association to DLB; 2 of these were only present in cases and absent from publicly available databases: one of the regions overlapped LAPTM4B, a known lysosomal protein, whereas the other overlapped the NME1 locus and SPAG9. We also identified DLB cases presenting rare CNVs in genes previously associated with DLB or related neurodegenerative diseases, such as SNCA, APP, and MAPT. To our knowledge, this is the first study reporting genome-wide CNVs in a large DLB cohort. These results provide preliminary evidence for the contribution of CNVs in DLB risk. (C) 2019 Elsevier Inc. All rights reserved.

Objective The present study aims to investigate the association between caspase-8 (CASP8) (rs13416436 and rs2037815) and Fas cell surface death receptor (FAS) (rs3740286 and rs4064) polymorphisms with endometriosis in Brazilian women. Methods In the present case-control study, 45 women with a diagnosis of endometriosis and 78 normal healthy women as a control group were included. The genotyping was determined by real-time polymerase chain reaction (PCR) with Taqman hydrolysis probes (Thermo Fisher Scientific, Darmstadt, Germany). Genotypic and allelic frequencies were analyzed using Chi-squared (χ2) test. In order to determine the inheritance models and haplotypes ,SNPStats (Institut Català d’Oncologia, Barcelona, Spain) was used. Levels of 5% (p = 0.05) were considered statistically significant. Results No significant difference was observed in genotypic or allelic frequencies between control and endometriosis groups for rs13416436 and rs2037815 (CASP8 gene). On the other hand, a significant difference between rs3740286 and rs4064 (FAS gene) was found. Regarding polymorphisms in the FAS gene, a statistically significant differencewas found in co-dominant and dominantmodels. Only the haplotype containing the rs3740286A and rs4064G alleles in the FAS gene were statistically significant. Conclusion The polymorphisms in the CASP8 gene were not associated with endometriosis. The results indicate an association between FAS gene polymorphisms and the risk of developing endometriosis. Resumo Objetivo Investigar a associação entre os polimorfismos dos genes caspase-8 (CASP8) (rs13416436 e rs2037815) e FAS (rs3740286 e rs4064) em mulheres brasileiras com endometriose. Métodos Trata-se de um estudo do tipo caso-controle, no qual foram incluídas 45 mulheres com diagnóstico de endometriose e 78 controles. A genotipagem das amostras foi determinada usando a reação em cadeia de polimerase em tempo real com sondas de hidrólise TaqMan (Thermo Fisher Scientific, Darmstadt, Germany). As frequências genotípicas e alélicas foram analisadas usando o teste do qui-quadrado. O SNPStats (Institut Català d’Oncologia, Barcelona, Espanha) foi usado para determinar os modelos de herança e os haplótipos. Os níveis de significância estatística considerados foram de 5% (p = 0,05). Resultados Não foi observada diferença significativa nas frequências genotípicas ou alélicas entre os grupos de controle e de endometriose para os polimorfismos rs13416436 e rs2037815 (gene CASP8). Por outro lado, foi encontrada uma diferença significativa entre os polimorfismos rs3740286 e rs4064 (gene FAS). Em relação aos polimorfismos do gene FAS, foi encontrada uma diferença estatisticamente significativa nos modelos codominante e dominante. Apenas o haplótipo contendo os alelos rs3740286A e rs4064G no gene FAS foi estatisticamente significativo. Conclusão Não há associação entre os polimorfismos do gene CASP8 e endometriose. Entretanto, há associação entre os polimorfismos do gene FAS e o risco de desenvolver endometriose.

