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Thèse présentée sous la forme d'une "Thèse Article"; Introduction : le gène PIG-A, impliqué dans la biosynthèse de l’ancre glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI), constitue un biomarqueur génotoxique chez les rongeurs. L’objectif principal de cette étude est d'évaluer prospectivement, chez l’Homme, le test PIG-A en tant que biomarqueur de génotoxicité lors d’une radiothérapie externe à visée thérapeutique.Matériels et méthodes : trente patientes atteintes d'un cancer du sein, réparties en 2 groupes, radiothérapie mammaire exclusive (RTME) ou radiothérapie mammaire et ganglionnaire (RTMG) ont été incluses de janvier 2016 à juin 2017. La fréquence de granulocytes GPI-déficients a été déterminée par cytométrie de flux sur quatre prélèvements sanguins. L’induction de micronoyaux a été mesurée lors du premier et du troisième prélèvement.Résultats : la radiothérapie n'a pas augmenté significativement la fréquence des granulocytes GPI-déficients, quel que soit le groupe ou la dose de rayonnement. Les taux de micronoyaux étaient significativement plus élevés à la fin de la radiothérapie chez tous les patients (p = 3,1 x 10-5), dans le groupe traité par RTME (p = 0,016), par RTMG (p = 0,003), et dans le groupe RTMG par rapport au RTME (p = 0.012). En analyse multivariée, les micronoyaux étaient significativement corrélés avec l'âge (p = 0,043) et l'irradiation (p = 0,0001). Conclusion : le test PIG-A sur granulocytes ne révèle pas la génotoxicité radio-induite. La confirmation du caractère génotoxique de l’irradiation mammaire par le test du micronoyau encourage à évaluer le test PIG-A après d'autres expositions génotoxiques ou dans d'autres cellules circulantes telles que les érythrocytes ou les réticulocytes.

In the context of optimizing plant tests for polluted soil materials bioassessment, the objectives of this thesis were firstly the development of two genotoxicity tests on the secondary roots of a plant model, the broad bean Vicia faba. The first test was the micronucleus assay and gave promising results that lead to an international ISO standardizing process. The second test named comet assay and brought us less encouraging results because of problems with feasibility and precision. .To improve our knowledge about the consequences of micronuclei formation on plant life cycle, we studied life-history traits of beans developing from germination in a soil containing a sufficient quantity of genotoxic (cadmium, copper and maleic hydrazide) to induce micronuclei without provoking short-term (48h) growth retardation. The obtained results evoked a link between micronuclei presence after 48h and plant life cycle change or impairments.Besides, the micronucleus assay was applied among other assays or biomarkers to evaluate ecotoxicity of liquid or solid contaminated matrix. As part of the French Scientific Interest Group on Industrial Wasteland (GISFI), we evaluated the genotoxicity of soils polluted by a former coke-factory. Furthermore, we took part to the project ?Ecotoxicity of nanomaterial alteration byproducts?, also called Nanoalter. Our goal was to assess the potential hazards attached to the environmental degradation of titanium dioxide-containing sunscreen nanocomposites. Then, the tolerance mechanisms of plants towards chemicals were studied by phytochelatins and oxidative stress enzymes measurements., Dans le cadre de la bioévaluation de matrices polluées, les objectifs de cette thèse ont d'abord été de mettre au point deux tests de génotoxicité sur les racines secondaires de la fève Vicia faba. D'abord, le test des micronoyaux, dont les résultats prometteurs ont permis l?initiation d'un processus de normalisation internationale par l'ISO. Ensuite, l?essai des comètes, avec des résultats moins encourageants en termes de faisabilité et de précision. Nous avons également tenté d'éclaircir les conséquences de la formation de micronoyaux sur le cycle de vie de la plante. Les résultats obtenus avec le cadmium, le cuivre et l'hydrazide maléique suggèrent un lien entre la présence de micronoyaux à court terme et une modification à long terme des traits d?histoire de vie de la plante. Le test des micronoyaux a aussi été appliqué parmi d'autres biomarqueurs pour évaluer l?écotoxicité de matrices contaminées, liquides ou solides. Dans le cadre du Groupement d?Intérêt Scientifique pour les Friches Industrielles (GISFI), nous avons évalué la génotoxicité de sols pollués par d?anciennes activités de cokerie. Nous avons également participé au projet « Ecotoxicité des sous-produits d?altération de Nanomatériaux » (Nanoalter), dans le cadre duquel nous avons évalué les dangers potentiels posés par la dégradation dans l?environnement de crèmes solaires comprenant des nanoparticules de dioxyde de titane. Enfin, les mécanismes de tolérance des plantes aux toxiques ont été étudiés par le dosage des phytochélatines et des enzymes du stress oxydant.

