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OptiDose is a drug dosing algorithm that computes the optimal doses for a given patient and dosing schedule based on control theory. Here, a sensitivity analysis for OptiDose using derivative based and regression methods is performed. Two sensitivity measures with respect to the model parameters are presented, the sensitivity of the optimal doses and the sensitivity of the minimized cost functional. Further, the sensitivity analysis is applied to typical pharmacokinetic-pharmacodynamic examples. published

In this thesis, we present a new approach for parametric shape optimization in combination with material parameter optimization. The main novelty of the shape optimization method is the description of the admissible set. In contrast to ‘classical’ parametric shape optimization, where the boundary is (partially) represented by the graph of a function, we use a reference configuration, which we then deform. In the reference configuration, curves are used to describe the outer boundary and interfaces of a domain. To model the deformation, we again use curves, which are interpreted as an added displacement. We add a simple ‘deformation constraint’ that controls the amount of admissible deformation. This constraint also ensures topology preservation, i.e. all admissible deformed configurations have the same topology as the reference configuration, which is necessary to guarantee that the deformed boundary and interfaces still describe a domain and its partition. For cost functions depending on the solution of a linear elasticity problem, we extend the existence results from the classical shape optimization approach to our new method. We take a detailed look at the regularity of all admissible domains and present conditions to restrict the admissible set, which ensure the preservation of given regularity, e.g. uniform cone property or domains of class C k , without losing the existence result. Using a finite element discretization for the state problem and a spline discretization of the curves in the admissible set together with a discretized version of the deformation constraint, we state a discretized optimization problem, which allows the convergence statement as known for the classical shape optimization approach. The method is extended by exchanging the static elasticity problem for the initial value problem of linear elastodynamics, and we transfer the existence and convergence statements to this transient setting. Furthermore, we present enhancements that allow this approach to be adopted for three dimensional problems. We present details of our numerical implementation, including a description of the admissible set using linear constraints for an efficient solution of the optimization problem and an extensive sensitivity analysis. The thesis concludes with several academic examples focusing on specific capabilities of the presented method and, finally, the application of the method to optimize a multi-layer silicone vocal fold model, which can be examined in a wind tunnel to better understand human phonation. Mit dieser Arbeit stellen wir einen neuartigen Ansatz zur parametrischen Form-Optimierung kombiniert mit der Optimierung von Materialparametern vor. Die grundlegende Neuheit liegt in der Beschreibung der zulässigen Menge. Im Gegensatz zur ‘klassischen’ parametrischen Form-Optimierung, bei der der Rand einesGebietes (teilweise) durch den Graph einer Funktion beschrieben wird, nutzen wir eine Referenzkonfiguration, in der der äußere Rand und Unterteilungen eines Gebietes durch Kurven beschrieben werden, die wir anschließend deformieren. Um diese Deformation zu modellieren benutzen wir wiederum Kurven, die Verschie bungen der ursprünglichen Kurven darstellen. Wir benutzen eine einfache ‘Deformations-Restriktion’, die die Größe der zulässigen Verschiebungen beschränkt, sie garantiert außerdem die Topologieerhaltung der Deformation, d.h. alle deformierten Gebiete haben die selbe Topologie, wie die Referenzkonfiguration. Dies ist nötig, um sicherzustellen, dass der noch der Deformation immer noch ein Gebiet mit Unterteilung beschrieben wird. Für Kostenfunktionen, die von der Lösung eines linearen Elastizitätsproblems abhängen erweitern wir die Existenzresultate aus der klassischen Form-Optimierungs-Theorie. Wir betrachten dabei auch die Regularität der zulässigen Gebiete und geben Bedingungen an, die die zulässige Menge so einschränken, dass die Erhaltung der Regularität des Ausgangsgebiets, z.B. für die gleichmäßige Kegelbedingung oder C k -Gebiete, gesichert ist und die Existenzaussage erhalten bleibt. Wir verwenden eine Finite-Elemente Diskretisierung für das Zustandsproblem und eine Spline Diskretisierung für die Kurven der zulässigen Menge und geben eine diskretisierte Version der Deformations-Restriktion an, um ein diskretisiertes Optimierungsproblem zu formulieren, das die Konvergenzaussagen wie in der klassischen Form-Optimierung erlaubt. Anschließend, wird die Methode auf das transiente Elastizitätsproblem erweitert und die Existenz und Konvergenzaussagen entsprechend übertragen. Außerdem präsentieren wir Erweiterungen um den Ansatz für dreidimensionale Probleme nutzen zu können. Wir erläutern die Details unserer numerischen Implementation, unter anderem eine Beschreibung der zulässigen Menge durch lineare Nebenbedingungen, was eine effiziente Lösung des Optimierungsproblem erlaubt. Weiterhin führen wir eine ausführliche Sensitivitätsanalyse durch. Zum Abschluss zeigen wir einige akademische Beispiele, um einzelne Aspekte des Ansatzes genauer zu beleuchten, und eine Anwendung der Methode um ein mehr-schichtiges Silikon Stimmlippenmodell zu optimieren, das im Windkanal verwendet werden kann, um die menschliche Stimmgebung näher zu untersuchen.

