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Antiretroviral therapies are used as a way to improve the life expectancy of people living with HIV. With the reduction of adverse effects, dual therapy with dolutegravir (DTG) plus lamivudine (3TC) has proved to be a viable option. However, even with similar efficacy to triple therapy, there is still a lack of focus on treatment discontinuation rates. For this reason, the objective of this work was to evaluate the discontinuation rate of dual antiretroviral therapy with DTG plus 3TC in people living with HIV. A systematic review was performed in PubMed, SciElo and Scopus databases, from the selection of cohort studies that reported the discontinuation rate with the use of dual therapy with DTG plus 3TC. Fourteen articles, eight are retrospective studies and six are prospective studies were selected. The population consisted of 2,666 individuals, with a mean age of 50.4 years, 75.2% of which were male. The discontinuation rate of dual therapy with DTG plus 3TC described in the studies ranged from 0.0% to 22.4%. A total of 364 subjects discontinued dual therapy with DTG plus 3TC, with the observed discontinuation rate being 13.7% (95%CI 13.0-14.4%). The main reasons for discontinuation were neuropsychiatric events (19.5%), virologic failure (10.7%) and gastrointestinal toxicity (8.8%). Even with the benefits provided by dual therapy, some factors still contribute to treatment discontinuation, and it is still possible to observe a high rate of treatment discontinuation using the dual therapy of DTG plus 3TC. Las terapias antirretrovirales se utilizan como una forma de mejorar la esperanza de vida de las personas que viven con el VIH. Con la reducción de efectos adversos, la terapia dual con dolutegravir (DTG) más lamivudina (3TC) ha demostrado ser una opción viable. Sin embargo, incluso con una eficacia similar a la terapia triple, todavía hay una falta de enfoque en las tasas de interrupción del tratamiento. Por ello, el objetivo de este trabajo fue evaluar la tasa de abandono de la terapia antirretroviral dual con DTG más 3TC en personas que viven con el VIH. Se realizó una revisión sistemática en las bases de datos PubMed, SciElo y Scopus, a partir de la selección de estudios de cohortes que reportaron la tasa de discontinuación con el uso de la terapia dual con DTG más 3TC. Se seleccionaron catorce artículos, ocho estudios retrospectivos y seis estudios prospectivos. La población estuvo constituida por 2.666 individuos, con una edad media de 50,4 años, de los cuales el 75,2% eran hombres. La tasa de interrupción de la terapia dual con DTG más 3TC descrita en los estudios osciló entre el 0,0 % y el 22,4 %. Un total de 364 sujetos interrumpieron la terapia dual con DTG más 3TC, con una tasa de interrupción observada del 13,7 % (IC del 95 %: 13,0-14,4 %). Los principales motivos de suspensión fueron los eventos neuropsiquiátricos (19,5 %), el fracaso virológico (10,7 %) y la toxicidad gastrointestinal (8,8 %). Incluso con los beneficios proporcionados por la terapia dual, algunos factores aún contribuyen a la interrupción del tratamiento, y todavía es posible observar una alta tasa de interrupción del tratamiento utilizando la terapia dual de DTG más 3TC. As terapias antirretrovirais são utilizadas como forma de melhorar a expectativa de vida das pessoas vivendo com HIV. Com a redução dos efeitos adversos, a terapia dupla com dolutegravir (DTG) mais lamivudina (3TC) vêm se mostrando uma opção viável. No entanto, mesmo apresentando uma eficácia similar à terapia tripla, ainda há a ausência de enfoque nas taxas de descontinuação do tratamento. Por este motivo, o objetivo com esse trabalho foi avaliar a taxa de descontinuação da terapia antirretroviral dupla com DTG mais 3TC em pessoas vivendo com HIV. Foi realizada uma revisão sistemática nas bases de dados PubMed, SciElo e Scopus, a partir da seleção de estudos de coorte que relataram a taxa de descontinuação com uso da terapia dupla com DTG mais 3TC. Foram selecionados 14 artigos, oito estudos retrospectivos e seis estudos prospectivos. A população foi composta por 2.666 indivíduos, com idade média de 50,4 anos, sendo 75,2% do sexo masculino. A taxa de descontinuação da terapia dupla com DTG mais 3TC descrita nos estudos variou de 0,0% a 22,4%. Um total de 364 indivíduos descontinuaram a terapia dupla com DTG mais 3TC, sendo a taxa de descontinuação observada de 13,7% (IC95% 13,0-14,4%). Os principais motivos para descontinuação foram eventos neuropsiquiátricos (19,5%), falha virológica (10,7%) e toxicidade gastrointestinal (8,8%). Mesmo com os benefícios fornecidos pela terapia dupla, alguns fatores ainda contribuem para a descontinuação do tratamento, sendo possível observar ainda uma alta taxa de descontinuação do tratamento utilizando a terapia dupla de DTG mais 3TC. Incluir o resumo.

Introducción: La coinfección del VIH con la hepatitis B o C es causa de patología hepática crónica, con diversas seroprevalencias en diferentes regiones del mundo. Objetivo: Conocer la seroprevalencia de hepatitis B y C en personas con VIH que acuden a consulta en el Instituto para el Desarrollo Humano, Cochabamba-Bolivia, gestión 2017-2018. Materiales y Métodos: Estudio descriptivo, prospectivo-transversal, cuantitativo, no experimental. Se analizaron los resultados serológicos de los marcadores: Antígeno de superficie del virus hepatitis B, anticuer- po anti-core del virus de hepatitis B, anticuerpo contra el virus hepatitis C; historial de vacuna para hepatitis B y esquema de tratamiento antirretroviral, de 195 personas con VIH en el Instituto para el Desarrollo Humano, se realizó análisis bivariado para la obtención de datos. Resultados: La seroprevalencia obtenida para hepatitis B es de 7,7% y hepatitis C de 0,5%; la coinfección entre VIH y hepatitis B es de 80% con esquema antirretroviral tenofovir/lamivudina. El grupo poblacional homosexual tiene un riesgo de 5,5 veces más de tener la co-infección de VIH y hepatitis B con un valor de p de 0,006; con relación a la inmunización para hepatitis B solo el 9,2% de los pacientes cuentan con el esquema completo. Conclusión: Es imperativo ofertar las pruebas para hepatitis B y C a todas las personas con VIH; haciendo énfasis en los grupos más vulnerables (homosexuales); es importante el abastecimiento de dosis para la inmunización completa contra la hepatitis B en todos los servicios de salud públicos del país.

Medicamentos em associação dose fixa (ADF) são importantes no tratamento do Vírus da Imunodeficiência Humana por diminuir a complexidade e a falha terapêutica. Por isto, em 2011, foi desenvolvido na Universidade Federal de Pernambuco um comprimido ADF contendo zidovudina, lamivudina e efavirenz (EFZ), porém o estudo de estabilidade necessário não foi realizado. Por outro lado, vem sendo questionado se a forma polimórfica I do EFZ, utilizada em formas farmacêuticas comerciais, seria a mais adequada em relação a parâmetros de dissolução e estabilidade. Logo, este trabalho objetivou desenvolver método indicativo de estabilidade (MIE) por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) para o comprimido ADF, além de investigar as condições de obtenção do polimorfo II do EFZ e desenvolver métodos de quantificação deste polimorfo em misturas contendo o polimorfo I. Para o desenvolvimento do MIE foram testadas diferentes condições, o melhor resultado foi obtido a partir de gradiente utilizando água e acetonitrila a 0,5 mL.min⁻¹, coluna Supelco® C18 (250 x 4,6 mm, 5 μm) a 30°C e tempo de análise de 50 min. No entanto, ajustes ainda devem ser realizados para separar devidamente os produtos de degradação. Em relação à obtenção do polimorfo II, após avaliar diferentes condições, foi escolhida realizar a cristalização de EFZ em metanol a 20 mg.mL⁻¹ e temperatura entre -4 a 4°C em recipientes abertos. Os polimorfos I e II foram caracterizados por microscopia eletrônica de varredura, difração de raios X, calorimentria diferencial de varredura, polarimetria, dissolução intrínseca e espectroscopias de infravermelho e Raman. Os resultados obtidos mostraram-se semelhantes aos da literatura, com exceção do teste de dissolução intrínseca. Foram ainda realizadas análises de espectroscopia na região do infravermelho próximo (NIR) e de Terahertz, ainda não descritas para o EFZ, tendo sido possível diferenciar as duas formas por essas técnicas. Após a caracterização, procedeu-se o desenvolvimento de métodos de quantificação por espectroscopia na região do infravermelho médio (MID), NIR (equipamentos de bancada e portátil) e Raman (equipamentos de bancada e portátil) utilizando modelos de calibração multivariada por regressão de Mínimos Quadrados Parciais (PLS). Além disso, a performance dos modelos construídos foi avaliada com o uso de técnicas de pré-processamento dos dados e de seleção de variáveis. Em geral, as técnicas de infravermelho resultaram nos melhores modelos, com erro em torno de 5% (m/m), sendo que o erro analítico do MID foi reduzido para em torno de 4% (m/m) com o uso da seleção de variáveis por iPLS. Por outro lado, a espectroscopia Raman resultou em maior erro, mesmo com o uso de técnicas de seleção de variáveis. Neste trabalho, portanto, foram desenvolvidos métodos de quantificação de misturas polimórficas (formas I e II) de EFZ inéditos na literatura, sendo os melhores resultados obtidos por espectroscopia de infravermelho utilizando equipamento de bancada ou portátil. A técnica utilizada é simples, de baixo custo e, devido a facilidade do uso de instrumentos portáteis, poderá futuramente ser utilizada não apenas para estudo da estabilidade do polimorfo II do EFZ, como também em processos -at, -in, -online de monitoramento da qualidade. Fixed dose combination drugs (ADFs) are important in the treatment against human immunodeficiency virus, because of their contribution in decreasing therapeutic complexity and failure. In 2011, an ADF tablet containing zidovudine, lamivudine and efavirenz (EFZ) was developed at Federal University of Pernambuco, however, without having undergone the required stability study. On the other hand, recently it has been questioned if the polymorphic form I of EFZ utilized in commercial dosage forms is the most suitable regarding to dissolution and stability parameters. Therefore, this work aimed to develop stability-indicating method (MIE) by High Performance Liquid Chromatography (HPLC) for the ADF tablet, as well as to investigate the conditions for obtaining and characterizing the polymorph II of EFZ and to develop methods for quantifying this polymorph in mixtures containing the polymorph I. For the development of MIE, it was tested different conditions, the best result was obtained from a gradient using water and acetonitrile, Supelco® C18 column (250 x 4.6 mm, 5 μm) at 30°C, flow rate of 0.5 mL.min⁻¹ and analysis time of 50 min. Although, adjusts must be realized to separate the degradation products. Regarding to the obtainment of polymorph II, after evaluation of different conditions, it was chosen the crystallization of EFZ in methanol at 20 mg.mL at -4 to 4°C in open recipients. Polymorphs I and II were characterized by common techniques for polymorphism investigation: scanning electron microscopy, x-ray diffraction, scanning differential calorimetry, polarimetry, intrinsic dissolution and infrared and raman spectroscopy. The obtained results demonstrated similarity with it has been seen in literature, except for the intrinsic dissolution. In addition, it was realized analyses that were not yet described for EFZ in the near infrared region and in the terahertz range, these techniques were able to differentiate the polymorphs I and II. After characterization, methods of quantification were developed in the infrared (MID), NIR (portable and benchtop equipment) and Raman (portable and benchtop equipment) using multivariate calibration models and Minimal regression Partial Squares (PLS). In addition, the performance of the constructed models using different data pre-processing and variable selection techniques was evaluated. In general, infrared techniques resulted in the best models, with an error around 5% (w/w), and for MID the error was reduced to around 4% (w/w) with the use of variables by iPLS. While Raman spectroscopy resulted in greater error, even with the use of variable selection techniques. Therefore, unprecedented methods were developed for quantification of polymorphic mixtures (forms I and II) of EFZ and the best results were obtained using benchtop or portable equipment of infrared spectroscopy. The technique is simple, low cost and, due to the ease of use of portable instruments, it will can be used not just for the stability study of the polymorph II of EFZ, as also -at, -in, -online quality monitoring process.