This thesis studies design and implementation principles to execute tasks of different criticity levels onto the same computer. Additionally, some of these tasks may have hard real-time constraints. This requires to prove that tasks will get enough resources to execute properly, through the use of predictible and still simple allocation policies. Moreover, ensuring that critical tasks will execute correctly in presence of faults is needed. In particular, providing guarantees on resource allocation should be possible. At last, the system should be easily adaptable to different situations. This thesis tackles these issues through a design proposal for a highly secure and extensible system, which is also independent of resource allocation policies. This is accomplished in particular by systematic use of resource lending, which allows to account for resources independently of protection domains. This approach avoids partitionning resources into pools, simplifying the global allocation problem and deleting every waste of resources. We demonstrate that this approach is feasible using a prototype implementation. This methodology dramatically simplifies resource allocation, but implies additional constraints when writing shared services (e.g. device drivers). In particular, specific new synchronization problems occur. Original mechanisms to solve these problems are proposed, and a methodology that helps writing these shared services.; Cette thèse étudie les principes de mise en oeuvre pour l'exécution sur un même ordinateur, de tâches de niveaux de criticité différents, et dont certaines peuvent avoir des contraintes temps réel dur. Les difficultés pour réaliser ces objectifs forment trois catégories. Il faut d'abord prouver que les tâches disposeront d'assez de ressources pour s'exécuter; il doit être ainsi possible d'avoir des politiques d'allocations et d'ordonnancement sûres, prévisibles et simples. Il faut également apporter des garanties de sécurité pour s'assurer que les tâches critiques s'exécuteront correctement en présence de défaillances ou malveillances. Enfin, le système doit pouvoir être réutilisé dans une variété de situations. Cette thèse propose de s'attaquer au problème par la conception d'un système hautement sécurisé, extensible, et qui soit indépendant des politiques d'allocation de ressources. Cela est notamment accompli par le prêt de ressource, qui permet de décompter les ressources indépendamment des domaines de protection. Cette approche évite d'avoir à partitionner les ressources, ce qui simplifie le problème global de l'allocation et permet de ne pas gâcher de ressources. Les problèmes de type inversion de priorité, famine ou dénis de service sont supprimés à la racine. Nous démontrons la faisabilité de cette approche è l'aide d'un prototype, Anaxagoros. La démarche que nous proposons simplifie drastiquement l'allocation des ressources mais implique des contraintes dans l'écriture de services partagés (comme les pilotes de périphériques). Les principales difficultés consistent en des contraintes de synchronisation supplémentaires. Nous proposons des mécanismes originaux et efficaces pour résoudre les problèmes de concurrence et synchronisation, et une méthodologie générale pour faciliter l'écriture sécurisée de ces services partagés.

International audience; Okadaic Acid (OA) the major diarrheic shellfish poisoning (DSP) toxin is known as a tumor promoter and seems likely implicated in the genesis of digestive cancer. Little is known regarding genotoxicity and carcinogenicity of Domoic Acid (DA), the major Amnesic Shellfish Poisoning (ASP) toxin. Both OA and DA occur in seafood and are of human health concerns. Micronuclei (MN) arise from abnormalities in nuclear division during mitosis due to a failure of the mitotic spindle or by complex chromosomal configurations that pose problems during anaphase. In order to evaluate the ability of okadaic acid (OA) and domoic acid (DA) to induce DNA damage we performed the micronucleus assay using the Caco-2 cell line. To discriminate between a clastogenic or aneugenic effect of OA and DA, the micronucleus assay was conducted by cytokinesis-block micronucleus assay using cytochalasin B with Giemsa staining and/or acridine orange staining, in parallel to fluorescence in situ hybridization (FISH) using a concentrated human pan-centromeric chromosome paint probe. Our results showed that OA and DA significantly increased the frequency of MN in Caco-2 cells. The MN caused by OA are found in mononucleated cells and binucleated cells, whereas those caused by DA are mainly in binucleated cells. The results of FISH analysis showed that OA induced centromere-positive micronuclei and DA increased the percentage of MN without a centromeric signal. In conclusion, both OA and DA bear mutagenic potential as revealed in Caco-2 cells by induction of MN formation. Moreover, OA induced whole chromosome loss suggesting a specific aneugenic potential, whereas DA seems simply clastogenic. At present, one cannot rule out possible DNA damage of intestinal cells if concentrations studied are reached in vivo, since this may happen with concentrations of toxins just below regulatory limits in case of frequent consumption of contaminated shell fishes.