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Depuis quelques années déjà, les études se penchent de plus en plus sur la place que tient notre intestin au sein de notre organisme. Il s’agit d’un véritable écosystème dynamique formé par le trio intestin-microbiote-système immunitaire, aidé par le système nerveux entérique. Le fonctionnement de cette barrière unique en son genre est particulier : en effet elle doit être à la fois « perméable » pour permettre le passage de nutriments et de molécules, mais elle doit aussi faire efficacement barrage aux potentiels pathogènes et toxiques auxquels elle est quotidiennement exposée. Malgré les nombreuses lignes de défense mises en place, l’intégrité de la barrière intestinale peut-être mise à mal par de nombreux facteurs, ce qui se traduit par l’apparition d’une hyperperméabilité intestinale. Les potentielles aptitudes de la glutamine à « réparer » la barrière intestinale constituent un sujet d’étude qui demeure débattu aujourd’hui. Au comptoir, le pharmacien doit savoir repérer les patients qui pourraient bénéficier d’un complément à base de glutamine visant à rétablir une perméabilité intestinale fonctionnelle, mais aussi savoir leur expliquer ce syndrome et encourager le patient à améliorer son alimentation au travers de recommandations nutritionnelles. L’écosystème intestinal, complexe mais essentiel à l’équilibre de notre santé, n’a pas fini d’être étudié. Beaucoup de mécanismes restent encore à être élucidés et nous pouvons espérer que leur compréhension permettra des avancées thérapeutiques.

International audience; The development of nanotechnologies is leading to greater abundance of engineered nanoparticles (EN) in the environment, including in the atmospheric air. To date, it has been shown that the most prevalent EN found in the air are silver (Ag), titanium dioxide (TiO2), titanium (Ti), and silicon dioxide (SiO2). As the intestinal tract is increasingly recognized as a target for adverse effects induced by inhalation of air particles, the aim of this studywas to assess the impact of these 4 atmospheric EN on intestinal inflammation and microbiota. We assessed the combined toxicity effects of Ag, Ti, TiO2, and SiO2 following a 28-day inhalation protocol in male and female mice. In distal and proximal colon, and in jejunum, EN mixture inhalation did not induce overt histological damage, but led to a significant modulation of inflammatory cytokine transcript abundance, including downregulation of Tnfα, Ifnγ, Il1β, Il17a, Il22, IL10, and Cxcl1 mRNA levels in male jejunum. A dysbiosis was observed in cecal microbiota of male and female mice exposed to the EN mixture, characterized by sex-dependent modulations of specific bacterial taxa, as well as sex-independent decreased abundance of the Eggerthellaceae family.Under dextran sodium sulfate-induced inflammatory conditions, exposure to the EN mixture increased the development of colitis in both male and female mice. Moreover, the direct dose-response effects of individual and mixed EN on gut organoids was studied and Ag, TiO2, Ti, SiO2, and EN mixture were found to generate specific inflammatory responses in the intestinal epithelium. These results indicate that the 4 most prevalent atmospheric EN could have the ability to disturb intestinal homeostasis through direct modulation of cytokine expression in gut epithelium, and by altering the inflammatory response and microbiota composition following inhalation

At 20th century, the beginnings of globalization, urbanization, modernization and significantindustrialization have been done. Society has evolved and changed, becoming a modern,industrial, innovative society in chemical, biological and mechanical creations. The society ofthe 21st century is a source of technical, technological innovations, revolutionizing the world.Human has used of these new techniques and technologies inducing environmental alterations. Air pollution is one of these, and present various origins from industries, road traffic. Air pollution contains different pollutant, as PM, gazous constituents, manufactured nanoparticles. These pollutants released in the atmosphere have an impact on the environment and on Human Health, which has become a Public Health problem.In recent years, there has been an increase of hospitalization following episodes of air pollution. An increase of the prevalence of respiratory, cardiovascular, metabolic and neuronal diseases is observed across the globe. In addition, an increase of cases of Inflammatory Bowel Disease related to episodes of air pollution is observed. These diseases include Crohn's