Search

A library of 24 6-(5-oxo-1-phenylpyrrolidin-3-yl)pyrimidine-5-carboxamides 10{1,2; 1–12} was prepared by a parallel solution-phase approach. The synthesis comprises a five-step transformation of itaconic acid (11) into 1-methyl and 1-phenyl substituted 6-(5-oxo-1-phenylpyrrolidin-3-yl)pyrimidine-5-carboxylic acids 17{1,2} followed by parallel amidation of 17{1,2} with a series of 12 aliphatic amines 18{1–12} to afford the corresponding carboxamides 10 in good overall yields and in 80–100% purity.

U okviru ovog rada provedena je sinteza hidroksi supstituiranih amida N-benzimidazola klasičnim reakcijama organske sinteze i sintezom potpomognutom mikrovalovima. Aciklički prekursori 2, 3 i 4 dobiveni su mikrovalovima potpomognutom aminacijom iz 4-klor-3-nitrobenzonitrila 1 s odgovarajućim aminom. U drugom koraku sinteze priređeni su aciklički diamino supstituirani spojevi 5, 6 i 7, redukcijom spojeva 2, 3 i 4 sa SnCl2×2H2O. Glavni prekursori 8, 9 i 10, 2-amino supstituirani benzimidazoli sintetizirani su reakcijom ciklokondenzacije iz prekursora 5, 6 i 7 uz BrCN. Metoksi supstituirani karboksamidi 13, 14 i 16 pripravljeni su kondenzacijskom reakcijom spojeva 8, 9, 10 i 11 i 2,4-dimetoksibenzoil-klorida uz trietilamin. Ciljani spojevi 17, 18 i 19 sintetizirani su uklanjanjem zaštitnih skupina spojeva 13, 14 i 16 u reakciji s BBr3 pri niskoj temperaturi uz uspješno uklanjanje samo jedne zaštitne skupine. U drugom sintetskom putu za sintezu dihidroksi supstituiranih derivata, prekursor 21 pripravljen je reakcijom benziliranja 2,4-dihidroksi benzojeve kiseline 20 s benzil-kloridom, dok je prekursor 22 pripravljen debenziliranjem karboksilne skupine spoja 21 uz NaOH. Produkt 24 priređen je kondenzacijskom reakcijom u prisutnosti trietilamina iz spoja 11 i spoja 23, prethodno priređenog iz spoja 22 halogeniranjem karboksilne skupine pomoću SOCl2. Strukture sintetiziranih spojeva potvrđene su 1H, 13C i 2D NMR spektroskopijom. Antioksidativna aktivnost priređenih spojeva ispitana je metodama DPPH i FRAP. This work presents the synthesis of hydroxy substituted N-benzimidazole amides using conventional reactions of organic chemistry and microwave-supported synthesis. Acyclic precursors 2, 3 and 4 were prepared in microwave-supported amination from 4-chlorine-3-nitrobenzonitrile 1 with corresponding amine. In second step of synthesis, acyclic compounds 5, 6 and 7 were prepared by reduction of compounds 2, 3 and 4 with SnCl2×2H2O. Main precursors 8, 9 and 10, 2-a,inosubstituted benzimidazoles were synthesized by cyclocondensation of compounds 5, 6 and 7 with BrCN. Methoxy substituted derivatives 13, 14 and 16 were prepared in condensation reaction of compounds 8, 9, 10 and 11 and 2,4-dimethoxybenzoyl-chloride with triethylamine. Targeted compounds 17, 18 and 19 were synthesized by removal of protecting groups of compounds 13, 14 and 16 in reaction with BBr3 on a low temperature, with successful removal of only one protecting group. In the second synthetic pathway for the synthesiy of dihydroxy substituted derivatives, precursor 21 was prepared by reaction of benzylation 2,4-dihydroxy benzoic acid 20 with benzyl-chloride, while precursor 22 obtained by debenzylation of carboxyl group of compound 21 with NaOH. Targeted product 24 was prepared in condensation reaction in the presence of triethylamine from compound 11 and compound 23, previously prepared from compound 22 by halogenation of carboxyl group using SOCl2. Structures of synthesized compounds were confirmed with 1H, 13C and 2D NMR spectroscopy. Antioxidative activity of prepared compounds was examined by using DPPH nad FRAP methods.

Cilj ovog rada bio je sintetizirati nove derivate 2-benzotiazolil supstituiranih karboksamida 5, 6 i 7 i 6-benzotiazolil supstituiranih karboksamida 10- 17. Za pripravu ciljnih spojeva korištene su klasične metode organske sinteze. Sinteza 2- benzotiazolil supstituiranih karboksamida 5, 6 i 7 nije bila uspješna. 6-benzotiazolil supstituirani karboksamidi 10, 11, 12, 13 i 14 priređeni su iz benzotiazol-6-karbonil-klorida 9 reakcijom nukleofilne supstitucije s odgovarajućim aminima. N-(4-aminofenil)benzotiazol-6-karboksamid 15 je priređen reakcijom redukcije iz nitro supstituiranog prekursora 13. N-[4-(2- imidazolinil)fenil]benzotiazol-6-karboksamid hidroklorid 16 je priređen Pinnerovom reakcijom iz cijano supstituiranog prekursora 10, dok sinteza 2-imidazolinil supstituiranog spoja 17 Pinnerovom reakcijom iz cijano supstituiranog prekursora 11 nije bila uspješna. Strukture svih novo pripravljenih spojeva potvrđene su 1H NMR, 13C NMR i IR spektroskopijom i HPLC/MS spektrometrijom.