In this thesis we study smoothness properties of primal and dual gap functions for generalized Nash equilibrium problems (GNEPs) and finite-dimensional quasi-variational inequalities (QVIs). These gap functions are optimal value functions of primal and dual reformulations of a corresponding GNEP or QVI as a constrained or unconstrained optimization problem. Depending on the problem type, the primal reformulation uses regularized Nikaido-Isoda or regularized gap function approaches. For player convex GNEPs and QVIs of the so-called generalized `moving set' type the respective primal gap functions are continuously differentiable. In general, however, these primal gap functions are nonsmooth for both problems. Hence, we investigate their continuity and differentiability properties under suitable assumptions. Here, our main result states that, apart from special cases, all locally minimal points of the primal reformulations are points of differentiability of the corresponding primal gap function. Furthermore, we develop dual gap functions for a class of GNEPs and QVIs and ensuing unconstrained optimization reformulations of these problems based on an idea by Dietrich (``A smooth dual gap function solution to a class of quasivariational inequalities'', Journal of Mathematical Analysis and Applications 235, 1999, pp. 380--393). For this purpose we rewrite the primal gap functions as a difference of two strongly convex functions and employ the Toland-Singer duality theory. The resulting dual gap functions are continuously differentiable and, under suitable assumptions, have piecewise smooth gradients. Our theoretical analysis is complemented by numerical experiments. The solution methods employed make use of the first-order information established by the aforementioned theoretical investigations., In dieser Dissertation wurden die Glattheitseigenschaften von primalen und dualen Gap-Funktionen für verallgemeinerte Nash-Gleichgewichtsprobleme (GNEPs) und Quasi-Variationsungleichungen (QVIs) untersucht. Diese Gap-Funktionen sind Optimalwertfunktionen von primalen und dualen Umformulierungen eines GNEPs oder QVIs als restringiertes oder unrestringiertes Optimierungsproblem. Für gewisse Teilklassen von GNEPs (Spezialfall von `player convex' GNEPs) und QVIs (`generalized moving set case') sind diese primalen Gap-Funktionen überall stetig differenzierbar, für allgemeine GNEPs und QVIs jedoch nicht. Weitere Untersuchungen der Stetigkeit und Differenzierbarkeit ergaben, dass die primalen Gap-Funktionen unter geeigneten Bedingungen, abgesehen von Sonderfällen, in allen lokalen Minima der entsprechenden primalen Umformulierung differenzierbar sind. In dieser Dissertation wurden außerdem duale Gap-Funktionen für bestimmte Klassen von GNEPs und QVIs entwickelt, indem die primalen Gap-Funktionen basierend auf einer Idee von Dietrich (H. Dietrich: A smooth dual gap function solution to a class of quasivariational inequalities. Journal of Mathematical Analysis and Applications 235, 1999, pp. 380--393) als Differenz zweier gleichmäßig konvexer Funktionen dargestellt wurden und auf diese beiden Funktionen die Toland-Singer-Dualitätstheorie angewendet wurde. Es stellte sich heraus, dass diese dualen Gap-Funktionen stetig differenzierbar sind und unter geeigneten Bedingungen sogar stückweise stetig differenzierbare Gradienten besitzen. Die Ergebnisse in dieser Dissertation wurden durch numerische Berechnungen für diverse Testprobleme mittels bekannter Optimierungsverfahren erster Ordnung unterstützt.