The detection of germline mutations in BRCA1 and BRCA2 is essential to the formulation of clinical management strategies, and in Brazil, there is limited access to these services, mainly due to the costs/availability of genetic testing. Aiming at the identification of recurrent mutations that could be included in a low-cost mutation panel, used as a first screening approach, we compiled the testing reports of 649 probands with pathogenic/likely pathogenic variants referred to 28 public and private health care centers distributed across 11 Brazilian States. Overall, 126 and 103 distinct mutations were identified in BRCA1 and BRCA2, respectively. Twenty-six novel variants were reported from both genes, and BRCA2 showed higher mutational heterogeneity. Some recurrent mutations were reported exclusively in certain geographic regions, suggesting a founder effect. Our findings confirm that there is significant molecular heterogeneity in these genes among Brazilian carriers, while also suggesting that this heterogeneity precludes the use of screening protocols that include recurrent mutation testing only. This is the first study to show that profiles of recurrent mutations may be unique to different Brazilian regions. These data should be explored in larger regional cohorts to determine if screening with a panel of recurrent mutations would be effective., This work was supported in part by grants from Barretos Cancer Hospital (FINEP - CT-INFRA, 02/2010), Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, 2013/24633-2 and 2103/23277-8), Fundação de Apoio à Pesquisa do Rio Grande do Norte (FAPERN), Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ), Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul (FAPERGS), Ministério da Saúde, the Breast Cancer Research Foundation (Avon grant #02-2013-044) and National Institute of Health/National Cancer Institute (grant #RC4 CA153828-01) for the Clinical Cancer Genomics Community Research Network. Support in part was provided by grants from Fundo de Incentivo a Pesquisa e Eventos (FIPE) from Hospital de Clínicas de Porto Alegre, by Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES, BioComputacional 3381/2013, Rede de Pesquisa em Genômica Populacional Humana), Secretaria da Saúde do Estado da Bahia (SESAB), Laboratório de Imunologia e Biologia Molecular (UFBA), INCT pra Controle do Câncer and Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). RMR and PAP are recipients of CNPq Productivity Grants, and Bárbara Alemar received a grant from the same agency, info:eu-repo/semantics/publishedVersion

Com a introdução do sequenciamento em massa nos testes de diagnóstico através de painéis para genes de predisposição ao câncer (GPC) houve um aumento significativo no número de variantes detectadas. Uma grande parcela destas variantes são variantes sinônimas (VS), e a maioria inferem-se serem benignas, sem passar por uma avaliação de patogenicidade. Contudo, estima-se que um menor percentual de VS é capaz de alterar a expressão gênica se estiverem inseridas em regiões conservadas, como sítios de splicing, ílhas CpG, ou ainda interferir na conformação secundária do RNA mensageiro (mRNA). Nesse trabalho, foi avaliada a acurácia de ferramentas in silico gratuitas que analisam VS. Ademais, foram avaliadas VS obtidas do banco de dados público (ExAC) e de indivíduos avaliados para genes associados a câncer hereditário. As ferramentas in silico selecionadas para as análises foram divididas em três grupos: ferramentas para análise de conservação (PhasCons e PhiloP), ferramentas de múltiplas anotações (PredictSNP, CADD, DANN, FATHAMM, FUNSEQ2, GWAVA e o software Silent Variant Analizer (SilVA)), e ferramentas para análise de splicing (SSF, NNSplice, MaxEntScan e GeneSplicer). Para os testes de sensibilidade e especificidade foi realizada uma curva-ROC (Receiver Operating Characteristic Curve) para cada ferramenta utilizando o software SPSS. Variantes depositadas no ClinVar e sabidamente patogênicas foram utilizadas como padrão-ouro. Foram selecionadas VS de dois grupos: o primeiro composto por variantes depositadas no banco de dados ExAC, enquanto que o segundo, era composto por variantes identificadas em indivíduos com critérios clínicos para câncer hereditário e que realizaram sequenciamento completo de TP53, BRCA1 e BRCA2 no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Todas as VS foram avaliadas pelos preditores que obtiveram melhores valores de sensibilidade-especificidade. A análise de estrutura secundária (ES) e diferença da energia de dobramento (ΔMEF) do mRNA foi realizada através do RNAfold e a presença de ilhas CpG pelo programa MethPrimer. Como resultados, o software SilVA apresentou a maior acurácia entre todas as ferramentas de múltiplas anotações avaliadas, e apenas o preditor GWAVA não apresentou valores significativos de área abaixo da curva (AAC) para as VS avaliadas. Todos as ferramentas de conservação e splicing apresentaram valores significativos AAC. Do total de 4.324 VS selecionadas a partir do ExAC, aproximadamente 1% destas foram preditas como provavelmente ou possivelmente patogênicas pelo software SilVA. Análises adicionais demonstraram que alteração no splicing deve ser o principal 6 mecanismo de patogenicidade presente nesse grupo. Em relação as VS identificadas no segundo grupo de estudo, foram selecionadas VS cuja frequência populacional era inferior a 0,05. Quatorze variantes sinônimas em TP53 (n=3), BRCA1 (n=2) e BRCA2 (n=9) foram selecionadas para a análise por ferramentas in silico. As análises estruturais de dobramento do mRNA demonstraram que duas VS identificadas em TP53 (c.66A>G e c.108G>A) apresentaram alterações na energia termodinâmica de dobramento ou na estrutura do mRNA. Também identificamos que c.1395A>C e c.3756A>T, ambas em BRCA2, podem resultar em alterações no splicing. Este foi o primeiro estudo avaliando a acurácia de ferramentas in silico para VS identificadas em um grupo abrangente de genes de predisposição ao câncer. Estudos funcionais complementares são necessários para a confirmação do potencial patogênico destas alterações moleculares. After the introduction of the massive parallel sequencing for genetic diagnostic tests through gene panels for hereditary cancer predisposing genes there was a significant increasing in the number of detected variants. A great proportion