U ovom radu opisana je sinteza novih derivata benzo[b]tieno[2, 3-c]kinolona i tieno[3', 2':4, 5]tieno[2, 3-c]kinolona kao i njihovih acikličkih prekursora u svrhu ispitivanja antitumorskog djelovanja in vitro. Kondenzacijom odgovarajućih karbonil-klorida s anilinom i/ili p-cijanoanilinom dobiveni su cijano-supstituirani karboksamidi 6-9 i 31-32, koji su Pinnerovom reakcijom prevedeni u amidino-supstituirane derivate 10-13 i 36-37. Reakcijom fotokemijske ciklizacije cijano- i amidino-supstituirani karboksamidi prevedeni su u cikličke kinolone 14-17, 18-21, 38 i 40. Cijano-supstituirani derivati 14-15 i 38 metiliranjem su prevedeni u odgovarajuće N-metil-supstituirane kinolone 22-23 i 41 koji su Pinnerovom reakcijom također prevedeni u N-metil-amidino-supstituirane derivate 24-25 i 42. Kondenzacijom odgovarajućih karbonil-klorida s 4-supstituiranim anilinima priređeni su N-acetamido-, nitro- i N, N-dimetilamino-supstituirani karboksamidi 33-35, 44-45 i 55. Reakcijom fotokemijske ciklizacije prevedeni su u odgovarajuće cikličke produkte 39, 48-49 i 58. Katalitičkim hidrogeniranjem karboksamida 45 priređen je amino-supstituirani derivat 46, dok je amino-supstituirani kinolon 50 priređen alkalnom hidrolizom derivata 48 i redukcijom derivata 49. Alkiliranjem N-acetamido-supstituiranog kinolona 48 priređeni su derivati 53-54, a alkiliranjem karboksamida 55 priređena je kvaterna amonijeva sol 59. Pojedini derivati radi bolje topljivosti u vodi prevedeni su u hidrokloridne soli 43, 47, 51, 53, 57 i 63. Antitumorsko djelovanje priređenih spojeva ispitano je in vitro na niz staničnih linija humanih karcinoma. Najznačajnije i neselektivno djelovanje pokazali su N-metil-amidino-supstituirani benzo-tiofenski kinolon 24 i tieno-tiofenski kinolon 42, kao i supstituirani benzo[b]tieno[2, 3-c]kinolon 53 u submikromolarnoj koncentraciji. Kako bi se dobilo više informacija o utjecaju strukture spojeva na biološku aktivnost ispitane su interakcije karboksamida 10-12 i 59 i kinolona 18-20, 24, 50, 53, 60, 62 i 63 s ct-DNA. Dok kod kinolona 53, 60 i 62 dolazi do dominantno interkalativnog načina djelovanja, karboksamid 12 veže se u utor DNA. Na temelju kvantitativnog odnosa strukture i aktivnosti (QSAR) izgrađeni su matematički modeli te su istaknuta svojstva spojeva koja najviše doprinose njihovom biološkom djelovanju. Predložene su strukture novih potencijalno biološki aktivnih spojeva, od kojih je spoj 53 uspješno sintetiziran te je eksperimentalno dokazano njegovo značajno antitumorsko djelovanje u submikromolarnoj koncentraciji.

U svrhu pronalaženja novih kemijskih supstancija s mogućom biološkom aktivnošću višestupnjevitom sintezom priređeni su novi amidi benzimidazola: N-(6-cijano-2-benzimidazolil)-2-kloropiridin-3-karboksiamid 7 i N-(6-N-izopropilamidino-2-benzimidazolil)-2-kloropiridin-3-karboksiamid 10, i piridopirimidobenzimidazoli: 9(10)-cijano-5, 7-dihidro-5-oksopirido 3', 2':5, 6 pirimido 1, 2-a benzimidazol 8 i 9(10)-N-izopropilamidino-5, 7-dihidro-5-oksopirido 3', 2':5, 6 pirimido 1, 2-a benzimidazol 11. Kao ključni intermedijeri pripravljeni su cijano i amidino supstituirani 2-aminobenzimidazoli: 2-amino-6-cijanobenzimidazol 6, 2-amino-6-N-izopropilamidino benzimidazol 9 i 2-amino-6-(2-imidazolinil)-benzimidazol 12. Reakcijom kondenzacije sa 2-kloronikotinoil kloridom dobiven je derivat karboksamida 7 i piridopirimido benzimidazola 11. Termičkom ciklizacijom karboksamda 7 dobiven je piridopirimidobenzimidazol 8, a Pinner-ovom reakcijom amidino derivat karboksamida 10.