Os principais objetivos da indústria farmacêutica concentram-se na síntese e caracterização de compostos químicos que possuam atividade biológica e que tenham utilidade no tratamento de doenças e sintomas que acometem as populações. Alguns fármacos podem, no estado sólido, apresentar diferentes arranjos de suas moléculas dentro de um cristal, fenômeno conhecido como polimorfismo. Os Insumos farmacêuticos ativos (IFA) são em sua maioria produzidos e comercializados na forma de formulações sólidas. A eficácia terapêutica de cada IFA, no entanto, está diretamente relacionada com suas características no estado sólido. Desta forma, o controle e o entendimento de suas peculiaridades físico-químicas de estado sólido, como produtos formulados ou substâncias puras, é uma importante parte do processo de desenvolvimento de novos medicamentos. Assim, este trabalho tem o intuito verificar como a granulometria e a taxa de aquecimento podem influenciar na transição de fases do cloridrato monoidratado de lamivudina para os polimorfos anidros correspondentes. A caracterização das formas polimórficas ocorreu por meio de análise térmica e difratometria de raios X por pó onde foi possível identificar as fases sólidas por meio da superposição de difratogramas experimentais e simulados. Na maioria das condições foi evidenciado que o cloridrato monoidratado de lamivudina sofre transição para o cloridrato anidro de lamivudina (polimorfo I) mais abundante. Entretanto algumas amostras em condições muito específicas de tamanho de partícula da ordem de 203,0 Å e aquecimento controlado, com temperatura inicial de 25°C e temperatura final de 90°C (nas taxas de 5°C.min-1 ou 10°C.min-1), apresentaram também o polimorfo II do cloridrato anidro de lamivudina. Portanto, este estudo reforça a necessidade de investigação sistemática do impacto dos parâmetros físico-químicos na composição polimórfica de insumos farmacêuticos ativos, e consequentemente nos seus desempenhos terapêuticos. The main objectives of the pharmaceutical industry are focused on the synthesis and characterization of chemical compounds that possess biological activity and that are useful in the treatment of diseases and symptoms that affect the populations. Some drugs may, in the solid state, present different arrangements of their molecules within a crystal, a phenomenon known as polymorphism. Active Pharmaceutical Ingredient (APIs) are mostly produced and marketed in the form of solid formulations. The therapeutic efficacy of each API, however, is directly related to its characteristics in the solid state. Thus, the control and understanding of its solid-state physico-chemical peculiarities, such as formulated products or pure substances, is an important part of the development process of new drugs. Thus, the aim of this work is to verify how granulometry and heating rate can influence the phase transition of lamivudine monohydrate hydrochloride to corresponding anhydrous polymorphs. The characterization of the polymorphic forms occurred through thermal analysis and powder X-ray diffractometry where it was possible to identify the solid phases by means of the superposition of experimental and simulated diffractograms. In predominantly normal conditions of granulometry and heating rate, it was evidenced that the lamivudine hydrochloride monohydrate undergoes transition to the more abundant anhydrous lamivudine hydrochloride (polymorph I). However, some samples under very specific particle size conditions of the order of 203.0 Å and controlled heating, with initial temperature of 25ºC and final temperature of 90ºC (at rates of 5ºC min-1 or 10º C.min-1) also showed lamivudine anhydrous hydrochloride II polymorph. Therefore, this study reinforces the need for systematic investigation of the impact of physical-chemical parameters on the polymorphic composition of active pharmaceutical ingredients, and consequently on their therapeutic performances.

Objetivos: comparar la efectividad del uso de abacavir/lamivudina/efavirenz en pacientes VIH tratados previamente con tenofovir/emtricitabina/efavirenz frente a su mantenimiento. Además, evaluar si existe una mayor incidencia de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con abacavir frente a tenofovir. -Diseño: estudio retrospectivo observacional comparativo desde 2013 hasta 2016. -Ámbito: consultas externas del servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital General Universitario Morales Meseguer. -Sujetos: adultos infectados por el VIH en tratamiento con abacavir/lamivudina/efavirenz tras haber estado en tratamiento con tenofovir/emtricitabina/efavirenz y carga viral suprimida; y pacientes en tratamiento con tenofovir/emtricitabina/efavirenz. -Mediciones principales: proporción de fracasos virológicos, porcentaje de incumplimiento terapéutico, variación de los niveles de linfocitos CD4 plasmáticos, porcentaje de infartos agudo de miocardio e ictus isquémico en el seguimiento.

CAPES A existência de contaminantes farmacêuticos no meio ambiente vem sendo destacada como um problema ambiental em todo o mundo, sendo este um campo de pesquisa em crescimento constante, uma vez que o uso dos fármacos é crescente, estando diretamente ligado ao crescimento populacional. Neste cenário, faz-se necessário propor tratamentos eficientes na degradação destas substâncias. Os processos oxidativos avançados (POA) são uma tecnologia capaz de degradar tais contaminantes antes de serem descartados na natureza. O presente trabalho teve por objetivo propor tratamento via POA para uma mistura dos fármacos lamivudina e zidovudina em solução aquosa. Os dois fármacos em estudo foram identificados via cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e espectrofotometria de ultravioleta/visível (UV/Vis), em seus comprimentos de onda característicos. Foram aplicados aos fármacos os POA, fotólise, processo UV/H₂O₂ e foto-Fenton, utilizando dois reatores de bancada (radiação sunlight e UV-C). Os fármacos não sofreram degradação por nenhum dos POA testados no reator sunlight. Já ao empregar radiação UV-C, verificou-se que o processo de fotólise foi incapaz de degradar os fármacos, enquanto que dentre os processos foto-Fenton e UV/H₂O₂, o segundo apresentou os melhores resultados, tendo sido observadas degradações média de 90,49% para lamivudina e 89,23% para zidovudina, após submissão a 3h de tratamento, para uma concentração inicial de cada um dos fármacos de 5 mg.L⁻¹ e [H₂O₂] de 600 mg.L⁻¹. Nesta condição foram realizados estudos cinéticos, um acompanhando o decaimento da concentração dos fármacos e o outro a conversão da matéria orgânica através da evolução da concentração da demanda química de oxigênio (DQO). Foi observado um ajuste ao modelo de pseudo-primeira ordem em ambos os estudos, com constantes de velocidade e coeficientes de regressão linear de 0,081 min⁻¹ e 0,9980 para lamivudina, 0,067 min⁻¹ e 0,9978 para zidovudina e 0,0105 min⁻¹ e 0,9705 para a DQO. Verificou-se após análise de CLAE empregando extração sólido liquido (ESL) que houve uma degradação de 93,90 ± 0,33% da zidovudina e 97,33 ± 0,14% da lamivudina. Ensaios de toxicidade, envolvendo a diluição das soluções pós tratamento e avaliando o crescimento das espécies de sementes Lactuta sativa (alface) e Portulaca grandiflora (flor onze horas) num período de 72 horas foram realizadas, a fim de avaliar os intermediários e subprodutos formados durante a degradação. Estes ensaios constataram que as soluções anteriores ao tratamento inibem o crescimento de ambas as sementes e a pós-tratamento inibe o crescimento da Lactuta sativa, podendo-se afirmar que há toxicidade. A partir da análise do crescimento radicular verificou-se que este diminui a medida em que se aumenta a concentração das soluções pós tratamento, em especial a 100%. Ambos os efeitos citados são amenizados pelo poder de depuração dos corpos receptores, de forma que em concentrações inferiores a 70% das soluções pós tratamento o crescimento radicular e a germinação apresentam valores próximos ao controle negativo. Diante do exposto, o processo UV-C/H₂O₂ apresentou potencial técnico para a degradação da mistura dos fármacos lamivudina e zidovudina. The existence of pharmaceutical contaminants in the environment has been emphasized as an environmental problem throughout the world, being a research field is in constant growth, mainly because the pharmaceutical use is increasing, being directly linked to population growth. In this scenario it is necessary to propose efficient treatments to degrade these substances. The Advanced Oxidative Processes (AOPs) have emerged as a technology capable of degrading such contaminants before being released into nature. This study aimed to propose a AOP treatment of a mixture of the pharmaceuticals lamivudine and zidovudine, in aqueous solution. The drugs under study were identified by High Performance Liquid Chromatography (HPLC) and ultraviolet-visible (UV) spectrophotometry at their characteristic wavelengths. The AOP treatments applied to the drugs were photolysis, UV/H₂O₂ and photo-Fenton, using two bench reactors (Sunlight and UV-C radiation). The drugs were not degraded by any of the AOPs tested in the sunlight reactor. However, when using UV-C radiation, it was found that the photolysis process was unable to degrade the drugs, while between the photo-Fenton and UV/H₂O₂ process, the second presented the best results, with an average degradation of 90.49% for the lamivudine and 89.23% for the zidovudine, after 3 hours of treatment, for an initial drug and H₂O₂ concentrations of 5 mg.L⁻¹ and 600 mg.L⁻¹, respectively. In these conditions, kinetic studies were carried out, one following the decrease in drug concentration and the other the conversion of organic matter through the evolution of the concentration of the chemical oxygen demand (COD). An adjustment to the pseudo first order model was observed in both studies, with velocity constants and regression coefficients of 0.081 min⁻¹ and 0.9980 for lamivudine, 0.067 min⁻¹ and 0.9978 for zidovudine and 0,0105 min⁻¹ and 0.9705 for COD. It was verified after HPLC analysis using solid phase extraction (SPE) that there was a degradation of 93.90 ± 0.33% of zidovudine and 97.33 ± 0.14% of lamivudine. Toxicity assays involving the dilution of post-treatment solution and evaluating the growth of the species Lactuta sativa (lettuce) and Portulaca grandiflora (eleven hour flower) in a period of 72 hours were carried out in order to evaluate the intermediate and by-products formed during the degradation. These tests revealed that the solutions prior to treatment inhibit the growth of both seeds, while the post-treatment one only inhibited the growth of the Lactuta sativa, and it can be said that there is toxicity. The root growth analysis indicated that it decreases in the extent to which the concentrations of post-treatment solutions are increased, to 100%. Both effects are attenuated by the purification power of the receptor bodies, so that in concentrations below 70% of the post treatment solutions, root growth and germination present values close to the negative control. Given the above, the UV-C/H₂O₂ process presented technical potential for the degradation of the mixture of lamivudine and zidovudine pharmaceuticals.