of these variants are synonymous variants (SVs), and most of them are inferred to be benign, without undergoing pathogenicity assessment. However, it is estimated that a small but significant percentage of SVs are capable of altering gene expression whether they are inserted in conserved regions, such as splicing sites, CpG islands, or altering the secondary mRNA conformation. In this work, we evaluated the accuracy of free-access in silico tools that analyze SVs. We also evaluated SVs obtained from a public database (ExAC) and from genetic testing results from a cancer risk assessment clinic. In silico tools selected for the analysis belong to three groups: tools to evaluate nucleotide conservation (PhasCons and PhyloP), multiple annotation (PredictSNP, CADD, DANN, FATHAMM, FUNSEQ2, GWAVA and SilVA), and splicing (SSF, NNSplice, MaxEntScan and GeneSplicer). The Receiver Opearting Characteristic (ROC) curve was carried out for sensibility and specificity analysis of each tool using SPSS software. Analysis of secondary structure and difference of mRNA energy folding (ΔMEF) were performed by RNAfold and the presence of CpG island by MethPrimer. The software SilVA presented the highest accuracy between all multiple annotation in silico selected tools, and only GWAVA did not show significant values of area under the curve (AUC). All conservation and splicing tools selected presented significant values of AUC. Of the 4,324 SVs selected from ExAC, SilVA classified approximately 1% as likely or potentially pathogenic. Analysis by other in silico predictors demonstrated that splicing alterations could be the main mechanism involved in the pathogenicity mechanism of this group of variants. Regarding variants identified in the second group, SVs were filtered by global minor allelic frequency lower than 0.05 and fourteen SVs were selected in TP53 (n=3), BRCA1 (n=2) and BRCA2 (n=9). Structural analyses demonstrated that two SVs in the TP53 gene (c.66A>G and c.108G>A) were predicted to change the folding energy or structure of the mRNA. We also found that c.1395A>C and c.3756A>T, both in the BRCA2 gene, could result in splicing disruption according to in silico splicing tools. This was the first study to evaluate the accuracy of in silico tools for SVs in a comprehensive set of cancer predisposing genes. However, further analysis are still required to confirm the pathogenic potential of SVs.

Introduction: Multiple studies have reported strong associations between Helicobacter pylori (Hp) inflammation and gastric cancer (GC) development. Altered expressions of pro/anti-inflammatory cytokines have a crucial role in Hp and GC proliferation. Although there are many studies related to cytokines polymorphisms involvement in GC risk, the role of Interleukin-4 (IL-4) and Interleukin-6 (IL-6) in gastric inflammation process is not yet clarified. Aim: This study aimed to investigate the impact of common IL-4 and IL-6 polymorphisms in GC development risk among Portuguese population. Methods: A total of 100 GC biopsies (50 with intestinal type, IGC, 50 with diffuse type, DGC) and 50 chronic gastritis cases, used as control group, were included in this case-control study. IL-4 and IL-6 common polymorphisms were genotyped by PCR-SSP, using commercially available kits. Results: IL-4 low producer genotypes, IL-4-590TT (OR = 6.7; 95% CI 1.4-32.4) and IL-4-1098GG (OR = 4.4; 95% CI 1.7-16.9) were found associated with IGC and DGC, respectively. We also verified that IL-4 TTT haplotype was linked with both IGC (OR = 5.8; 95% CI 2.3-14.4) and DGC (OR = 2.3; 95% CI 1.0-5.5) groups. Concerning IL-6 results, IL-6-174CG genotype showed a higher prevalence among IGC cases (OR = 7.3; 95% CI 2.7-20.3), and IL-6-174CC (OR = 3.8; 95% CI 1.7-8.7) showed upper prevalence within DGC subjects. Finally, IL-6-174/nt565CG haplotype showed a significant association with both IGC (OR = 7.3; 95% CI 2.7-20.3) and DGC (OR = 7.9; 95% CI 4.2-14.9). Conclusion: IL-6 and IL-4 expression variants seem to have an important role in GC risk mechanisms. This study provides preliminary evidence that IL-4 and IL-6 polymorphisms, although not directly linked to the disease, may be useful tools in the study of this multifactorial disease. Introdução: Múltiplos estudos têm referenciado fortes associações entre infeção/inflamação por Helicobacter pylori (Hp) e o desenvolvimento do cancro gástrico (CG). A alteração na expressão das citocinas pro/anti-inflamatórias desempenha um papel crucial na proliferação da Hp e do CG. Apesar de existirem vários estudos relacionados com os polimorfismos das citocinas envolvidos na progressão do CG, o papel da Interleukin-4 (IL-4) e Interleukin-6 (IL-6) no mecanismo de inflamação gástrica ainda não está totalmente esclarecido. Objetivo: Este estudo teve como objetivo principal estudar o impacto dos polimorfismos comuns da IL-4 e IL-6 no risco de desenvolvimento do CG na população Portuguesa. Métodos: Um total de 100 biópsias de CG (50 do tipo intestinal, CGI, 50 do tipo difuso, CGD) e 50 casos de gastrite crónica, utilizados como grupo controlo, foram incluídos neste estudo de caso-controlo. Os polimorfismos da IL-4 e da IL-6 foram genotipados por PCR-SSP, utilizando kits comerciais disponíveis. Resultados: Os genótipos de baixa produção da IL-4, IL-4 -590TT (OR = 6,7; 95% CI 1,4 a 32,4) e IL-4 -1098GG (OR = 4,4; 95% CI 1,7 a 16,9) encontram-se associados com o CGI e com o CGD, respetivamente. Também verificámos que o haplótipo IL-4 TTT encontra-se relacionado com ambos os grupos de CGI (OR = 5,8; 95% CI 2,3 a 14,4) e CGD (OR = 2.3; 95% CI 1,0 a 5,5). Considerando os resultados da IL-6, o genótipo IL-6-174CG apresentou uma elevada prevalência entre os pacientes com CGI (OR = 7,3; 95% CI 2,7 a 20,3), e o IL-6 -174CC (OR = 3,8; 95% CI 1,7 a 8,7) apresentou maior prevalência no grupo de CGD. Finalmente, o haplótipo IL-6 -174/nt565CG apresentou uma associac¸ão significativa com ambos os grupos de CGI (OR = 7,3; 95% CI 2,7 a 20,3) e CGD (OR = 7,9; 95% CI 4,2 a 14,9). Conclusão: Os variantes de expressão da IL-6 e IL-4 parecem desempenhar um papel importante nos mecanismos de progressão do CG. Este estudo fornece evidências preliminares de que os polimorfismos da IL-4 e da IL-6, apesar de não estarem diretamente ligados a esta patologia, podem ser ferramentas úteis no estudo desta doença multifatorial.

