Search

Sintezna in sistemska biologija sta interdisciplinarni znastveni vedi, ki združujeta področje biologije z matematiko in različnimi vedami inženirstva. Pri preučevanju obstoječih (sistemska biologija) in načrtovanju novih (sintezna biologija) bioloških sistemov se poslužujemo računalniškega modeliranja. Topologija opazovanega sistema je pogosto vnaprej znana. Kinetični parametri, ki so ključni za izvedbo simulacij pa so ponavadi nepoznani ali poznani zgolj delno. To se izkaže za problematično, saj enak model pri različnih naborih kinetičnih parametrov izkazuje bistveno drugačno delovanje. Pri analizi prostora parametrov se pogosto poslužujemo različnih metod iz družine metod za analizo občutljivosti. Žal se te metode izkažejo za problematične, ko je prostor dopustnih rešitev izrazito manjši od celotnega prostora rešitev in kadar ta prostor vsebuje večje število lokalnih ekstremov. V nalogi predstavimo metedologijo za analizo prostora kinetičnih parametrov visokodimenzionalnih bioloških sistemov, ki je primerna tudi za analizo sistemov, pri katerih obstoječe metode odpovedo. Predlagana metodologija temelji na vzorčenju prostora, združevanju dopustnih rešitev in zmanjševanju števila dimenzij v podatkih. Z uporabo metodologije lahko najdemo in analiziramo različne regije, ki se v prostoru dopustnih rešitev pojavljajo, identificiramo najrobustnejše območje ter dobimo občutek o velikosti in povezanosti prostora dopustnih rešitev kinetičnih parametrov. Metodologijo ovrednotimo na modelu biološkega represilatorja in modelu biološke pomnilne celice D s predpomenenjem. Izkaže se, da je prostor kinetičnih parametrov obeh modelov kompleksen, različni parametri pa imajo različno močan vpliv na odziv in delovanje sistema. Vpliv teh parametrov v naših analizah ovrednotimo in izpostavimo tiste, ki so za določeno dinamiko ključni. Pridobljeni rezultati imajo vpliv v širšem biološkem kontekstu, saj omogočajo določitev segmentov sistema, na katere se je potrebno pri nadaljnih raziskavah še posebej osredotočiti. Synthetic and systems biology combine branches of biology, mathematics and engineering. Computational modelling can be applied to the study of the existing (system biology) and design of new biological systems (synthetic biology). While the topology of the biological system is in many cases well-known, the values of kinetic parameters that are required to perform computational simulations are often missing or known only partially. This can prove to be problematic since the same biological system can exhibit entirely different behaviour with different parameter values. The analysis of parameter space often applies different sensitivity analysis methods. These methods, however, prove to be problematic, when the viable parameter space is much smaller than the whole parameter space, and when the parameter space exhibits several local extrema. We propose a novel computational framework that can also deal with the systems in which existing methods prove to be inefficient. The methodology is based on the exploration of the high-dimensional viable parameter spaces with sampling, clustering and dimensionality reduction techniques. This methodology allows us to efficiently investigate the viable parameter space regions, evaluate the regions which exhibit the largest robustness and gather new insights regarding the size and connectivity of the viable parameter space. We evaluate the proposed computational framework on the repressilator model and the model of biological master-slave D flip-flop. We show that the viable parameter space of both models is complex. Furthermore, different kinetic parameters have a differently strong influence on system behaviour and its dynamics. We evaluate these parameters and show what kind of effects they exhibit. Our results should prove to be useful to the biologists to pinpoint the segments of the system, which need to be focused more precisely to achieve desired dynamics in the context of synthetic biology or to gather new knowledge in the context of systems biology.

V fiziki se da vse zakone in izreke, povezane s fizikalnimi količinami, ki so odvisne od kraja in časa, zapisati z diferencialnimi enačbami. Le-te so lahko navadne ali parcialne, skalarne ali vektorske, velikokrat pa gre celo za sistem več ali mnogo sklopljenih diferencialnih enačb, odvisno od dimenzije in kompleksnosti fizikalnega problema. Medtem ko so diferencialne enačbe lokalna oblika zapisa fizikalnih zakonov, zajemajo integralske enačbe cel prostor ali čas ali pa določeno prostorsko in časovno območje. Značilen zgled zapisa enačb v obeh oblikah so Maxwellove enačbe v elektromagnetizmu ali pa variacijski račun, povezan z minimizacijo proste energije. S postavitvijo in reševanjem (analitičnim ali numeričnim) teh enačb lahko zajamemo vsa področja fizike, od mehanike in gibanja točkastih teles, kjer posebna fizikalna veja analitična mehanika vpelje koncepte posplošenih koordinat in impulzov, Lagrangiana in Hamiltoniana, do obravnave skalarnih in vektorskih polj v elektromagnetizmu in valovni optiki, kvantni fiziki, termodinamiki, fiziki tekočin, teoriji verjetnosti itd. In physics all the laws and theorems connected with the physical quantities which vary in space and time, can be written with differential equations. These can be ordinary or partial, scalar or vector, but in several cases there is a system of a few or many coupled differential equations, depending on the dimension and complexity of the physical problem. While the differential equations are the local form of writing physical laws, the integral equations contain the whole space or time, or a definite space and time area. A typical example of writing equations in both forms is a set of Maxwell equations in electromagnetism or variational calculus connected with the minimization of the free energy. By setting and solving (analytically or numerically) these equation we can capture all the areas of physics, from mechanics and movement of point-like bodies, where the special physical branch called analytical mechanics introduces the concepts of generalized coordinates and impulses, Lagrangian and Hamiltonian, up to treatment of scalar and vector fields in electromagnetism and wave optics, quantum physics, thermodynamics, physics of fluids, probability theory etc.