Según la información brindada por la Dirección de Prevención y Control del VIH-SIDA, Enfermedades de Transmisión Sexual y Hepatitis, la combinación a dosis fija de ABC/3TC sería utilizado en 7,502 pacientes adultos con infección por el VIH-1 con CV< 100000 copias/mL y resultado del exámen HLA B*5701 negativo, en combinación con otros agentes antirretrovirales, en quienes no se puede utilizar el tenofovir y según el informe presentado, correspondería a un gasto anual de S/. 3’696,610.50, con un costo incremental de S/. 355, 969.90 comparado con las alternativas del PNUME (ABC más 3TC). En relación a lo anteriormente expuesto, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas, autoriza el uso de la combinación a dosis fija de Abacavir 600mg/ Lamivudina 300 mg tableta en pacientes adultos y adolescentes con infección por el VIH-1 con CV< 100000 copias/mL y resultado del exámen HLA B*5701 negativo, en combinación con otros agentes antirretrovirales, en quienes no se puede utilizar el tenofovir.

Um ramo da engenharia de cristais de lamivudina lida com sua base nitrogenada pirimidina, a qual pode ser protonada, sendo assim um alvo de cristalização com ácidos. Nesse contexto, e com relação ao fármaco lamivudina, dez novas fases cristalinas foram preparadas e suas estruturas cristalinas foram elucidadas por difração de raios X por monocristal. Além disso, duas delas também foram caracterizadas por espectroscopia no infravermelho (IV) e outras três foram caracterizadas termicamente por TG e DSC. Desse modo, esse estudo mostra o interessante exemplo de reconhecimento quiral mesmo sem resolução quiral. O (R)-mandelato de lamivudina e o co-cristal (S)-mandélico de (R)-mandelato de lamivudina trihidratado revelaram a enantiopreferência da conexão entre o cátion (lamivudina)+ e o ânion (R)-mandelato- em ambas fases de sal e co-cristal de sal através do sínton robusto de dois pontos 2-aminopiridina-carboxilato. O presente estudo mostra que as duas formas sólidas de lamivudina com ácido mandélico foram utilizadas como modelo para distinguir entre a natureza de um co-cristal de sal e de um sal. Isso porque informações específicas obtidas dos espectros de IV tornaram possível identificar ambas as formas ionizadas e neutra do ácido mandélico diretamente no espectro do co-cristal de sal. Ainda, investigou-se a formação de formas cristalinas de lamivudina que se assemelham a estrutura de DNA devido a seu grande valor estrutural. Após os experimentos de cristalização foram obtidas três estruturas cristalinas de lamivudina semelhantes a estrutura de DNA denominadas de dupla hélice de lamivudina IV, V e VI. Na dupla hélice de lamivudina IV os contra-íons são responsáveis pela abertura da dupla fita devido ao seu padrão de ligação de hidrogênio. A abordagem teórica mostrou que não há uma tendência energética com respeito a formação de duplex de lamivudina com ácidos orgânicos alifáticos ou de sais de lamivudina com ácidos aromáticos. Desse modo, a preferência da lamivudina em montar estruturas cristalinas de dupla hélice com ácidos orgânicos alifáticos ao invés de ácidos aromáticos foi racionalizada com base na quantidade de ácido usada durante a síntese. Além disso, também foram preparados outros quatro sais ao cristalizar lamivudina com os ácidos L-tartárico, sulfúrico e perclórico, onde o sínton de dois pontos descrito pelo conjunto gráfico R22(8) prevaleceu. Por outro lado, na estrutura do perclorato de lamivudina monohidratado nem o sínton de dois pontos e nem o de três pontos foram observados. Por fim, o primeiro polimorfo anidro de lamivudina foi reportado. Essa nova fase polimórfica de lamivudina é anidra assim como a forma II. Além de ser uma nova fase sólida de suposto interesse comercial, a forma polimórfica IV de lamivudina também reforça a importância de se realizar uma varredura extensiva das condições de cristalização de novas modificações cristalinas de insumos farmacêuticos ativos. A branch of lamivudine crystal engineering deals with its protonable pyrimidine-based nitrogen being a recipe of crystallization with acids. In this context and in relation to the drug lamivudine, ten new crystalline phases were prepared and their crystal structures were elucidated by single crystal X-ray diffraction. In addition, two of them were also characterized by infrared spectroscopy (IR) and other three were characterized by TG and DSC thermal analysis. Thus, this study shows an interesting example of chiral recognition even without chiral resolution. Lamivudine (R)-mandelate and (S)-mandelic acid cocrystal of lamivudine (R)-mandelate trihydrate showed the enantiopreference between lamivudine cation and the (R)-mandelandelate anion in both salt and cocrystal of salt phases through the robust synthon 2-aminopyridine-carboxylate. The present study shows how two solid forms of lamivudine with mandelic acid were used as a model to distinguish between the nature of a salt or cocrystal of salt. This happened because specific information obtained from IR spectra allowed the identification of ionized and neutral forms of mandelic acid directly in the spectrum of the cocrystal of salt. Furthermore, the formation of crystalline forms of lamivudine resembling a DNA structure was investigated due to its great structural value. After crystallization experiments three crystalline structures of lamivudine that mimics DNA structure were obtained and named as lamivudine duplex IV, V and VI, respectively. In the duplex IV of lamivudine the counterions are responsible for opening the two strands due to their hydrogen bonding pattern. The theoretical approach has shown that there is not an energetic tendency regarding the formation of lamivudine duplex with aliphatic organic acids or lamivudinium salts with aromatic acid. Thus, the preference of lamivudine in the assembly of double-helix structures with aliphatic organic acids rather than aromatic acids has been rationalized based on the amount of acid used during the synthesis. In addition, four other salts were also prepared by crystallizing lamivudine with the L-tartaric, sulfuric and perchloric acids, where the two-point synthon described by the graph set R22(8) prevailed. On the other hand, in the structure of lamivudine perchlorate monohydrate neither the two-point synthon nor the three-point one was observed. Finally, the first anhydrous polymorph of lamivudine was reported. This new polymorphic phase of lamivudine is anhydrous as well as form II. In addition to being a new solid phase of alleged commercial interest, the polymorphic form IV of lamivudine also reinforces the importance of performing an extensive screening of the crystallization conditions of new crystalline modifications of active pharmaceutical ingredients. Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG

AIM To demonstrate the non-inferiority (15% non-inferiority limit) of monotherapy with tenofovir disoproxil fumarate (TDF) vs the combination of lamivudine (LAM) plus adefovir dipivoxil (ADV) in the maintenance of virologic response in patients with chronic hepatitis B (CHB) and prior failure with LAM. METHODS This study was a Phase IV prospective, randomized, open, controlled study with 2 parallel groups (TDF and LAM+ADV) of adult patients with hepatitis B e antigen (HBeAg)-negative CHB, prior failure with LAM, on treatment with LAM+ADV for at least 6 mo, without prior resistance to ADV and with an undetectable viral load at the start of the study, in 14 Spanish hospitals. The follow-up time for each patient was 48 wk after randomization, with quarterly visits in which the viral load, biochemical and serological parameters, adverse effects, adherence to treatment and consumption of hospital resources were analysed. RESULTS Forty-six patients were evaluated [median age: 55.4 years (30.2-75.2); 84.8% male], including 22 patients with TDF and 24 with LAM+ADV. During study development, hepatitis B virus DNA (HBV-DNA) remained undetectable, all patients remained HBeAg negative, and hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive. Alanine aminotransferase (ALT) values at the end of the study were similar in the 2 groups (25.1 +/- 7.65, TDF vs 24.22 +/- 8.38, LAM+ADV, P = 0.646). No significant changes were observed in creatinine or serum phosphorus values in either group. No significant differences between the 2 groups were noted in the identification of adverse effects (AEs) (53.8%, TDF vs 37.5%, LAM+ADV, P = 0.170), and none of the AEs which occurred were serious. Treatment adherence was 95.5% and 83.3% in the TDF and the LAM+ADV groups, respectively (P = 0.488). The costs associated with hospital resource consumption were significantly lower with the TDF treatment than the LAM+ADV treatment ((sic)4943 +/- 1059 vs (sic)5811 +/- 1538, respectively, P < 0.001). CONCLUSION TDF monotherapy proved to be safe and not inferior to the LAM+ADV combination therapy in maintaining virologic response in patients with CHB and previous LAM failure. In addition, the use of TDF generated a significant savings in hospital costs.

Solid solutions could represent a viable alternative to better understanding and controlling structure-property relationships of drugs, in order to optimize their properties for practical applications. These phases consist of different molecular constituents randomly occupying equivalent crystallographic sites, more importantly, the stoichiometry of the solid solutions is not limited to integer values. To some extent, their composition can be controlled by simply varying the relative amount of the active ingredients to afford continuous changes in the structural parameters and properties such as density, solubility, reactivity, and others. Lamivudine (3TC) and emtricitabine (FTC) are nucleoside analogues reverse transcriptase inhibitor antiretroviral drugs. 3TC exists in two main crystalline forms, being form I a lamivudine hydrate, whose asymmetric unit contains one water and five 3TC molecules. FTC has an extremely similar molecular structure compared to 3TC, differing by a single fluorine atom, which is only present in the FTC molecule. Due to the similarities in structure and molecular size of these drugs, 3TC and FTC are good candidates for the obtainment of a solid solution, resulting in a new compound with completely different properties. This work reports the development and characterization of a solid solution containing 3TC and FTC. The solution was obtained by slow evaporation and solvent assisted mechanical activation. The stability concentration range of solvent/solute solid solution was also investigated by solvent assisted mechanical activation. The process was monitored and characterized by microscopy, spectroscopy, X-ray diffraction techniques and thermal analysis. Thus, crystal engineering contributed to the rational design of a solid solution comprising 3TC and FTC in a wide range of concentrations, which had its crystalline structure elucidated. Multicomponent crystals are a vast land for the development of new materials with different physical and chemical properties, which can be rationally tailored by varying the crystal composition. A new solid solution of organic compounds was obtained using simple execution techniques, supported with the possibility of modulating the concentration of drug inside the crystalline structure. Cristais multicomponentes constituem um vasto terreno para a preparação de novos materiais, com diferentes propriedades químicas e físicas, que podem ser racionalmente adaptados, variando a composição do cristal. Soluções sólidas cristalinas podem representar uma alternativa viável para compreender melhor a relação estrutura-propriedades e otimizar as propriedades de um material para aplicações práticas. Estes materiais são caracterizados por diferentes constituintes moleculares ocupando randomicamente espaços cristalográficos equivalentes, sendo a sua estequiometria não limitada a valores inteiros. Dentro de certos limites, a sua composição pode ser controlada simplesmente por variação da quantidade relativa dos reagentes para proporcionar mudanças contínuas nos parâmetros e propriedades estruturais tais como a densidade, a solubilidade, reatividade, etc. A lamivudina (3TC) e a emtricitabina (FTC) são fármacos anti-retrovirais análogos de nucleosídeos. A 3TC existe em duas formas principais, sendo a forma I, o hidrato de lamivudina, cuja forma estrutural básica apresenta uma molécula de água para cada cinco moléculas de 3TC. A FTC possui uma estrutura molecular extremamente semelhante à da 3TC, com exceção de um único átomo de flúor que está presente na molécula de FTC e ausente na de 3TC. Devido à proximidade estrutural e do tamanho molecular entre a 3TC e a FTC, verificou-se a possibilidade de uma nova estrutura onde ambas coexistissem, formando um novo composto com propriedades completamente diferenciadas. O presente trabalho objetiva a obtenção e caracterização da solução sólida de lamivudina e emtricitabina, com análise da faixa de obtenção do novo sólido cristalino. Foram aplicadas as técnicas de evaporação lenta a frio (2ºC a 8ºC) e de moagem assistida por solvente (grinding), para obtenção da solução sólida de FTC e 3TC e para a análise da faixa de concentração de solvente/soluto na solução sólida obtida. O processo foi monitorado e caracterizado por técnicas de microscopia, espectroscópicas, de difração de raios X e análise térmica. Foi obtido um sólido cristalino multicomponente composto por 3TC e FTC em quantidades variadas obtidos através da evaporação lenta a frio e verificamos sua obtenção através de moagem assistida por solvente, acompanhando a variação de concentração, através do comportamento térmico, de cada um dos constituintes no cristal. A solução sólida obtida apresenta estrutura semelhante ao hidrato de lamivudina e a engenharia de cristais contribuiu para o planejamento racional dessa solução sólida, que teve sua estrutura elucidada. Foi obtida uma solução sólida entre fármacos que não foi reportada na literatura através de técnicas metodológicas de simples execução, corroborada com a possibilidade de modulação na concentração dos fármacos na estrutura cristalina.