Background Antibodies against Leishmania peptides (Lbr-peps) and desmogleins (Dsgs) have been reported in pemphigus foliaceus (PF) and leishmaniasis patients, respectively. We aimed to compare serological and genetic features in a Brazilian region endemic for American tegumentary leishmaniasis (ATL) and pemphigus. Methods Commercial anti-Dsg ELISA and in-house ELISA with Lbr-peps were used to determine the serological profile, in addition to immunoblotting (IB) and indirect immunofluorescence (IIF) assays. HLA-DRB1 and -DQA1/DQB1 alleles were characterized by PCR combined with sequence-specific oligonucleotide probes (PCR-SSOP). The serological and genetic profiles were compared using 78 PF, 62 pemphigus vulgaris (PV) and 58 ATL patients against 163 and 1592 healthy controls, respectively. Results Some ATL patients showed positive results for anti-Dsg1 and/or anti-Dsg3 antibodies. They also revealed 130, 160 and/or 230 kDa epidermal peptides in IB. Moreover, some ATL samples exhibited pemphigus or a bullous pemphigoid pattern in IIF. ELISA and IB assays showed Lbr-peps in pemphigus patients. HLA-DQA1*01 and -DQA1*01:02 were protective and susceptibility alleles for ATL, respectively, but the opposite for pemphigus. Conclusions Anti-Dsgs in ATL may represent epiphenomena. Anti-Lbr-pep antibodies in pemphigus suggest a previous infection. A differential association of the HLA profile may contribute to the lack of co-association between pemphigus and ATL.

Uma parcela significativa dos casos de câncer de mama e ovário é consequência de variantes patogênicas germinativas em genes de alta e moderada penetrância, e o diagnóstico molecular é fundamental para definir o manejo adequado dos pacientes e suas famílias. Variantes patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2 (BRCA) são a causa mais comum da síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC), embora outros genes também possam estar envolvidos neste fenótipo. No Brasil, o acesso ao teste genético ainda é muito limitado, e o espectro mutacional de genes relacionados à HBOC é pouco conhecido. Assim, o objetivo deste trabalho foi caracterizar o perfil clínico, as alterações moleculares e somáticas em indivíduos com síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama e/ou ovário no Brasil. Inicialmente, avaliamos a utilidade clínica de um painel de baixo custo para genotipagem de variantes patogênicas hispânicas recorrentes em BRCA (HISPANEL), visando superar uma das principais limitações de acesso ao teste: o custo. Embora seja eficaz em outras populações da América Latina, o painel avaliado apresentou uma baixa capacidade de detecção na nossa população. Apesar de não ser efetivo em seu formato atual, o HISPANEL poderia ser customizado com as variantes patogênicas mais frequentes no Brasil. Assim, buscando identificar estas alterações e caracterizar o perfil mutacional de BRCA no Brasil, realizamos uma compilação de 649 mutações reportadas em 11 estados brasileiros. No entanto, os resultados deste trabalho mostraram que são poucas as mutações recorrentes e/ou fundadoras presentes na nossa população. Em um próximo passo, mostramos que a mutação fundadora portuguesa BRCA2 c.156_157insAlu está presente em 0,65% dos 1.380 probandos testados (com critérios HBOC) não sendo, portanto, tão frequente no Brasil quanto em Portugal. No entanto, ela é a terceira mutação mais frequente de BRCA2 na nossa população, e tem sido negligenciada no diagnóstico molecular de HBOC. Assim, estes dados ressaltam a importância de sua inclusão nos testes de rotina para este gene. Em um grupo de famílias HBOC do Rio Grande do Sul, caracterizamos o perfil e a prevalência de mutações em BRCA, e avaliamos a sensibilidade dos 12 critérios de testagem empregados atualmente. Ao todo, 19,1% de todos os 418 probandos com critérios HBOC apresentavam mutações em BRCA, enquanto 5,7% dos casos possuíam ao menos uma variante de significado incerto (VUS). Além disso, este trabalho demonstrou a importância do detalhamento da história familiar e revelou um subgrupo de critérios com maior chance de identificar uma mutação patogênica em BRCA. Em um contexto de recursos limitados, estes critérios podem ser utilizados como uma ferramenta para priorizar a testagem de indivíduos com maior risco. Através da análise dos dados de painéis multigênicos testados por sequenciamento de nova geração, avaliamos a contribuição de outros genes no fenótipo HBOC, além de BRCA. Entre os 358 probandos com critérios HBOC testados, 18,2% apresentavam uma variante patogênica em genes de alto e moderado risco, incluindo BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, ATM, CHEK2 e MUTYH. Embora essa abordagem apresente algumas desvantagens, como o alto número de VUS (identificadas em 35,5% dos probandos), a utilização de painéis multigênicos permite a identificação de mutações em genes não-BRCA, beneficiando assim um número maior de