disease and Ulcerative Colitis, which are autoimmune. Patients present inflammation of part of the digestive tract, due to deregulation of the intestinal immune system. Their causes are multifactorial. It seems that 20% is of genetic origin and the rest would have an environmental origin.In this scientific context, studying and understanding the effects of exposure to air pollution on the development and pathogenesis of IBD seems to be very interesting and constitutes the main objective of my thesis. Our work was carried out on murine models exposed by whole body inhalation to different types of pollution. We have chosen this exposure to reproduce human exposure as faithfully as possible.A first study was carried out and studied the effects of indoor pollution. A cocktail of nanoparticles models this pollution. This cocktail contains the most frequent manufactured NP found in the environment and in the daily life of individuals. Healthy mice or mice present a colitis induced chemically were exposed during 28 days (subchronic exposure), with a dose representative of the occupational exposure limit to TiO2.A second study analysed and studied the effects of gestational exposure. Pregnant female were exposed by inhalation to a complex air pollution: Beijing pollution. The study of the effects of this exposure on the development and maturation of the offspring's intestinal system was performed. There is more and more evidence of the existence of a gestational susceptibility window. In utero exposure would seem to induce and predispose to the development of diseases found in the adult population.In both studies, an analysis of intestinal inflammation in male and female populations wasperformed at genetic, protein and histological level. The composition of the gut microbiota was analysed in order to observe if a dysbiose was induced.Gestational exposure induces microinflammation in young males and females, iliac patency is increased in males, intestinal development, maturation, and microbial composition is altered too.Exposure to our cocktail of NP also induces microinflammation in males, aggravates colitis initially present in females, and modifies the faecal microbiota. Finally, our manufacturednanoparticles tested individually, presents in vitro immune effects.Our work demonstrates the importance of studies showed effects of air pollution on intestinal homeostasis. Indeed, the structure of the intestinal system, its microbial composition and its functionality seem to be impacted by an inhalation to two different types of air pollution. The lung-intestine axis seems to be a real asset for understanding, studying the mechanisms,which are implicated in the development of IBD or respiratory diseases.; Notre société du 20ème siècle a connu la mondialisation, l’urbanisation, une modernisation et une industrialisation. Elle a évolué et a changé en devenant de plus en plus moderne,industrielle, innovante, forte de créations chimiques, biologiques et mécaniques. La société du 21ème siècle est source d’innovations techniques et technologiques révolutionnant le monde et modifiant l’environnement. Par exemple, les émanations des industries, du trafic routier, de la dispersion dans l’air d’éléments manufacturés, sont des facteurs importants de la pollution de l’air. Ces éléments ont un impact sur l’environnement et sur la Santé Humaine,et deviennent un problème de Santé Publique.Depuis quelques années, il est observé une augmentation des cas d’hospitalisations suite à des épisodes de pollution atmosphérique. Une augmentation de la prévalence des maladies respiratoires, cardiovasculaires, métaboliques, neuronales est apparue à travers le globe. Une augmentation du nombre de cas de Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin en lien avec des épisodes de pollution atmosphérique est observée. Ces maladies sont la Maladie de Crohn et la Rectocolique Hémorragique, des maladies autoimmunes présentant une inflammation d'une partie du tube digestif, due à une dérégulation du système immunitaire intestinal. Leurs causes sont multifactorielles, 20% sont d’origine génétique et le reste aurait une origine environnementale.L’objectif principal de ce travail de thèse est d’essayer de comprendre les effets d’une exposition à la pollution de l’air sur leur développement, autrement dit, d’étudier leurs effets sur la pathogenèse des MICI.Nos travaux ont été effectués sur des modèles murins exposés via une inhalation corps entier,à différents types de pollution, pour reproduire le plus fidèlement possible une exposition humaine.Une première étude a été effectuée et a permis