Para avaliar resultados do tratamento da hepatite B crônica com lamivudina, 100mg ou 150mg diários, foram acompanhados 34 pacientes em um serviço em Cuiabá, Mato Grosso. Entre os 34, 21 (62%), eram cirróticos e 24 (70%) HBeAg positivos. Genótipo viral foi determinado em 18, sendo predominante o genótipo A (12). O acompanhamento teve mediana de 27 meses (7 a 64). Do total, 23 (67%) apresentaram resposta bioquímica entre dois e 24 meses de tratamento. Dos 24 pacientes com positividade para o HBeAg, 13 (54%) apresentaram negativação do HBeAg durante o acompanhamento. Entre os anti-HBe positivos, 70% tiveram normalização das aminotransferases. Quatorze (41%) não apresentaram resposta bioquímica ou sorológica de início ou apresentaram breakthrough. Em seis dos que não responderam, foram encontradas as mutações L180M e M204V. Quatro pacientes faleceram após pelo menos 21 meses de lamivudina e três cirróticos desenvolveram hepatocarcinoma após 24 meses. A partir do terceiro ano surgiram complicações, como hepatocarcinoma ou hemorragia digestiva. Os presentes achados sugerem que resposta precoce ao tratamento com lamivudina pode estar associada a um melhor controle da hepatite B crônica. To assess the results from lamivudine treatment (100 mg or 150 mg) for chronic hepatitis B, 34 patients were followed at a clinic in Cuiabá, Mato Grosso, Central Brazil. Among them, 21 (62%) had liver cirrhosis and 24 (70%) were HBeAg-positive. The viral genotype was determined for 18 patients, among whom genotype A was the most prevalent (12). The median follow-up was 27 months (range from 7 to 64 months). Among the total, 23 (67%) presented a biochemical response after 2 to 24 months of treatment. Among the 24 HBeAg-positive subjects, 13 (54%) became HBeAg-negative during the follow-up. Among the anti-HBe-positive patients, 70% obtained normalization of aminotransferase levels. Fourteen (41%) did not present any initial biochemical or serological response or presented breakthrough. The L180M and M204V mutations were found in six of the non-responders. Four patients died after at least 21 months of lamivudine and three patients with liver cirrhosis developed liver cancer after 24 months. From the third year onwards, complications such as digestive system hemorrhage or liver cancer started to emerge. The present findings suggest that an early response to lamivudine treatment may be associated with better control over chronic hepatitis B.

En base a la revisión de la información científica respecto al medicamento Abacavir 600mg + Lamivudina 300mg tableta en combinación a dosis fija (CDF), el Equipo Técnico acuerda no incluirlo en la Lista Complementaria de medicamentos al Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME) para el tratamiento de pacientes VIH(+) con CV

Los tratamientos para aumentar los niveles de cúmulo de diferenciación 4 – CD4 en personas que padecen la enfermedad ocasionada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), son importantes tanto para el mejoramiento del bienestar de los pacientes, como para el buen funcionamiento de las instituciones de salud. La presente investigación compara la intervención farmacológica de dos líneas de tratamiento, Lamivudina, Zidovudina, Efavirenz contra Efavirenz, Emtricitabina, Disoproxilo de Tenofovir que se encuentran en la recomendación de esquema de primera línea según la Guía Práctica Clínica (2014). Se evaluó el efecto costo-efectivo de estos dos tratamientos basado en el aumento de los niveles de CD4 a lo largo de tres tiempos diferentes (inicial, 6 y 12 meses) y los costos de los medicamentos de acuerdo a los precios en Colombia según el SISMED en el año 2014. Se realizó un análisis de varianza factorial con medidas repetidas, un árbol de decisiones y un análisis de costo-efectividad incremental (ACEI). Se obtuvo información de 546 pacientes, tanto hombres como mujeres, de la Institución Asistencia Científica de Alta Complejidad S.A.S de la ciudad de Bogotá. Se encontró que el esquema 1 (Lamivudina, Zidovudina, Efavirenz) fue considerado más efectivo y menos costoso que el tratamiento 2 (Efavirenz, Emtricitabina, Disoproxilo de Tenofovir), sin embargo no se evidenció una alta frecuencia de efectos adversos que pueda contribuir a la escogencia de un tratamiento u otro. De acuerdo a estos resultados la institución o los médicos tratantes tienen una alternativa farmacoeconómica para la toma de decisión del tratamiento a utilizar y así iniciar la terapia antirretroviral de pacientes que conviven con VHI con carga viral indetectable. The treatments to increase 4-CD4 differentiation cluster levels in people who are suffering from the disease caused by the Human Immunodeficiency Virus (HIV) are important both for the improvement of the wellbeing of the patients, as well as for the proper functioning of the healthcare institutions. The current research compares the pharmacological interventions of two different treatment lines: Lamivudine, Zidovudine and Efavirenz versus Efavirenz, Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil, which are to be found recommended as the first scheme line for treatment in the Clinical Practice Guide (2014).The cost-effectiveness of both treatment lines was evaluated, taking into account their elevation of the CD4 levels throughout three different time periods (initial, 6 and 12 months) and the prices of the medication according to the price lists in Colombia established by the SISMED for 2014. A factorial-variance with repetitive measures analysis was carried out, as well as a decision tree and an incremental cost-effective analysis (ICEA) and information was obtained from 546 patients, men and women, who were attended at the Asistencia Científica de Alta Complejidad S.A.S. institution in Bogotá. It was discovered that scheme 1 (Lamivudine, Zidovudine and Efavirenz) was more effective and less expensive than scheme 2 (Efavirenz, Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil) but there wasn´t a higher frequency in the appearance of adverse effects in either treatment line, which might have contributed in the election of one over the other. In accordance with these results, both the treating physicians and institutions have an economic pharmacological alternative to choose from when deciding the treatment to be used and thus initiate the antiretroviral therapy of patients who live with HIV with an undetectable viral load. Centro de Estudios Empresariales para la Perdurabilidad

Basado en la revisión y análisis de la evidencia científica respecto al medicamento Abacavir 600mg + Lamivudina 300mg tableta en combinación a dosis fija, el Equipo Técnico acuerda no incluirlo al Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME) porque la combinación a dosis fija no ha demostrado ser superior a los monofármacos.

Este estudo se propõe a avaliar o perfil farmacocinético de comprimidos contendo lamivudina e zidovudina associados, produzidos pelo Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco - LAFEPE. O medicamento foi administrado em 10 voluntários sadios e foram observadas as concentrações plasmáticas dos dois anti-retrovirais durante 12 horas. A partir das concentrações plasmáticas foi possível encontrar os parâmetros farmacocinéticos de ambos os fármacos através de cálculos estatísticos. Os resultados obtidos foram comparados com aqueles resultantes de experimentos realizados por outros autores descritos neste trabalho, em que se verificou não haver diferenças significativas entre os valores encontrados e os descritos na literatura e que o fato dos anti-retrovirais estarem associados na mesma formulação não modificou o perfil cinético de nenhuma das substâncias. The purpose of this work was an evaluation of the pharmacokinetic profile from lamivudine and zidovudine combination tablets, produced by Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco - LAFEPE. The formulation was administered in 10 volunteers and the concentration-time serum profile was observed from both antiretroviral agents during 12 hours. From concentration-time serum profile the pharmacokinetic parameters for both drugs were calculated by statistical methods. The results were compared with those from experiments carried out by other authors referred in this paper. Differences between the results obtained herein and those from other authors were not significant. The kinetic profile for both substances was not modified by the anti-retroviral combination.

Este estudo se propõe a avaliar o perfil farmacocinético de comprimidos contendo lamivudina e zidovudina associados, produzidos pelo Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco - LAFEPE. O medicamento foi administrado em 10 voluntários sadios e foram observadas as concentrações plasmáticas dos dois anti-retrovirais durante 12 horas. A partir das concentrações plasmáticas foi possível encontrar os parâmetros farmacocinéticos de ambos os fármacos através de cálculos estatísticos. Os resultados obtidos foram comparados com aqueles resultantes de experimentos realizados por outros autores descritos neste trabalho, em que se verificou não haver diferenças significativas entre os valores encontrados e os descritos na literatura e que o fato dos anti-retrovirais estarem associados na mesma formulação não modificou o perfil cinético de nenhuma das substâncias.The purpose of this work was an evaluation of the pharmacokinetic profile from lamivudine and zidovudine combination tablets, produced by Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco - LAFEPE. The formulation was administered in 10 volunteers and the concentration-time serum profile was observed from both antiretroviral agents during 12 hours. From concentration-time serum profile the pharmacokinetic parameters for both drugs were calculated by statistical methods. The results were compared with those from experiments carried out by other authors referred in this paper. Differences between the results obtained herein and those from other authors were not significant. The kinetic profile for both substances was not modified by the anti-retroviral combination.