pacientes. O papel destes e outros genes, envolvidos no fenótipo HBOC através de sua atuação no reparo de quebras bifilamentares no DNA por recombinação homóloga, foi detalhado em um artigo de revisão. Finalmente, realizamos um estudo inédito com o objetivo de caracterizar o perfil de alterações somáticas de tumores de mama diagnosticados em pacientes com síndrome de Li-Fraumeni, isto é, portadores de mutações germinativas em TP53. Este trabalho mostrou que estes tumores apresentam poucas mutações recorrentes, e uma carga mutacional alta, em comparação com tumores de mama esporádicos. Além disso, os tumores de mama relacionados à mutações germinativas em TP53 possuem uma contribuição significativa da assinatura 3 (típica de tumores relacionados à perda de função em BRCA1 e BRCA2), além de assinaturas mutacionais nunca descritas em tumores de mama esporádicos. Juntos, esses resultados sugerem que tumores de mama de pacientes com mutações germinativas em TP53 podem ser deficientes na via de recombinação homóloga. An important fraction of all breast and ovarian cancers can be attributed to germline mutations in high and moderate penetrance cancer genes, and the identification of such mutations is essential to define the management and genetic counseling of these patients and their families. Germline mutations in BRCA1 and BRCA2 (BRCA) are the most common cause of hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC), but mutations in other genes can also be associated with this phenotype. In Brazil, there is very limited access to genetic testing, and the mutational profile of HBOC-related genes is largely unknown. Thus, in this work we aimed to characterize the clinical profile, the germline and somatic mutations in individuals at-risk for hereditary breast and/or ovarian cancer predisposition in Brazil. We evaluate the clinical utility of a low-cost panel designed to genotype BRCA1 and BRCA2 recurrent Hispanic mutations (HISPANEL). Although this is a sensitive tool in other Latin-American populations, the HISPANEL had a low mutation detection-rate among our cohort, precluding its use as a screening tool in its current composition. This panel, however, could be customized to include recurrent Brazilian mutations which would likely increase its sensitivity. Thus, we next sought to identify recurrent and/or founder mutations, and characterized the mutational landscape of BRCA variants in Brazil. We compiled data from 649 BRCA mutations reported in patients from 11 Brazilian States, and these results showed a highly heterogeneous profile, and only few recurrent mutations. Next, we screened 1,380 HBOC probands for the Portuguese founder mutation BRCA2 c.156_157insAlu, and found a mutational prevalence of 0.65%, far less than observed in Portugal. Despite its overall low frequency, this is the third most frequent BRCA2 mutation in Brazil, and it has been neglected in the molecular testing of HBOC, since a specific protocol is required for its detection. This data highlights the importance of including specific testing for this mutation in routine HBOC testing in Brazil. The characterization of the BRCA molecular profile of probands from Southern Brazil showed a prevalence of pathogenic mutations variants of 14 uncertain significance (VUS) of 19.1% and 5.7% of 418 tested HBOC probands, respectively. We also characterize the clinical profile of this cohort, and the evaluation of international testing criteria revealed a set of high-sensitivity criteria, which enables the prioritization of high-risk individuals as a first step towards offering testing in a scenario of limited resources. Aiming to access the contribution of germline mutations in cancer predisposing genes to the HBOC phenotype, we evaluated multigene panel sequencing results from 358 probands. Among them, 18.2% carried a pathogenic germline mutation in high and moderate risk genes, including BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, ATM, CHEK2 and MUTYH. Although this approach has some caveats, such as the high number of VUS (reported in 35.5% of all probands), the use of multigene panels allows the identification of mutations in several non-BRCA genes, and may benefit a large number of patients. Finally, considering the paucity of information about breast cancers arising in carriers of TP53 germline mutations (i.e. Li-Fraumeni syndrome patients), we sought to define the repertoire of somatic genetic alterations and the mutational signatures underpinning these tumors. The analyses revealed that these breast tumors harbored only few recurrent mutations, and present an increased burden of somatic mutations and copy number alterations. Interestingly, most tumors had a significant contribution of Signature 3, and many had a high large-scale transitions score. Breast cancers from germline TP53 mutation carriers might have an impairment in the homologous recombination repair pathway.