d’étudier les effets de la pollution intérieure.Cette pollution est modélisée par un cocktail de nanoparticules, les plus fréquemment retrouvées dans l’environnement quotidien des individus. Cette étude sur des souris saines ou présentant une colite induite chimique, de 28 jours (exposition subchronique) a été effectuée, avec une dose représentative de la limite d’exposition professionnelle au TiO2.Une seconde étude a permis d’analyser et étudier les effets d’une exposition gestationnelle par inhalation à une pollution atmosphérique complexe, type Pékin, sur le développement, la maturation du système intestinal de la descendance. Il y a de plus en plus de preuves de l’existence d’une fenêtre de susceptibilité gestationnelle. Une exposition in utero semble induire et prédisposer au développement de maladies retrouvées dans la population adulte.Dans ces deux études, l’inflammation au niveau génétique, protéique et histologique a été analysée, sur des populations mâles et femelles. La composition du microbiote intestinal a été analysée afin d’observer si une dysbiose intestinale était induite.Une exposition gestationnelle induit une microinflammation chez le mâle et la femelle, la perméabilité iliaque est augmentée chez le mâle, le développement, la maturation intestinale et la composition microbienne est modifiée.L’exposition à notre cocktail de NP induit également une microinflammation chez le mâle,aggrave la colite initialement présente chez la femelle, modifie le microbiote fécal. Enfin, nos EN présentent chacune des effets, lors de test in vitro, individualisés.Les travaux réalisés au cours de cette thèse démontrent l’importance d’étudier des effets de la pollution atmosphérique sur l’homéostasie intestinale. La structure du système intestinal,sa composition microbienne et sa fonctionnalité semblent en effet être impactées suite à une exposition par inhalation à deux types de pollution atmosphérique [...]

Par sa contribution à l'ensemble des grandes fonctions de l'organisme, le microbiote intestinal possède un rôle essentiel dans la physiologie et la pathologie de son hôte. Un microbiote est caractérisé par son répertoire de gènes exprimés et, plus important encore, par les métabolites qu'il sécrète. De nombreuses études ont déterminé la composition taxonomique du microbiote, mais peu en ont caractérisé les gènes actifs, les protéines ou les métabolites, ce qui pourrait être plus pertinent. En effet, la composition taxonomique du microbiote humain varie énormément d'un individu à l'autre, tandis que sa composition génétique ou sa capacité fonctionnelle est très conservée. La capacité fonctionnelle du microbiote est redondante et capitale pour maintenir sa stabilité et sa résilience. A la notion de redondance fonctionnelle est associée l'idée que, jusqu'à un certain point, les espèces sont substituables d'un microbiote à l'autre en termes de fonctionnalité. Il est donc majeur d'identifier les métabolites du microbiote intestinal et de déterminer leur effet sur l'hôte. Les travaux présentés dans cette thèse sont focalisés sur la caractérisation de métabolites lipidiques produits par les bactéries intestinales afin d'étudier les interactions entre le microbiote intestinal et son hôte. Pour notre premier projet, nous nous sommes intéressés à une souche d'Escherichia coli, E. coli Nissle 1917 (EcN), indiquée comme probiotique dans les phases de rémission de la rectocolite hémorragique. Nous avons quantifié une augmentation de la concentration d'un acide gras ß-hydroxylé, le C18-3OH, produit par EcN par rapport à des E. coli commensales ou pathogènes. Nous avons donc testé les propriétés anti-inflammatoires de ce lipide dans un modèle murin de colite induit par le DSS. Le C18-3OH diminuait la sévérité de l'inflammation en se liant au récepteur nucléaire PPARgamma. L'utilisation d'un prébiotique (fructo-oligosaccharide) ayant une activité anti-inflammatoire, nous a permis de démontrer qu'une autre bactérie du microbiote intestinal, Holdemanella biformis, était également capable de produire de grande quantité de C18-3OH. Le microbiote joue un rôle critique dans la maturation et le développement, notamment intestinal, de son hôte. Par exemple, chez la souris, une modification du microbiote, ou dysbiose, induite par des antibiotiques lors du sevrage augmente l'intensité de l'inflammation dans un modèle de colite. Le microbiote étant extrêmement sensible à son environnement, le stress, qu'il soit subit en prénatal, post natal ou à l'âge adulte, modifie sa composition. Néanmoins, le lien de causalité entre le stress prénatal, la dysbiose du microbiote intestinal