A lamivudina (3TC) e a zidovudina (ZDV) são agentes anti-retrovirais indicados para o tratamento de infecção pelo HIV. Eles são análogos nucleosídeos, que passam por reações intracelulares de fosforilação e atuam inibindo a enzima transcriptase reversa. Os compostos trifosforilados formados se ligam à cadeia de DNA pró-viral impedindo sua replicação. A terapêutica anti-retroviral utilizando apenas um fármaco ocasiona, freqüentemente, a seleção de cepas resistentes. Os efeitos adversos provocados pela ZDV são mais comuns em pacientes com doença em estágio avançado, sendo o principal deles a mielossupressão. A 3TC é bem tolerada, mas sua toxicidade aumenta proporcionalmente ao acréscimo da dose. Quanto à farmacocinética, ambos são facilmente absorvidos passivamente e biotransformados em compostos ativos trifosforilados. Eles são amplamente distribuídos, penetram livremente nos tecidos a partir da circulação sistêmica. Difundem-se através da placenta da circulação materna para a circulação fetal. O principal caminho metabólico da ZDV é a glicuronidação, cerca de 60 a 70% do fármaco é inativado por essa via. Ela é eliminada rapidamente, sendo sua meia-vida de eliminação da ordem de 1 a 1,5 h. Apenas 5% a 10% da 3TC são biotransformados em um metabólito trans-sulfóxido inativo. Sua meia-vida de eliminação é de 8,5 a 11,5 h, sendo que 70% do fármaco são excretados de forma inalterada na urina até 24 h após a dose.Lamivudine (3TC) and zidovudine (ZDV) are antiretroviral drugs used in the treatment of HIV infection. They are nucleoside analogues that inhibit HIV-1 reverse transcriptase. These drugs are anabolized intracellularly by a stepwise process and form an active triphosphate anabolite, which is used by HIV-1 reverse transcriptase and effectively terminates chain extension. The use of monotherapy is associated with a delay in the emergence of resistant mutants. The combination therapy would therefore seem to be potentially useful for rapid reduction in virus load. Adverse events were similar in both regimen, with the exception of lower incidence of anemia when used only 3TC. Both drugs are rapidly absorbed by passive diffusion through the intestinal wall. They are distributed into total body fluid and have a good bioavailability. They diffuse freely across the placenta from the maternal circulation to the fetal circulation. The glucuronidation is the main pathway of ZDV metabolism. About 60 to 70% of the drug undergoes biotransformation. The ZDV has a short elimination half-life from 1 to 1.5 hour. The 3TC is primarily eliminated unchanged through by renal excretion. A pharmacologically inactive trans-sulphoxide metabolite has been determined and corresponds to 5% to 10% of 3TC dose. The terminal elimination half-life of 3TC was from 8.5 to 11.5 hours.

A lamivudina é um fármaco indicado para o tratamento de infecção por HIV, tipos 1 e 2. Tem sido extensivamente utilizada no Brasil, em programa público do Ministério da Saúde. Visando à verificação da qualidade dos medicamentos contendo este fármaco foi estabelecida e validada metodologia para determinação do teor da lamivudina. Foi também realizado estudo de equivalência farmacêutica frente ao medicamento referência. Parâmetros físicos e físico-químicos de comprimidos de liberação imediata de diferentes lotes de quatro laboratórios (G, A, B e C) foram avaliados. O método proposto para o doseamento, por cromatografia líquida de alta eficiência, mostrou precisão, exatidão, linearidade e especificidade. Os lotes dos laboratórios G, A e B apresentaram resultados adequados em todos os testes aos quais foram submetidos. O produto G (referência) mostrou similaridade entre seus lotes com dissolução rápida. Os produtos A e B mostraram diferenças entre seus lotes, mas ao final do tempo determinado alcançaram cedência semelhante ao do produto G, sendo considerados equivalentes farmacêuticos ao medicamento referência. Os lotes do produto C não foram similares entre si e apresentaram baixa dissolução, não possuindo qualidade adequada para o consumo humano. Lamivudine is a drug used in the treatment of types 1 and 2 HIV infections. It has been widely used in Brazil, in public programs of the Health Ministry. This work reports lamivudine assay methodologies, which have been developed and validated. Pharmaceutical equivalency studies were also performed for lamivudine tablets. Physical and physicochemical parameters of immediate release reference and test tablets of four different laboratories (G, A, B and C) were evaluated. The proposed analytical method, high performance liquid chromatography, presented satisfactory precision, accuracy, linearity and specificity. Batches from laboratories G, A and B showed appropriate results in all tests to which they were submitted. Tablet batches from laboratory G (reference) showed similar dissolution profile and fast dissolution rate. The products A and B showed differences between their batches, in regards to the dissolution rates at the initial profile. However at the end of the profile they reached similar release to the reference, product G. Therefore they can be considered pharmaceutical equivalents to the reference product. Batches of product from laboratory C showed much more differences with reduced dissolution presenting no appropriate quality for human consumption.

A lamivudina é um fármaco indicado para o tratamento de infecção por HIV, tipos 1 e 2. Tem sido extensivamente utilizada no Brasil, em programa público do Ministério da Saúde. Visando à verificação da qualidade dos medicamentos contendo este fármaco foi estabelecida e validada metodologia para determinação do teor da lamivudina. Foi também realizado estudo de equivalência farmacêutica frente ao medicamento referência. Parâmetros físicos e físico-químicos de comprimidos de liberação imediata de diferentes lotes de quatro laboratórios (G, A, B e C) foram avaliados. O método proposto para o doseamento, por cromatografia líquida de alta eficiência, mostrou precisão, exatidão, linearidade e especificidade. Os lotes dos laboratórios G, A e B apresentaram resultados adequados em todos os testes aos quais foram submetidos. O produto G (referência) mostrou similaridade entre seus lotes com dissolução rápida. Os produtos A e B mostraram diferenças entre seus lotes, mas ao final do tempo determinado alcançaram cedência semelhante ao do produto G, sendo considerados equivalentes farmacêuticos ao medicamento referência. Os lotes do produto C não foram similares entre si e apresentaram baixa dissolução, não possuindo qualidade adequada para o consumo humano.Lamivudine is a drug used in the treatment of types 1 and 2 HIV infections. It has been widely used in Brazil, in public programs of the Health Ministry. This work reports lamivudine assay methodologies, which have been developed and validated. Pharmaceutical equivalency studies were also performed for lamivudine tablets. Physical and physicochemical parameters of immediate release reference and test tablets of four different laboratories (G, A, B and C) were evaluated. The proposed analytical method, high performance liquid chromatography, presented satisfactory precision, accuracy, linearity and specificity. Batches from laboratories G, A and B showed appropriate results in all tests to which they were submitted. Tablet batches from laboratory G (reference) showed similar dissolution profile and fast dissolution rate. The products A and B showed differences between their batches, in regards to the dissolution rates at the initial profile. However at the end of the profile they reached similar release to the reference, product G. Therefore they can be considered pharmaceutical equivalents to the reference product. Batches of product from laboratory C showed much more differences with reduced dissolution presenting no appropriate quality for human consumption.

As formas farmacêuticas sólidas são as mais difundidas no meio farmacêutico, devido a sua facilidade de manuseio e elevada adesão por parte dos pacientes, o que leva o crescimento de estudos estruturais de fármacos neste estado. A técnica de RMN no estado sólido ganha cada vez mais espaço em análises de fármacos aliadas a outras técnicas, como difração de raios-X e espectroscopia no infravermelho, além de contar com diversas modalidades de cálculos computacionais como ferramentas para auxílio de caracterização estrutural. O objetivo do presente trabalho é a caracterização da estrutura do fármaco lamivudina em suas diferentes formas via técnica de ressonância magnética nuclear no estado sólido com auxílio de cálculos computacionais como ferramenta confirmatória. O fármaco lamivudina e os sais salicilato e biftalato de lamivudina, preparados a partir da lamivudina forma II, foram caracterizados por difratometria de raios X(DRX), espectroscopia de infravermelho médio (FITR), ressonância magnética nuclear em solução (RMN de 1H e 13C{1H}) e de sólidos (RMN CPMAS de 13C e15N), além do uso de cálculos teóricos do tipo GIAO, pelo programa computacional GAUSSIAN e GIPAW pelo programa CASTEP, para uma atribuição inequívoca dos sinais de RMN e confirmação de informações pertinentes à estrutura cristalina. Os dados obtidos pelas análises experimentais foram coerentes com a estrutura da lamivudina e os resultados dos cálculos teóricos. Os resultados foram dispostos em tabelas, sendo realizado um trabalho estatístico de forma a correlacionar os dados experimentais com os teóricos, pela análise do desvio padrão (SD), desvio médio (MD), coeficiente de determinação linear (R2). A metodologia GIPAW/CASTEP quando comprada a GIAO/GAUSSIAN, se mostrou mais significativa para estudos de cálculos teóricos de RMN no estado sólido, com valores de R2, MD e SD de respectivamente 0,99, 2,5 e 3,6, enquanto esses mesmos valores para a GIAO foram de 0,92, 6,2 e 8,2. Essa diferença de valores é justificada pelo fato dos cálculos GIPAW considerarem os pseudopotenciais de onda plana, não contemplados nos cálculos GIAO. Verificou-se que os valores teóricos dos deslocamentos químicos de 13C de RMN, obtidos com a teoria DFT/B3LYP, possibilitaram para o fármaco em questão uma excelente correlação com os valores experimentais e permitiram associar um baixo custo computacional a uma boa precisão dos resultados obtidos além de complementar informações não elencadas em resultados experimentais, como ocorre em espectros de RMN no estado sólido. Solid dosage forms are the most widespread among pharmacists, due to its ease of handling and high adherence by patients, leading the growth of structural studies of drugs in this state. The technique of solid state NMR has gained increasingly space in analysis of drugs combined with other techniques, such as X- ray diffraction and infrared spectroscopy, besides having different types of computations as tools to aid structural characterization. The objective of this work is the characterization of the structure of the drug Lamivudine in its different forms via technique of nuclear magnetic resonance in the solid state with the aid of computer calculations as a confirmatory tool. The drug lamivudine, salicylate and biphthalate lamivudine salts prepared from lamivudine form II were characterized by X-ray diffraction (XRD) spectroscopy, mid-infrared (FITR), nuclear magnetic resonance solution (1H NMR and 13C {1 H}) and solid (CPMAS 13C NMR e15N), and the use of theoretical calculations of GIAO type by computer program GAUSSIAN and GIPAW by CASTEP program, for a relevant structure unambiguous assignment of NMR signals and confirmation of information of crystalline structure. The data obtained from experimental analysis were consistent with the structure of lamivudine and the results of theoretical calculations. The results were arranged in tables, and a statistical work was realized in order to correlate the experimental data with the theoretical, by analysis of the standard deviation (SD), mean deviation (MD), linear coefficient of determination (R2).The method GIPAW / CASTEP when purchased from GIAO / Gaussian was more significant studies to theoretical calculations in solid-state NMR, with values of R2, SD MD and 0.99 respectively, 2.5 and 3.6, while these same values for the GIAO were 0.92, 6.2 and 8.2. This difference in values is justified by the fact that the calculations GIPAW consider the pseudopotential plane-wave, not contemplated in GIAO calculations. It was found that the theoretical values of the chemical shifts 13C NMR, obtained by DFT / B3LYP theory, allowed for the drug excellent correlation with experimental values and permitted to associate a low computational cost at a good accuracy of the results obtained plus additional information not listed on experimental results, as in NMR spectra in the solid state. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