Introdução. As neurofibromatoses tipo 1 (NF1) e tipo 2 (NF2) e a esclerose tuberosa (ET) são as genodermatoses mais comuns, que possuem potencial de desenvolvimento de tumores benignos e malignos. Elas são síndromes hereditárias com padrão de herança autossômico dominante e expressividade altamente variável, causadas, respectivamente, por mutações nos genes supressores tumorais NF1, NF2 e TSC1 ou TSC2, todos com grande número de mutações diferentes descritas em bases de dados, envolvendo rearranjos e mutações de ponto. Objetivos. O objetivo deste trabalho foi caracterizar, do ponto de vista clínico e molecular, os pacientes e familiares com diagnóstico de NF1 e NF2 avaliados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre e pacientes com diagnóstico de ET avaliados em centros da Rede Nacional de Câncer Familial, além de avaliar a expressão gênica global e os processos celulares em células com mutações em TSC1 e TSC2. Resultados. Foram recrutados 93 pacientes com NF1 e 7 com NF2, no sul do Brasil, e 53 pacientes com ET oriundos de 4 regiões do Brasil. Na análise molecular, a frequência de grandes rearranjos e mutações de ponto foi de 4,3 e 79,0% em NF1; 14,3 e 29,0% em NF2; e 9,0 e 81,0% em TSC1 e TSC2, sendo 33 variantes novas em NF1 e 20 em TSC1 e TSC2. Correlações genótipo-fenótipo específicas para a população brasileira não foram estabelecidas, mas algumas correlações previamente descritas também foram identificadas em nosso estudo. Hotspots para mutações não foram encontrados. Por fim, análise de processos celulares e expressão gênica com células mutadas e normais (com e sem rapamicina) mostrou que não há morte celular e mudança em fases de ciclo celular; entretanto, em pacientes com esclerose tuberosa, a indução de autofagia é muito maior do que em células controles após o tratamento com rapamicina (p=0,039). Discussão e conclusões. Este é o primeiro estudo do Brasil a realizar a caracterização molecular completa de pacientes com neurofibromatoses e esclerose tuberosa. A caracterização das variantes nesses pacientes é muito importante para confirmar o diagnóstico quando a clínica é duvidosa, para o acompanhamento da doença e a possível prevenção das características multissistêmicas. Além disso, foi demonstrado que a autofagia pode ser o mecanismo inicial que leva a formação de tumores em células com mutações em TSC1 ou TSC2. O processo de autofagia precisa ser estudado com mais detalhe a fim de esclarecer o papel desse mecanismo na esclerose tuberosa, e, possivelemente, levar ao uso de terapia de alvo molecular direcionada à via de autofagia, em conjunto com inibidores de mTOR ou sozinha. Introduction. Neurofibromatosis type 1 (NF1) and type 2 (NF2) and tuberous sclerosis (TSC) are the most common genodermatoses, with the potential to develop benign and malignant tumors. These genodermatoses are hereditary syndromes with an autosomal dominant inheritance pattern and highly variable expressivity. They are caused, respectively, by mutations in the tumor suppressor genes NF1, NF2 and TSC1 or TSC2, all with a large number of different mutations described, including rearrangements and point mutations. Objectives. The aim of this study was to perform clinical and molecular characterization of NF1 and NF2 patients and their relatives, evaluated at Hospital de Clínicas of Porto Alegre and patients diagnosed with TSC evaluated in the Familial Cancer National Network. In addition, we aimed to evaluate the global gene expression and cellular processes in cells with mutations in TSC1 and TSC2. Results. Ninety-three NF1 patients and 7 NF2 patients were recruited from south Brazil; 53 TSC patients were recruited from 4 Brazilian regions. In molecular analysis, the frequency of large rearrangements and point mutations was 4.3 and 79.0% in NF1; 14.3 and 29.0% in NF2; and 9.0 and 81.0% in TSC1 and TSC2, with 33 new variants in NF1 and 20 in TSC1 and TSC2. Specific genotype-phenotype correlations in Brazilian population were not established, but some previously described correlations were also identified in our study. Hotspots for mutations were not found. Finally, analysis of cellular processes and gene expression in normal and mutated cells (with and without rapamycin) showed that there is no cell death and change in cell cycle phases; however, in patients with tuberous sclerosis, the induction of autophagy is much greater than in control cells after treatment with rapamycin (p=0.039). Discussion and conclusion. This is the first Brazilian study to perform the complete molecular characterization of patients with neurofibromatoses and tuberous sclerosis. Variant characterization in these patients is very important to confirm diagnosis when the clinic is doubtful, to follow disease progress and possibly prevent the occurrence of multisystemic characteristics. In addition, we showed that autophagy may be the initial mechanism leading to tumor formation in cells with TSC1 or TSC2 mutations. Autophagy needs to be studied in more detail to clarify the role of this mechanism in tuberous sclerosis, and possibly lead to the use of autophagy-targeted molecular therapy, alone or in conjunction with mTOR inhibitors.