et les troubles fonctionnels digestifs n'a jamais été établi. Dans un modèle murin de stress prénatal (SP), nous avons montré que la descendance adulte mâle et femelle développait une hypersensibilité viscérale associée à une dysbiose du microbiote intestinal et une absence d'inflammation macroscopique, trois caractéristiques du syndrome de l'intestin irritable. Comme l'abondance de Ligilactobacillus murinus/animalis était inversement corrélée à l'hypersensibilité viscérale, nous avons étudié les lipides produits par cette bactérie et identifié un lipopeptide, le C14AsnGABA. L'administration intra-colique de cette molécule restaurait une normo-sensibilité viscérale chez les souris SP. Ces deux projets nous ont permis d'identifier des lipides ayant des propriétés anti- inflammatoires ou analgésiques produits par des bactéries présentes dans le microbiote intestinal. Ces molécules pourraient jouer un rôle dans l'interaction entre le microbiote et son hôte.; Par sa contribution à l'ensemble des grandes fonctions de l'organisme, le microbiote intestinal possède un rôle essentiel dans la physiologie et la pathologie de son hôte. Un microbiote est caractérisé par son répertoire de gènes exprimés et, plus important encore, par les métabolites qu'il sécrète. De nombreuses études ont déterminé la composition taxonomique du microbiote, mais peu en ont caractérisé les gènes actifs, les protéines ou les métabolites, ce qui pourrait être plus pertinent. En effet, la composition taxonomique du microbiote humain varie énormément d'un individu à l'autre, tandis que sa composition génétique ou sa capacité fonctionnelle est très conservée. La capacité fonctionnelle du microbiote est redondante et capitale pour maintenir sa stabilité et sa résilience. A la notion de redondance fonctionnelle est associée l'idée que, jusqu'à un certain point, les espèces sont substituables d'un microbiote à l'autre en termes de fonctionnalité. Il est donc majeur d'identifier les métabolites du microbiote intestinal et de déterminer leur effet sur l'hôte. Les travaux présentés dans cette thèse sont focalisés sur la caractérisation de métabolites lipidiques produits par les bactéries intestinales afin d'étudier les interactions entre le microbiote intestinal et son hôte. Pour notre premier projet, nous nous sommes intéressés à une souche d'Escherichia coli, E. coli Nissle 1917 (EcN), indiquée comme probiotique dans les phases de rémission de la rectocolite hémorragique. Nous avons quantifié une augmentation de la concentration d'un acide gras ß-hydroxylé, le C18-3OH, produit par EcN par rapport à des E. coli commensales ou pathogènes. Nous avons donc testé les propriétés anti-inflammatoires de ce lipide dans un modèle murin de colite induit par le DSS. Le C18-3OH diminuait la sévérité de l'inflammation en se liant au récepteur nucléaire PPARgamma. L'utilisation d'un prébiotique (fructo-oligosaccharide) ayant une activité anti-inflammatoire, nous a permis de démontrer qu'une autre bactérie du microbiote intestinal, Holdemanella biformis, était également capable de produire de grande quantité de C18-3OH. Le microbiote joue un rôle critique dans la maturation et le développement, notamment intestinal, de son hôte. Par exemple, chez la souris, une modification du microbiote, ou dysbiose, induite par des antibiotiques lors du sevrage augmente l'intensité de l'inflammation dans un modèle de colite. Le microbiote étant extrêmement sensible à son environnement, le stress, qu'il soit subit en prénatal, post natal ou à l'âge adulte, modifie sa composition. Néanmoins, le lien de causalité entre le stress prénatal, la dysbiose du microbiote intestinal et les troubles fonctionnels digestifs n'a jamais été établi. Dans un modèle murin de stress prénatal (SP), nous avons montré que la descendance adulte mâle et femelle développait une hypersensibilité viscérale associée à une dysbiose du microbiote intestinal et une absence d'inflammation macroscopique, trois caractéristiques du syndrome de l'intestin irritable. Comme l'abondance de Ligilactobacillus murinus/animalis était inversement corrélée à l'hypersensibilité viscérale, nous avons étudié les lipides produits par cette bactérie et identifié un lipopeptide, le C14AsnGABA. L'administration intra-colique de cette molécule restaurait une normo-sensibilité viscérale chez les souris SP. Ces deux projets nous ont permis d'identifier des lipides ayant des propriétés anti- inflammatoires ou analgésiques produits par des bactéries présentes dans le microbiote intestinal. Ces molécules pourraient jouer un rôle dans l'interaction entre le microbiote et son hôte.