A terapia antirretroviral para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana consiste, usualmente, na combinação de três insumos farmacêuticos ativos antirretrovirais, estratégia terapêutica conhecida como terapia antirretroviral de alta potência. Recentes estudos indicam que a combinação de efavirenz, lamivudina e fumarato de tenofovir desoproxila é imuno e virologicamente eficaz, bem tolerada e segura. Comprimidos contendo efavirenz (66 mg), lamivudina (33 mg) e fumarato de tenofovir desoproxila (33 mg) em dose fixa combinada foram preparados na Fundação Ezequiel Dias considerando a conversão da dose terapêutica de humanos para coelhos e foram submetidos aos testes de controle de qualidade. A granulação por via úmida foi o processo escolhido na produção dos comprimidos, devido à baixa densidade e fluidez do efavirenz na forma micronizada. Os comprimidos cumpriram com os requisitos dos testes de determinação de peso, friabilidade, teor, uniformidade de conteúdo e desintegração. No presente trabalho, método analítico foi desenvolvido e validado para quantificação simultânea de efavirenz, lamivudina e fumarato de tenofovir desoproxila em comprimidos de dose fixa combinada. O método proposto por CLAE em fase reversa utiliza gradiente de fase móvel (metanol e tampão acetato pH 5,4) e detecção em 260 nm foi eficiente na separação e quantificação dos antirretrovirais. O método mostrou-se seletivo, linear, preciso, exato, robusto e adequado para análises de rotina de controle de qualidade de comprimidos. Um método bioanalítico por CLAE com detecção por espectrometria de massas e ionização por electrospray no modo positivo foi desenvolvido para quantificação de efavirenz, lamivudina e tenofovir em plasma humano. Para extração dos insumos farmacêuticos ativos no plasma empregou-se precipitação de proteínas e padrões internos foram utilizados durante o preparo da amostra. A análise cromatográfica foi realizada utilizando coluna ciano e gradiente de fase móvel (ácido fórmico 0,05% e metanol). O método bioanalítico desenvolvido foi linear (200 a 10000 ng/mL para efavirenz, de 50 a 4000 ng/mL para lamivudina e de 100 a 1000 ng/mL para tenofovir), preciso, exato e não apresentou efeitos residuais e matriciais na quantificação dos antirretrovirais. O método bioanalítico desenvolvido pode ser aplicado em estudos de biodisponibilidade e bioequivalência, bem como no monitoramento terapêutico de pacientes em tratamento com a associação de efavirenz, lamivudina e fumarato de tenofovir desoproxila. Antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus infections usually consists of the combination of at least three antiretroviral drugs, therapeutic strategy known as highly active antiretroviral therapy. In recent studies, efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate proved to be virologically and immunologically effective, well tolerated and safe. Tablets containing efavirenz (66 mg), lamivudine (33 mg) and tenofovir disoproxil fumarate (33 mg) fixed-dose combination were prepared in Fundação Ezequiel Dias considering the conversion of the human therapeutic dose for rabbits and were subjected to quality control tests. The wet granulation process was used in the production of tablets, due to the low density and fluidity of efavirenz in micronized form. The tablets complied with pharmacopoeial requirements for weight variation, friability, assay, uniformity of content and disintegration time. In this work, an analytical method was developed and validated for simultaneous quantification of efavirenz, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate in a fixed-dose combination tablet. Analysis by reverse phase HPLC with a gradient mobile phase (buffer pH 5.4 and methanol) and detection at ë 260 nm was efficient in the separation and quantification of this antiretrovirals. The developed method showed to be selective, linear, precise, accurate and robust and can be successfully used in for routine quality control analyses. A bioanalytical method by HPLC with detection by mass spectrometry and electrospray ionization in the positive mode was development for the quantification of efavirenz, lamivudine and tenofovir in human plasma. For the extraction of the drugs from plasma, protein precipitation and internal standards were employed. The chromatographic analysis was performed using a cyano columm with a gradient mobile phase (formic acid 0.05% and methanol). The method showed to be linear (from 200 to 10000 ng/mL for efavirenz, from 50 a 4000 ng/mL for lamivudina and from 100 to 1000 ng/mL for tenofovir), precise, accurate and showed no residual and matrix effects. The bioanalytical method development can be applied for bioavailability and bioequivalence studies as well as in the therapeutic monitoring of patients treated with the combination antiretroviral of efavirenz, lamivudina and tenofovir disoproxil fumarato.

Co-cristalização de insumos farmacêuticos ativos tem sido largamente estudada ultimamente a fim de melhorar as propriedades do estado sólido, como, por exemplo, a solubilidade, e também manter a propriedade intelectual de tais compostos. Cristais moleculares multicomponentes podem ser preparados a partir da abordagem de sínton supramolecular e também através de métodos sistemáticos de investigação laboratorial, o que envolve a variação de condições de cristalização dos fármacos. Neste sentido, a engenharia de cristais moleculares é uma estratégia para aperfeiçoar as propriedades de estado sólido relacionadas às eficácias dos fármacos. Um ramo da engenharia de cristais de lamivudina lida com sua base nitrogenada pirimidina, a qual pode ser protonada, sendo assim um alvo de co-cristalização com ácidos carboxílicos. Tal estratégia tem rendido vários co-cristais e sais de insumos farmacêuticos ativos que possuem nitrogênio heterocíclico como a lamivudina pela escolha adequada de ácidos carboxílicos como um formador de sal/co-cristal. Nesse contexto, e com relação ao fármaco antirretroviral inibidor nucleosídeo de transcriptase reversa, a saber, lamivudina, quatro novas fases cristalinas foram preparadas, suas estruturas cristalinas foram elucidadas por difração de raios X por monocristal, e suas solubilidades em água foram aferidas. Nesse estudo, pela primeira vez foi observado um duplo pareamento da droga com ambas as funcionalidades ácidas do contra-íon originando uma tríade e um tetrâmero planar nas estruturas de biftalato de lamivudina hemidratado e 4,5-diclorohidrogenoftalado de lamivudina, respectivamente. Além disso, um novo sínton foi encontrado no primeiro sal. Todos eles foram menos solúvel do que a forma II da lamivudina (base livre). O inesperado heterosínton pôde ser correlacionado com a solubilidade ligeiramente maior do 4,5-diclorobiftalato de lamivudina quando comparado com os demais sais preparados. Co-crystallization of active pharmaceutical ingredients has been widely studied lately in order to improve the solid state features of such compounds, for example solubility, and also to protect the intellectual property of such compounds. Multicomponent molecular crystals can be prepared from both supramolecular synthon and screening approaches, which involve the variation of crystallization conditions. In this way, molecular crystal engineering is a strategy to improve solid state properties of drugs related to their efficacies. One branch of the lamivudine crystal engineering deals with its protonable pyrimidine-based nitrogen being a recipe of crystallization with carboxylic acids. Such strategy has yielded several pharmaceutical co-crystals and salts of APIs that have lamivudine-like heterocyclic nitrogens by choosing suitable carboxylic acids as a salt/co-crystal former. In this context and in relation to the drug antiretroviral nucleoside reverse transcriptase inhibitor lamivudine, four new crystalline phases thereof were prepared, their crystal structures were determined by X-ray diffraction by single crystal, and their solubility in water were measured. For the first time it was observed an in-plane pairing of lamivudine with the carboxylate and carboxyl functionalities of a same salt former unit giving rise to a trimer and a tetramer in the structures of lamivudine hydrogen phthalate hemihydrate and lamivudine hydrogen 4,5-dichlorophthalate, respectively. Besides, a new synthon have been found in the first salt. All lamivudine salts were less soluble than the lamivudine form II (free base). The unexpected heterosynthon can be related to the slightly higher solubility of lamivudine hydrogen 4,5-dichlorophthalate when compared to the other salts prepared in this study. Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG

Objetivo: Estudo visando comparar a eficácia clínica, segurança e toxicidade do indinavir e da zidovudina quando administrados isoladamente e quando administrados concomitantemente. Métodos: Foram estudados, prospectivamente, a partir de abril de 1995, 300 pacientes (599 olhos), soropositivos para o HIV-1, sem infecção oportunista e com CD4 entre 50 e 250 células/mm ³, que fizeram parte de um estudo duplo-cego, randomizado. O parâmetro de eficácia determinado era o aparecimento de infecções oportunistas. Em julho de 1996 os pacientes que recebiam zidovudina isoladamente passaram a receber lamivudina associada. Em fevereiro de 1997 o estudo passa a ser aberto e todos os pacientes passam a receber a associação das 3 drogas. Resultados: São referidos os achados oculares observados no início do estudo e as alterações observadas prospectivamente em um período de 4 anos. Ocorreu retinite por CMV em 3 pacientes (4 olhos, 1,33%), sendo todos do braço inicial do estudo que recebeu zidovudina isoladamente. Conclusão: Os resultados sugerem redução da incidência de retinite por CMV em pacientes tratados com inibidor de protease.Purpose: To compare efficacy, safety and toxicity of indinavir and zidovudine, when administered either alone or concomitantly. Methods: This is a prospective study which has been carried out since April 1995, on 300 seropositive HIV-1 patients (599 eyes) without any opportunistic infection, and with CD4 between 50 to 250 cells/mm ³, who participated in a rando- mized double blind study. The determined efficacy parameter was the appearance of opportunistic infections. In July 1996, the patients who received only zidovudine started to receive also lamivudine. In February 1997, the study was opened and all the patients started to receive the three drugs. Results: In this study we report the ocular findings observed in the beginning of the study and the alterations which have been prospectively observed during 4 years. Three patients (4 eyes, 1.33%), who belonged to the group that received only zidovudine, developed CMV retinopathy. Conclusion: The results suggest an incidence reduction of CMV retinopathy in patients treated with protease inhibitor.

Introducción: establecer variables asociadas a falla terapéutica, adherencia al tratamiento, cambio de esquema y efectos indeseables asociados al tratamiento de VIH/SIDA. Métodos: estudio de corte transversal realizado en población de pacientes con diagnóstico de VIH/SIDA en tratamiento antirretroviral de 19 ciudades colombianas afiliados al Sistema General de Seguridad Social en Salud. Se evaluaron variables socio-demográficas, esquemas terapéuticos, tiempo desde inicio de la terapia y cambio de esquema, reporte de falta de adherencia, falla terapéutica y efectos indeseables. Se hicieron análisis bivariados y multivariados. Resultados: se hallaron 510 pacientes; el tratamiento antirretroviral sufrió modificaciones al primer esquema en 56,4% de casos. Se reportó: falta de adherencia en 38,8%, falla terapéutica en 26,5% de pacientes; las reacciones adversas más frecuentes fueron: dislipidemia (14,9%), intolerancia gástrica (9,2%) y anemia (7,1%). El régimen de tratamiento Lamivudina/Zidovudina + Efavirenz se asoció con menor riesgo de cambio de esquema (p