Pacientes com síndromes hereditárias de predisposição ao câncer podem ser portadores de mutações em genes associados ao reparo de quebras bifilamentares de DNA (DSB). Uma alta expressão da polimerase theta (Pol Θ), uma polimerase de síntese translesão (TLS), está associada com um prognóstico clínico negativo em câncer de mama, pulmão e colón. Estudos recentes revelaram seu papel no processo de reparo de DSB. Pol Θ também influencia o timing na iniciação da replicação em células humanas e sua ausência ou superexpressão pode levar a instabilidade genômica. Em um estudo caso-controle, um polimorfismo localizado na região promotora do gene POLQ foi associado a câncer de mama bilateral. Este trabalho objetiva identificar e caracterizar mutações germinativas no gene POLQ em pacientes com câncer de mama bilateral (CMB). Trinta e duas pacientes diagnosticadas com CMB foram recrutadas nos hospitais Moinhos de Vento e Hospital de Clínicas de Porto Alegre e caracterizados clinicamente. DNA genômico foi submetido a sequenciamento de nova geração. Ferramentas de predição in silico foram utilizadas para análise de patogenicidade e bancos de dados populacionais foram consultados para verificar a frequência de cada variante. Aquelas consideradas patogênicas e provavelmente patogênicas foram confirmadas por sequenciamento de Sanger. Foram encontradas 27 variantes no gene POLQ, em 32 probandas sendo que duas variantes exônicas, presentes em três pacientes, foram consideradas possivelmente patogênicas pelos preditores in silico: p.(Val310Gly) e p.(Ala2464Thr). Curiosamente, foi identificada uma paciente portadora de três variantes associadas previamente com risco aumentado para câncer de mama. O papel de variantes germinativas no gene POLQ foi pouco explorado até o momento, mas é bastante plausível pensar neste gene como um gene de predisposição hereditária ao câncer, uma vez que o seu produto, a enzima Pol Θ, está envolvida no reparo de DSB. Este é o primeiro estudo a realizar sequenciamento completo do gene POLQ em um grupo de pacientes de maior risco para câncer de mama hereditário. Os resultados permitem inferir que este gene possa ter de fato uma contribuição e agregam novas informações ao conhecimento atual acerca das causas do câncer de mama hereditário. Patients with hereditary cancer syndromes can carry mutations in genes associated with double-strand breaks (DBS) repair. A high expression of DNA polymerase theta (Pol Θ), a translesion DNA synthesis (TLS) polymerase, is associated with a poor clinical outcomes in breast, lung and colon cancer. Recent studies reveled its role in the repairing process of DBS. Pol Θ also influences in the timing of replication initiation in human cells and its depletion or overexpression may lead to chromosomal instability. In a case-control study, a single-nucleotide polymorphism (SNP) in the promoter region of the gene POLQ was associated with bilateral breast cancer (BBC) cases. This study aims to identify and characterize germline mutations in POLQ among BBC patients. Female patients diagnosed with BBC were recruited in the hospitals Moinhos de Vento and Hospital de Clínicas de Porto Alegre, both located in southern Brazil. gDNA was summited to Next Generation Sequencing. In silico tools were applied to predict the impact of variants and population databases were consulted to verify the frequency of each variant. Variants considered pathogenic and possibly pathogenic were confirmed by Sanger sequencing method. Clinical data of the selected patients will also be included in the study. We found a total of 27 variants in the gene POLQ. Two exonic variants distributed in three patients were considered by the in silico predictors as potentially pathogenic: p.(Val310Gly) and p.(Ala2464Thr). Interestingly, one additional patient carries three mutations previously linked to an increase risk in developing breast cancer. Indeed, variants in the POLQ gene constitute a new and not yet described important component which might contribute to the development of breast cancer, since Pol Θ is involved in DBS repair. This is the first study to conduce the complete sequencing of POLQ in a group of patients at high risk for hereditary breast cancer. These results allow us to infer that this gene may actually have a contribution and add new information to current knowledge about the causes of hereditary breast cancer.