LPS (lipopolysaccharides) are endotoxins originating from Gram-negative bacteria. They have been extensively described for their ability to interact with and disrupt the intestinal barrier. These toxins are able to cross the gut barrier and to pass into the blood (endotoxemia), leading tolow-grade metabolic inflammation or to a severe inflammatory syndrome (SIRS). Fortunately, some circulating proteins such as PLTP (Phospholipid Transfer Protein) are able to transfer LPS to plasma lipoproteins in order to inactivate and detoxify them.The main goals of this study were to investigate the metabolic fate of LPS from the gut and peritoneal cavity but also the influence of PLTP on these toxins in a context of inflammatory and infectious diseases such as obesity, type 2 diabetes (T2D) or peritonitis. Wild-type mice (presence of active endogenous PLTP) were compared with PLTP-deficient genetically engineered mice after oral or intraperitoneal administration of LPS.After oral administration of LPS, PLTP deficiency leads to incrased translocation of LPS from the gut lumen to the circulation, where its association with plasma lipoproteins is strongly decreased together with a defect of clearance of triglyceride-rich lipoproteins (TRL) due to decreased lipoprotein lipase (LPL) activity, a key enzyme involved in triglyceride hydrolysis. After intraperitoneal administration of LPS, the absence of PLTP leads to decrease the binding of LPS to high-density lipoproteins (HDL) in situ, preventing their early inactivation and their detoxification by the hepatobiliary pathway.The absence of PLTP is associated with a strong inability to efficiently detoxify LPS originating from the gut or from peritoneal cavity leading to an increased inflammatory response and potential more severe complications (obesity, insulin resistance, systemic acute inflammatory syndrome). Thus, PLTP plays a major role in the early neutralization of LPS in abdominal cavity and it could be an interesting therapeutic target in the treatment of metabolic and infectious diseases., Les LPS (lipopolysaccharides), endotoxines provenant des bactéries à Gram négatif, sont connus pour avoir la capacité d’interagir avec la barrière intestinale et provoquer la désorganisation de cette dernière. Ces molécules sont ensuite capables de passer dans le compartiment sanguin (endotoxémie) pour provoquer une inflammation métabolique à bas bruit ou une syndrome inflammatoire aigu. Cependant, certaines protéines circulantes telles que la PLTP (Protéine de Transfert des Phospholipides) permettent de transférer les LPS aux lipoprotéines circulantes dans le sang afin de procéder à leur détoxification.Les objectifs principaux de ces travaux de recherche étaient d’étudier le devenir métabolique de LPS d’origine intestinale ou injectés dans la cavité péritonéale ainsi que l’influence de la PLTP sur ces LPS dans un contexte de maladies inflammatoires et infectieuses telles que l’obésité, le diabète de type 2 (DT2) ou encore une péritonite. Des souris type-sauvage (présence de PLTP endogène active) ont été comparées à des souris génétiquement modifiées déficientes en PLTP après administration de LPS par voie orale ou intrapéritonéale.Au niveau intestinal, la déficience en PLTP est associée à une augmentation de la translocation des LPS de la lumière intestinale vers la circulation, où leur association aux lipoprotéines plasmatique est diminuée en parallèle à un défaut de clairance des lipoprotéines riches en triglycérides (TRL) causé par une diminution de l’activité de la lipoprotéine lipase (LPL), enzyme clé nécessaire à l’hydrolyse des triglycérides. Au niveau de la cavité péritonéale, l’absence de PLTP diminue la liaison des LPS aux lipoprotéines de haute densité (HDL) in situ empêchant ainsi leur inactivation précoce et in fine, leur détoxification par la voie hépatobiliaire.L’absence de PLTP induit ainsi une forte incapacité à détoxifier efficacement les LPS d’origine intestinale et péritonéale, conduisant à une augmentation de la réponse inflammatoire et à de possibles complications plus sévères (obésité, insulinorésistance, syndrome inflammatoire systémique). La PLTP possède donc un rôle majeur dans la neutralisation précoce des LPS dans la cavité abdominale, faisant d’elle une cible thérapeutique intéressante dans le traitement des maladies métaboliques et infectieuses.