Lamivudina e Efavirenz são fármacos anti-VIH utilizados respectivamente como um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa e inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa como parte de terapias anti-retrovirais. Durante os ensaios destinados a obtenção dos co-cristais de efavirenz com lamivudina obteve-se uma fase cristalina inédita, o polimorfo do cloridrato de lamivudina. As análises conformacionais e estruturais desta modificação cristalina revelaram que a mesma guarda semelhanças em nível intramolecular e intermolecular, respectivamente com o cloridrato de lamivudina e com o cloridrato monohidratado de lamivudina. Baseada na análise intermolecular e na eficiência do empacotamento espera-se que o polimorfo do cloridrato de lamivudina seja mais solúvel que a fase anidra. Existem poucos registros de comportamento e estruturas da fase sólida do efavirenz. Estratégias de engenharia de cristais não têm sido bem exploradas com esse fármaco. Nesse sentindo, delineamos nossa estratégia de síntese a partir da comparação estrutural e possibilidade de formação de padrões de interações intermoleculares similares àquelas observadas no cocristal de efavirenz com 4,4’ - bipiridina. Dois compostos semelhantes a 4,4’- bipiridina, BPE e BPA, cujos heterociclos são respectivamente separados por um grupo etileno respectivamente e um grupo etano cristalizaram com o efavirenz em formas sólidas isoestruturais aquela obtida com a 4,4’- bipiridina. A formação de uma entidade tri-molecular baseada principalmente em doações de ligações de hidrogênio de duas moléculas de efavirenz para ambos os nitrogênios piridinícos de cada unidade do co-cristalizante foi mantida nos três cocristais de efavirenz. A introdução de grupos espaçadores nos co-cristais alterou o padrão das ligações de hidrogênio do tipo C—H· · ·O. A introdução destes grupos também está relacionada com a formação de interações do tipo π-π entre os anéis de piridil do cocristalizante espaçado com etano. Além disso, uma forma polimórfica do fármaco efavirenz com apenas uma molécula na unidade assimétrica é relatada pela primeira vez aqui. Este polimorfo, forma V, cristaliza no sistema monoclínico e grupo espacial C2, e estritamente similar à forma V. Lamivudine and Efavirenz are anti-HIV drug largely used as, respectively a non-nucleoside and a nucleoside reverse transcriptase inhibitor as part of antiretroviral therapies. During the tests to obtain co-crystals of efavirenz with lamivudine it was obtained a novel crystalline phase, the polymorph of the hydrochloride salt of lamivudine. The structural and conformational analysis of this crystal modification showed that this keeps similarities, in intramolecular and intermolecular level, respectively with lamivudine hydrochloride and lamivudine hydrochloride monohydrate. Based on the intermolecular analysis and packing efficiency is expected that the polymorph of the hydrochloride salt of lamivudine is more soluble than the anhydrous phase. There are few reports on efavirenz solid state structures and behaviors. Crystal engineering strategies have not been well-exploited for this drug. In this sense, we delineate our synthesis strategy from the structural comparison and possibility of formation of intermolecular interactions patterns similar to those observed in the cocrystal of efavirenz and 4,4’-bipyridine. Two 4,4’-bipyridine-like compounds whose heterocycles are spaced by either an ethylene and an ethane moiety were cocrystallized together with efavirenz into solid state forms isostructural with respect to that of the drug cocrystal with 4,4’-bipyridine. The formation of a three-molecule entity based mainly on the hydrogen bonding donation from two efavirenz molecules to both pyridyl nitrogens of each coformer unit was kept in the three efavirenz cocrystals. The introduction of spacer groups in the coformers has altered the pattern of weak non-classical hydrogen bonds of the type C— H· · ·O. This intriduction was also related to the formation of a π-π stacking interaction between pyridyl rings of the ethane-spaced conformer. Furthermore, a polymorphic form of efavirenz with only one molecule in the asymmetric unit is reported for the first time here. This polymorph crystallizes in the monoclinic system and space group C2, strictly similar to form Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq

A hepatite B crônica é uma doença de alta prevalência, sendo estimados 350 milhões de casos em todo mundo e um milhão de mortes por ano. Pacientes com hepatite B crônica podem desenvolver doença hepática progressiva, que pode resultar em cirrose e carcinoma hepatocelular. Em outubro de 2009, o Ministério da Saúde divulgou a atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o Tratamento da Hepatite Viral Crônica B e Coinfecções, incorporando os medicamentos adefovir dipivoxila, entecavir e tenofovir. Os gastos com financiamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica têm crescido ao longo do tempo. Esta dissertação apresenta uma avaliação econômica de tenofovir comparado a adefovir dipivoxila, entecavir e lamivudina para o tratamento de pacientes adultos com hepatite B crônica sem coinfecção por HIV no Brasil. Para tal, são apresentados dois estudos. O primeiro avalia a eficácia e segurança de tenofovir por meio de revisão sistemática da literatura científica. Os desfechos estudados foram indetecção de DNA do vírus, normalização dos níveis de enzimas hepáticas, melhoras histológicas, soroconversão HBeAg/Anti-HBe, resistência viral, efeitos adversos e óbito. Seis estudos sobre eficácia e segurança de tenofovir para o tratamento de pacientes infectados cronicamente pelo vírus da hepatite B foram incluídos na revisão. Tenofovir demonstrou redução dos níveis de DNA do vírus e não foram observados casos de resistência viral associados a esse medicamento. Todos os estudos incluídos foram financiados pelo laboratório produtor do tenofovir. O segundo estudo corresponde à análise de custo-efetividade entre adefovir dipivoxila, entecavir, lamivudina e tenofovir, sob a perspectiva do SUS, com o objetivo de subsidiar a discussão sobre os medicamentos destinados ao tratamento da hepatite B crônica. O tratamento inicial com entecavir ou tenofovir apresentou melhores resultados clínicos. As menores razões custoefetividade foram de entecavir para pacientes HBeAg-positivo (R$4.010,84/AVG) e lamivudina para pacientes HBeAg-negativo (R$6.205,08/AVG). Para pacientes HBeAgnegativo, a razão custo-efetividade incremental de entecavir (R$14.101,05/AVG) está abaixo do limiar recomendado pela Organização Mundial de Saúde. Análise de sensibilidade demonstrou que variação nos custos dos medicamentos pode tornar tenofovir alternativa custo-efetiva tanto para pacientes HBeAg-positivo quando para HBeAg-negativo. A partir dos achados dos dois estudos, foi possível avaliar economicamente o tratamento de pacientes com hepatite B crônica. Considerando as evidências clínicas utilizadas e as premissas do estudo, entecavir foi a alternativa mais custo-efetiva para pacientes HBeAg-positivo. Contudo, análise de sensibilidade demonstrou que uma variação no custo dos medicamentos pode tornar tenofovir a alternativa mais custo-efetiva. O tratamento com entecavir foi custo-efetivo, em relação à lamivudina, para pacientes HBeAg-negativo. A análise de sensibilidade evidenciou que tenofovir pode ser custo-efetivo se houver variação de custo dos medicamentos. Os achados demonstraram que é economicamente recomendado o investimento incremental para atingir melhor efetividade no tratamento. Em conclusão, reitera-se o uso de tenofovir para o tratamento de hepatite B crônica em pacientes adultos sem coinfecção por HIV, sob a perspectiva do SUS. Chronic hepatitis B is a high prevalence disease with 350 million cases estimated worldwide and one million deaths per year. Chronic hepatitis B patients can develop progressive hepatic disease that can result cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Brazilian Ministry of Health updated, in October 2009, the Clinical Protocol and Therapeutical Guidelines for Chronic Viral Hepatitis B and Coinfections, incorporating the drugs adefovir dipivoxil, entecavir and tenofovir. The spending with Pharmaceutical Services Specialized Component has risen in the last years. This dissertation presents, in two studies, an economic evaluation of tenofovir compared to adefovir dipivoxil, entecavir and lamivudine for the treatment of adults chronic hepatitis B patients without HIV coinfections in Brazil. The first one evaluates the efficacy and safety of tenofovir through a scientific literature systematic review. The studied outcomes were undetectable viral DNA levels, hepatic enzymes levels normalization, histological improvement, HBeAg/Anti-HBe soroconversion, viral resistance, adverse effects and death. Six tenofovir efficacy and safety studies for the treatment of patients chronically infected by hepatitis B virus were included. Tenofovir demonstrated DNA levels reduction and no drug associated viral resistance. All the studies included were funded by tenofovir manufacturer laboratory. The second study is a cost-effectiveness analysis of adefovir dipivoxil, entecavir, lamivudine and tenofovir, from SUS perspective, aiming to support the discussion on drugs for the treatment of chronic hepatitis B. The initial treatment with entecavir or tenofovir showed better clinical outcomes. The lowest cost-effectiveness ratio was presented by entecavir in HBeAg-positive (R$4,010.84/LY) and lamivudine for HBeAg-negative (R$6,205.08/LY). For HBeAg-negative patients, the incremental cost-effectiveness ratio of entecavir (R$14,101.05/LY) is below the threshold recommended by the World Health Organization. Sensitivity analysis showed that the cost variation of the drugs can make tenofovir a cost-effective alternative for both HBeAg-positive and HBeAg-negative patients. Embased on the two studies, it was possible to perform an economic evaluation of chronic hepatitis B treatment. Considering the clinical evidence and the study assumptions, entecavir was the most cost-effective alternative for HBeAg-positive patients. However, sensitivity analysis showed that tenofovir can be the most cost-effective alternative if the drugs cost are changed. Treatment with entecavir was cost-effective compared to lamivudine for HBeAgnegative, although the sensitivity analysis showed that tenofovir can be cost-effective if the drugs cost are changed. The results showed that the incremental investment is economically recommended to achieve a better effectiveness in treatment. In conclusion, from the SUS perspective, we reiterate the use of tenofovir for the treatment of chronic hepatitis B in adult patients without HIV coinfection.

A lamivudina (3TC) e zidovudina (AZT) são análogos de nucleosídeos e potentes inibidores seletivos para os vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (HIV-1 e HIV-2). O emprego da combinação dose fixa, na terapêutica contra a Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), é de primeira escolha para tratamento de pacientes com infecções por HIV. A única metodologia encontrada em compêndios oficiais para determinação do teor dessa associação em comprimidos é por cromatografia líquida de alta eficiência que foi recentemente publicada na Farmacopéia Americana. O objetivo deste trabalho é desenvolver métodos analíticos utilizando a espectrofotometria derivativa e calibração multivariada para determinação da zidovudina e lamivudina combinados em dose fixa em preparações farmacêuticas, utilizando as regiões espectrais do ultravioleta (UV) e do infravermelho próximo (NIR), além de verificar outras propriedades como dureza do núcleo e umidade no granulado. Os métodos espectrofotométricos derivativas e multivariados usando UV foram aplicados com sucesso às amostras dos granulados, núcleos e comprimidos revestidos de AZT+3TC em dose fixa combinada, nas diferentes apresentações. Os métodos espectrofotométricos derivativos e regressão por mínimos quadrados parciais (Partial Least Squares Regression PLS) propostos utilizando a espectrofotometria na região UV foram desenvolvidos, validados e apresentaram uma boa correlação e RMSEP para o AZT e 3 TC respectivamente (0,99 e 0,34; 0,98 e 0,41) segundo a Internacional Conference on Harmonisation (ICH) e O Internacional Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) e aplicados com sucesso às amostras dos comprimidos, AZT+3TC, dose fixa combinada, de diferentes fabricantes. O perfil de dissolução destes comprimidos também foi possível prever de forma confiável empregando estes métodos. Os métodos espectrofotométricos utilizando a região do infravermelho próximo e calibração multivariada, tanto por PLS quanto empregando regressão linear múltipla (Multiple Linear Regression MLR), foram validados e aplicados na determinação de dureza, determinação de água nos granulados e teores do AZT e 3 TC nos granulados, núcleos e comprimidos revestidos, fornecendo resultados confiáveis de RMSEP para o modelo PLS e os testes realizados respectivamente (0,21; 0,98; 7,11; 8,15; 9,41; 5,86; 5,99; 5,07) e para o modelo MLR (0,27; 1,12; 8,86; 8,20; 11,72; 5,77; 10,92; 9,96). Esses métodos atendem aos requisitos de tecnologia analítica de processo (Process Analytical Tecchnology PAT) que requer metodologias que possam ser facilmente adaptadas ao processo industrial existente; permitam monitoramento de diferentes etapas do processo e forneçam resultados confiáveis de forma simples, rápida e pouco onerosa.