O presente estudo teve como objetivo descrever a percepção de causas e risco para neoplasias, bem como associar comportamentos adotados para prevenção de tumores e história familiar dessa patologia em indivíduos com suspeita de síndromes neoplásicas hereditárias. A amostra de conveniência foi constituída por 51 usuários atendidos em um ambulatório de aconselhamento oncogenético de um hospital-escola do interior paulista. Utilizou-se um instrumento previamente traduzido e adaptado para a cultura brasileira. Os respondentes consideraram seu risco de câncer como sendo igual ao da população em geral e a história familiar de malignidades não foi estatisticamente associada à realização de exames preventivos. Os resultados deste estudo evidenciam a necessidade de intervenção dos profissionais de saúde, em especial do enfermeiro, o qual pode desenvolver atividades de educação em saúde junto a essa clientela, como um dos componentes essenciais para o cuidado de enfermagem em oncogenética. The aims of the present study were to describe cancer causes and risk perception, and to associate behaviors adopted for the prevention of tumors and cancer family history in individuals with suspect of hereditary cancer syndromes. A convenience sample of 51 individuals was selected from an oncogenetic counseling outpatient clinic in a university hospital in the countryside of the state of São Paulo. An instrument adapted to Brazilian culture was used. The respondents considered their own risk as being the same as the population's risk, and family history was not statistically associated with the performing of preventive exams. These findings highlight the need for intervention by health professionals, especially nurses, who may conduct health education activities for this population, which is an essential component of nursing care in oncogenetics. El estudio objetivó describir la percepción de causas y riesgo de padecer neoplasias, así como asociar comportamientos adoptados para la prevención de tumores e historia familiar de la patología en individuos con sospecha de síndromes neoplásicos hereditarios. La muestra de conveniencia se constituyó de 51 pacientes atendidos en ambulatorio de asesoramiento oncogenético de un hospital escuela del interior paulista. Se utilizó un instrumento traducido y adaptado a la cultura brasileña. Los consultados consideraron su riesgo de cáncer como equiparable al de la población en general, la historia familiar de enfermedades malignas no fue estadísticamente asociada a la realización de estudios preventivos. Los resultados del estudio demuestran la necesidad de intervención de los profesionales de salud, en especial del enfermero, el cual puede desarrollar actividades de educación en salud conjuntamente con estos sujetos, como uno de los componentes esenciales para el cuidado de enfermería en oncogenética.

Objective To study the HLA of class 1and 2 in a multiple sclerosis (MS) population to verify the susceptibility for the disease in the Southern Brazil. Methods We analyzed patients with MS and controls, by direct sequencing of the genes related to HLA DRB1, DQB1, DPB1, A, B and C alleles with high resolution techniques. Results We found a lower frequency of all HLA alleles class 1 and 2 in MS and controls comparing to the European population. Several alleles had statistical correlation, but after Bonferroni correction, the only allele with significance was the HLA-DQB1*02:03, which has a positive association with MS. Conclusions Our data have different frequency of HLA-alleles than the previous published papers in the Southeast Brazil and European population, possible due to several ethnic backgrounds. RESUMO Objetivo Estudo do HLA classes 1 e 2 em pacientes com esclerose múltipla (EM) a fim de verificar a susceptibilidade para a doença em uma população do Sul do Brasil. Métodos Foram analisados por sequenciamento direto de alta resolução os genes relacionados com os HLA DRB1, DQB1, DPB1, A, B e C em casos de EM comparados com uma população controle normal. Resultados Foi encontrado uma frequência menor dos alelos dos HLA classe 1 e 2 nos casos de EM e controles quando comparado com a população Europeia. Diversos alelos mostraram correlação estatística, mas depois da correção de Bonferroni, somente o alelo do HLA-DQB1*02:03 foi positivo para a EM. Conclusões Encontramos frequência diferente dos alelos do HLA relatados previamente nos Sudeste do Brasil e Europeus, possivelmente devido a origem étnica diferente da população estuda.

In Brazil, breast cancer is a public health care problem due to its high incidence and mortality rates. In this study, we investigated the prevalence of hereditary breast cancer syndromes (HBCS) in a population-based cohort in Brazils southernmost capital, Porto Alegre. All participants answered a questionnaire about family history (FH) of breast, ovarian and colorectal cancer and those with a positive FH were invited for genetic cancer risk assessment (GCRA). If pedigree analysis was suggestive of HBCS, genetic testing of the BRCA1, BRCA2, TP53, and CHEK2 genes was offered. Of 902 women submitted to GCRA, 214 had pedigrees suggestive of HBCS. Fifty of them underwent genetic testing: 18 and 40 for BRCA1/BRCA2 and TP53 mutation screening, respectively, and 7 for CHEK2 1100delC testing. A deleterious BRCA2 mutation was identified in one of the HBOC probands and the CHEK2 1100delC mutation occurred in one of the HBCC families. No deleterious germline alterations were identified in BRCA1 or TP53. Although strict inclusion criteria and a comprehensive testing approach were used, the suspected genetic risk in these families remains unexplained. Further studies in a larger cohort are necessary to better understand the genetic component of hereditary breast cancer in Southern Brazil.