In brittle composite materials mesoscopic failure mechanisms like debonding of the matrix-fiber interface or fiber breakage can result in crack deflection and hence in the improvement of the macroscopic damage tolerance. More generally it is known that high values of fracture energy dissipation lead to toughening of the material. This motivates our goal to design brittle composite materials yielding maximal energy dissipation for a given static load case. We focus especially on the effect of variation of fiber shapes on the crack paths and thus on the fracture energy. For a systematic approach we set up a shape optimization problem formulation. We derive first order information in the form of a shape gradient or a sub-gradient for different formulations of the shape optimization problem respectively. While the cost function of the optimization problem is represented by the fracture energy the state problem consists in the determination of the potentially discontinuous displacement field in the two dimensional cracked domain. The displacement field includes the information about crack openings which influence the energy dissipation significantly. This effect is due to consideration of cohesiveness. The cohesive tractions and the dissipated energy depend nonlinearly on the crack openings normal as well as tangential to the crack surface. This is an extension to existing approaches. Some of these approaches solely take cohesiveness due to normal crack openings into account. Others rely on Griffith theory and thus model energy dissipation independent of crack openings. Our approach results in an extended set of constitutive equations for description of the behavior of a cracked structure. The cohesive effects and a non-penetration condition, which is imposed to avoid interpenetration of opposite crack sides, lead to additional inequalities. We show that a displacement field which fulfills the constitutive equations can be obtained as solution of a variational inequality or equivalently as minimum of the total energy by solution of an energy minimization problem. Furthermore, we prove existence and uniqueness of solutions under commonly accepted conditions. In order to determine the crack path for a given load case numerically, we apply a finite element discretization in combination with so-called cohesive elements. In contrast to other approaches to fracture where the crack path inside of the considered domain is known our numerical approach allows to determine an unknown crack path. The energy minimization method described above has the particular strength that the complete crack path is a result of one minimization process. We numerically determine optimal fiber shapes for specific problem settings as solutions of discretized shape optimization problems. Our numerical results reveal on the one hand that our simulation techniques generate reasonable crack paths. On the other hand the shape optimization results clearly show that our objective to maximize the fracture energy by optimization of fiber shapes is achieved. Finally, we notice that we include different scales in our approach. The uncracked domain is modeled by linear elasticity while the area close to the crack is described on a smaller scale taking into account nonlinear cohesive effects. Furthermore, the cohesive parameters are determined directly on atomistic scale using density functional calculations. In conclusion, our results can help to guide the manufacturing process of materials with a high fracture toughness. Mesoskopische Schadensprozesse in spröden Verbundwerkstoffen, wie das Ablösen von Fasern oder Faserbruch, können zu Rissablenkungen führen und somit die makroskopische Schadenstoleranz erhöhen. Es ist grundsätzlich bekannt, dass eine vermehrte Energiedissipation während der Rissausbreitung zu erhöhter Risszähigkeit führt. Hieraus leitet sich unsere Zielsetzung ab, spröode Verbundwerkstoffe dahingehend zu entwerfen, dass für einen speziellen statischen Lastfall eine möglichst hohe Energiedissipation erzielt wird. Dabei betrachten wir im Speziellen den Einfluss der Veränderung der Faserform auf den Risspfad und damit auf die Bruchenergie. Um einen systematischen Zugang zu erhalten stellen wir ein Faserformoptimierungsproblem auf. Wir leiten Information erster Ordnung in Form eines Shapegradienten oder eines Sub-Gradienten abhängig von der Problemformulierung ab. Während die Kostenfunktion durch die Bruchenergie selbst gegeben ist, besteht das Zustandsproblem in der Bestimmung des möglicherweise unstetigen Verschiebungsfeldes in einem zweidimensionalen gerissenen Gebiet. Dieses Verschiebungsfeld beinhaltet Informationen über Rissöffnungen, welche die dissipierte Energie signifikant beeinflussen. Dieser Effekt beruht auf der Betrachtung von Kohäsivitäat. Die kohäsiven Kräfte sowie die dissipierte Energie hängen nicht-linear von den Rissöffnungen in normaler und tangentialer Richtung zur Rissoberfläche ab, was eine Erweiterung zu bestehenden Ansätzen darstellt. Manche dieser Ansätze ziehen nur die Abhängigkeit der dissipierte Energie von Rissöffnungen in normaler Richtung zur Rissoberfläche in Betracht. Andere