A validação de limpeza na produção farmacêutica é imprescindível para o cumprimento das Boas Práticas de Fabricação, conferindo qualidade e segurança aos medicamentos produzidos. Esta atividade é composta por diferentes passos: desenvolvimento e implantação dos procedimentos de limpeza, definição dos limites de aceitação de resíduos, validação do método analítico para determinação dos resíduos e aplicação de método de amostragem reprodutível e adequado à detecção e quantificação de traços dos resíduos pesquisados. Neste trabalho foi avaliada a limpeza dos equipamentos envolvidos na produção do medicamento LAFEPE Zidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC), 300 mg + 150 mg comprimidos revestidos. A validação de limpeza verificou a remoção dos resíduos de ativos farmacêuticos AZT e 3TC, do agente de limpeza Extran® MA 02 Neutro e verificou a possível contaminação microbiológica residual após o procedimento de limpeza. Considerando que o ambiente pode contribuir para a contaminação microbiológica foi avaliada a qualidade do ar de duas áreas controladas da linha produtiva. Um método analítico para determinação simultânea de AZT e 3TC em HPLC-UV apresentou-se seletivo e linear numa faixa de 2,5 a 15 μg/mL, apresentando como Limites de Detecção (LD) (AZT: 0,13 μg/mL; 3TC: 0,15 μg/mL) e Limites de Quantificação (LQ) (AZT: 0,20 μg/mL; 3TC: 0,23 μg/mL). O método de amostragem com swabs obteve uma recuperação adequada de AZT e 3TC em superfícies de aço 316L, respectivamente 82,04% e 83,32%. Na determinação do resíduo de detergente foi aplicada a amostragem dos equipamentos por água de rinsagem e utilizados os métodos analíticos de potenciometria e condutimetria, sendo conhecidas as respostas analíticas para uma curva de 2,0 a 20,0 μg/mL de Extran® MA 02 Neutro em água purificada. A avaliação da contaminação microbiológica nas superfícies dos equipamentos foi determinada através de placas de contato RODAC® com meio de crescimento Tryptic Soy Agar acrescido de polissorbato 80 e lecitina de soja como agentes neutralizantes dos detergentes e desinfetantes para verificação do crescimento de bactérias heterotróficas. Para a determinação da qualidade do ar foram utilizadas placas de petri com os meios de crescimento Tryptic Soy Agar e Agar Sabouraud, também acrescidos de polissorbato 80 e lecitina de soja como agentes neutralizantes expostas no ambiente em condição de operação por 4 horas. Neste caso foi avaliado o crescimento de bactérias heterotróficas, fungos filamentosos e leveduriformes. O procedimento de limpeza e amostragem foi aplicado a 3 (três) lotes industriais consecutivos e os resultados obtidos atenderam às especificações de limites dos contaminantes AZT e 3TC, e contaminação microbiológica residual. Os resultados das análises de pH dos resíduos de detergente não apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre as amostras coletadas e seus respectivos brancos analíticos (água purificada). Portanto, sugere-se a implementação de técnicas complentares como análise de Carbono Orgânico Total - TOC. Os resultados da avaliação da qualidade do ar confirmaram a permanência do status de limpeza do ambiente e dos equipamentos nele dispostos. Assim, o procedimento de limpeza, o método analítico e de amostragem foram considerados adequados e aplicáveis à validação de limpeza dos equipamentos de uma produção farmacêutica dedicada à produção de antirretrovirais

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico O presente trabalho apresenta o desenvolvimento tecnológico de um novo produto comprimido contendo a associação em dose fixa dos antirretrovirais zidovudina (AZT, 300 mg), lamivudina (3TC, 150 mg) e efavirenz (EFV, 300 mg), de primeira escolha no tratamento antirretroviral. O produto visa agregar novas vantagens à terapia atual, devido ao menor número de comprimidos e redução dos custos produtivos, ao modificar a posologia do EFV e ao associar este ao produto combinado contendo AZT e 3TC. Foi realizado estudo de compatibilidade fárma-fármaco, tendo por finalidade compreender as possíveis interações no estado sólido entre os insumos farmacêuticos ativos (IFA); avaliando a possibilidade de se processá-los em um único produto, sem mecanismos de segregação dos pós. O estudo possibilitou observar que a associação destes não apresenta impedimentos físicos, desde que estes não sejam fundidos durante o processo. Observou-se também uma influência positiva no incremento do percentual dissolvido do EFV [devido a sua baixa solubilidade aquosa (± 9 μg/mL)], quando associado aos outros dois IFA. O desenvolvimento tecnológico do comprimido apresentou três principais entraves tecnológicos solucionados, dentre estes a dissolução do EFV, a compatibilidade da formulação e a obtenção de um comprimido com dimensões adequadas, devido ao grande aporte de fármaco. Foi realizado estudo de compatibilidade fármacos-excipiente, selecionando assim, os melhores excipientes para a formulação. O comprimido foi obtido com peso de 900 mg, sendo 750 mg de IFA e 150 mg de excipientes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, polivinilpirrolinona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e lauril sulfato de sódio). Todos os IFA apresentaram características inadequadas de fluxo, evidenciando a necessidade de um processo produtivo de compressão por granulação via úmida para a sua produção. Por meio do teste de dissolução desenvolvido e validado obteve-se, em 30 minutos, os valores médios de 91,5% para o 3TC, 95,0% para o AZT e 90,2% para o EFV. As condições estabelecidas para o teste de dissolução foram aparato pá com rotação a 100 rpm e 1000 mL do meio de lauril sulfato de sódio a 1% (pH 6,8) a 37°C ± 0,5°C. O doseamento do comprimido foi realizado por método analítico desenvolvido e validado utilizando coluna cromatográfica C18, fase móvel gradiente de acetonitrila e água purificada, λ 248 nm e tempo de corrida de 14 minutos. Concluí-se que a abordagem integrada da tecnologia farmacêutica proporcinou a obtenção de um novo produto farmacêutico dentro das exigências regulatórias e requisitos técnicos selecionados

O presente trabalho apresenta o desenvolvimento tecnológico de um produto inédito contendo a associação em dose fixa (ADF) dos antirretrovirais zidovudina (AZT, 300 mg), lamivudina (3TC, 150 mg) e efavirenz (EFV, 300 mg), todos de primeira escolha no tratamento antirretroviral. O produto visa agregar novas vantagens a terapia medicamentosa atual ao modificar a posologia do EFV, associando este ao produto combinado contendo AZT + 3TC. Inicialmente, realizou-se uma caracterização dos insumos farmacêuticos ativos (IFA) selecionados, aprofundando-se no EFV, responsável por diversos casos de falhas terapêuticas, devido a sua baixa solubilidade aquosa (± 9 μg/mL). Todos os IFA apresentaram características inadequadas de fluxo, evidenciando a necessidade de um processo produtivo de compressão por granulação via úmida. O estudo de compatibilidade fárma-fármaco teve por finalidade compreender as possíveis interações no estado sólido entre os IFA, avaliando a possibilidade de se combiná-los em um único produto, sem mecanismos de segregação dos pós, além da análise da influência do contato destes com a água, presente no processo produtivo do comprimido. O estudo possibilitou observar que a associação dos fármacos não apresenta impedimentos físicos, desde que não haja a fusão destes durante a manufatura. Observou-se também uma influência positiva no incremento do percentual dissolvido do EFV, quando associado aos outros dois IFA. O desenvolvimento tecnológico do comprimido apresentou três principais entraves tecnológicos solucionados, dentre estes a dissolução do EFV, a compatibilidade da formulação e a obtenção de um comprimido com dimensões adequadas a deglutição oral. O estudo de compatibilidade fármaco-excipiente, selecionou os melhores excipientes para a formulação. O comprimido foi obtido com peso de 900 mg, sendo 750 mg de IFA e 150 mg de excipientes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, polivinilpirrolinona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e lauril sulfato de sódio). Por meio do teste de dissolução desenvolvido e validado obteve-se, em 30 minutos, os valores de 91,5% para o 3TC, 95,0% para o AZT e 90,2% para o EFV. As condições estabelecidas para o teste de dissolução foram aparato pá com rotação a 100 rpm e 900 mL do meio de lauril sulfato de sódio a 1% (pH 6,8) a 37°C ± 0,5°C. O doseamento do comprimido foi realizado por método analítico desenvolvido e validado utilizando coluna cromatográfica C18, fase móvel gradiente de acetonitrila e água purificada, λ 248 nm e tempo de corrida de 14 minutos. Para o estudo de estabilidade este método foi adaptado por meio de amostras estressadas, gerando um novo método indicativo de estabilidade, com 35 minutos de corrida. Concluí-se que a abordagem integrada da tecnologia farmacêutica proporcinou a obtenção de um produto farmacêutico inovador, dentro das exigências regulatórias e requisitos técnicos selecionados

OBJETIVO: avaliar os efeitos da administração da associação zidovudina-lamivudina-ritonavir nos fígados e rins de ratas prenhes e seus conceptos do ponto de vista morfológico e fisiológico. MÉTODOS: 40 ratas albinas prenhes foram aleatoriamente divididas em 4 grupos: 1 controle (Ctrl: controle de veículo) e 3 experimentais (Exp1x, Exp3x e Exp9x). Estes últimos foram tratados por solução oral de zidovudina/lamivudina/ritonavir (Exp1x: 10/5/20 mg/kg; Exp3x: 30/15/60 mg/kg; Exp9x: 90/45/180 mg/kg). As drogas e o veículo foram administrados por gavagem, desde o 1º até o 20º dia de prenhez. No último dia do experimento, todos os animais foram anestesiados e sangue foi retirado da cavidade cardíaca para avaliação sérica das enzimas aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), por método calorimétrico, bem como da ureia, determinada por método cinético-enzimático, e creatinina, por método cinético-colorimétrico. Em seguida, fragmentos dos fígados e rins maternos e fetais foram coletados, fixados em formol a 10% e processados segundo os métodos histológicos para inclusão em parafina. Cortes com 5 µm de espessura foram corados pela hematoxilina-eosina (HE) e analisados por microscopia de luz. Na leitura das lâminas, considerou-se o padrão de normalidade para fígado e rins, tais como: hepatócitos, espaço porta íntegros e veias hepáticas bem definidas. Nos rins, a presença de corpúsculos renais, túbulos contorcidos e alças de Henle típicos. Nos fígados fetais considerou-se, ainda, a morfologia das células da linhagem eritrocitária nas diferentes fases do desenvolvimento, bem como os megacariócitos. Quando houve alteração da coloração padrão estabelecida para as estruturas hepáticas e renais, alteração na morfologia de núcleos, rompimento de limites de alguma organela citoplasmática, presença de congestão vascular, tudo isso foi entendido como provavelmente provocado pelas drogas em sua(s) dose(s) de aplicação. A avaliação estatística foi realizada por análise de variância (ANOVA), completada pelo teste de Tukey-Kramer (p