basieren auf der Theorie von Griffith und modellieren deshalb die dissipierte Energie als unabhängig von den Rissöffnungen. Damit führt unser Ansatz zu einer erweiterten Menge an Konstitutivgleichungen zur Beschreibung des Verhaltens der gerissenen Struktur. Die kohäsiven Effekte und die non-penetration Bedingung, welche zur Vermeidung des gegenseitigen Eindringens gegenüberliegender Rissseiten verwendet wird, führen zu zusätzlichen Ungleichungen. Wir zeigen, dass das Verschiebungsfeld, welches alle Konstitutivgesetze erfüllt, entweder als Lösung einer Variationsungleichung oder äquivalent als Minimum der Gesamtenergie über die Lösung eines Minimierungsproblems erhalten werden kann. Ferner beweisen wir Existenz und Eindeutigkeit der Lösung unter üblichen Bedingungen. Zur numerischen Löosung des Rissproblems verwenden wir eine FE-Diskretisierung in Kombination mit sogenannten kohäsiven Elementen. Im Unterschied zu anderen Ansätzen zur Behandlung von Rissen, bei welchen der Risspfad vorgegeben ist, erlaubt unser numerischer Ansatz die Bestimmung eines vorab unbekannten Risspfades. Die oben beschriebene Energieminimierungsmethode besitzt den speziellen Vorteil, dass der komplette Risspfad als Ergebnis eines einzigen Energieminimierungsprozesses erhalten werden kann. Optimale Faserformen bestimmen wir numerisch als Lösungen von diskretisierten Faserformoptimierungsproblemen. Unsere numerischen Ergebnisse vedeutlichen zum einen, dass unsere Risssimulationsmethoden angemessene Risspfade erzeugen. Zum anderen zeigen die Formoptimierungsergebnisse, dass unser Ziel der Maximierung der Bruchenergie durch Optimierung der Faserform erreicht worden ist. Schließlich verweisen wir noch auf die Mehrskaligkeit unseres Ansatzes. Das ungerissene Gebiet wird über ein lineares Elastizitätsmodell beschrieben, während das Gebiet nahe des Risses auf einer kleineren Skala betrachtet wird, welche die Einbeziehung nicht-linearer kohäsiver Effekte erlaubt. Darüber hinaus werden die kohäsiven Parameter über Dichtefunktionalberechnungen direkt auf der atomaren Skala bestimmt. Zusammenfassend können aus unseren Ergebnissen Richtlinien für den Herstellungsprozess für Materialien mit hoher Bruchzähigkeit abgeleitet werden.

Bei multikriteriellen Optimierungsproblemen mit mehreren sich widersprechenden Zielsetzungen gibt es i.Allg. nicht nur eine Minimallösung, die alle Zielfunktionen gleichzeitig optimal erfüllt, sondern die Lösungsmenge, die sog. effiziente Menge, ist sehr groß. Dabei ist es für einen Entscheidungsträger oft wichtig, die gesamte Effizienzmenge zu kennen, da diese wichtige Informationen über das Problem beinhaltet. Das Ziel dieser Arbeit ist es daher eine Approximation der Lösungsmenge zu bestimmen, die bzgl. bestimmter Qualitätskriterien möglichst gut ist, was durch eine Näherung mit nahezu äquidistanten Punkten erreicht wird. Es wird dazu ein parameterabhängiges skalares Ersatzproblem nach Pascoletti und Serafini betrachtet. Aufbauend auf neuen Sensitivitätsergebnissen bestimmen wir einen Algorithmus zur Parametersteuerung und damit zur Generierung nahezu äquidistanter Approximationspunkte. Dabei seien im Zielraum des nichtlinearen multikriteriellen Optimierungsproblems beliebige Halbordnungen induziert durch spitze konvexe abgeschlossene Kegel zugelassen. Die Vorteile dieses neuen Verfahrens demonstrieren wir zunächst an einigen Testproblemen, bevor wir es zur Lösung eines aktuellen Problems aus der Medizin, der optimalen Bestrahlungsplanung zur Behandlung eines Prostatakarzinoms, nutzen. Als weitere Anwendung entwickeln wir eine Lösungsmethodik für nichtlineare multikriterielle Bilevel-Optimierungsprobleme und lösen damit ein bikriterielles Bilevel-Problem aus der Medizintechnik. In multi-objective optimization we investigate optimization problems with more than one objective function. As a consequence there is, in general, not only one best solution minimizing all objective functions at the same time, and the solution set called efficient set is very large. Often it is important for the decision maker to have information about the whole efficient set because this provides a useful insight into the problem structure. Thus our aim is to determine an approximation of this set which satisfies certain quality criteria as good as possible. This is achieved by almost equidistant approximation points. Therefore we consider a parameter dependent scalarization approach according to Pascoletti and Serafini. Using new sensitivity results we present an algorithm for controlling the choice of the parameters and with that for generating almost equidistant points of the efficient set. In doing so we allow any partial ordering defined by a convex pointed closed cone in the objective space of the nonlinear multiobjective optimization problem. The effectiveness of this new method is demonstrated at some test problems and what is more we apply it to a recent problem in intensity modulated radiotherapy about prostate cancer treatment. As a further application we develop a new procedure for solving multi-objective bilevel optimization problems and we apply this to a bicriteria bilevel problem in medical technology.