International audience; Thème : 12-Pédiatrie et néonatalogie Introduction et but de l’étude : L’alimentation du nourrisson est cruciale pour son développement. Un impact physiologique différent entre lait humain (LH) et préparations pour nourrisson (PPN) est démontré sans que les mécanismes d’actions, en particulier sur le rôle de l’axe microbiote-intestin-cerveau, ne soient réellement connus. L’objectif de cette étude a été de préciser son rôle chez le mini-porcelet Yucatan utilisé comme modèle du nourrisson. Matériel et méthodes : Deux groupes de 9 porcelets âgés de 19 jours ont été nourris avec un pool de LH (provenant de 50 mères) ou une PPN pendant 6 jours puis ont été sacrifiés. Le microbiote (séquençage ARNr 16S) et la digestibilité iléale standardisée (DIS) du tryptophane (Trp) ont été analysés. La perméabilité iléale et colique a été mesurée en chambre d’Ussing. L’expression de gènes impliqués dans les fonctions barrière et immunitaire, le métabolisme, ou codant les récepteurs de nutriments, de neurotransmetteurs et d’hormones a été analysée par PCR (SmartChip) dans le cerveau (69 gènes) et l’intestin (106 gènes). Résultats et analyse statistique : Une baisse de l’α-diversité associée à une plus faible abondance des phyla Bacteroidetes, Fusobacteria et Deferribacteres ont été observées dans le colon des porcelets LH. Le nombre de gènes différemment exprimés entre LH et PPN était variable selon les tissus : 35% dans le colon, 10% dans l’iléon, 16% dans hypothalamus, 14% dans le cortex préfrontal, 10% dans l’hippocampe et seulement 3% dans le striatum. Dans les colons du groupe LH, les gènes impliqués dans la réponse immunitaire pro- et anti-inflammatoire (BAFF, IL10, IL10Rα, TNFαR1 et TLR2) étaient significativement plus exprimés (+28% à +70%, P0,05). Dans le cerveau, les gènes impliqués dans les fonctions barrière hémato-encéphalique (Cdh2 et Marveld2) et endocrine (NPY et GLP1r) et de la neuro-/synaptogenèse (BDNF, SHH, CYPFIP2) étaient moins exprimés chez les porcelets LH (-52% à -211%, P

Plus de 100 000 milliards de micro-organismes peuplent notre intestin et forment le microbiote. Divers facteurs, tels que nos habitudes de vie, l’alimentation, les prises d’antibiotiques, etc., peuvent modifier sa diversité : on parle alors de dysbiose. Le lien entre les maladies psychiatriques et le microbiote intestinal est de plus en plus étudié. La schizophrénie est une maladie mentale chronique invalidante pour les patients. Elle est vécue par ces derniers comme un réel handicap, car la prise en charge médicamenteuse n’est, dans la plupart des cas, pas suffisante, et 80 % d’entre eux n’arrivent pas à s’insérer en société. La composition du microbiote des patients schizophrènes semble être différente de celle des témoins. Cette dysbiose serait la cause d’une mauvaise perméabilité de la barrière intestinale, laissant passer des éléments microbiens, et créerait une inflammation chronique chez ces patients. De plus, chez les schizophrènes, la voie de la kynurénine serait suractivée et déséquilibrée, ce qui favoriserait la formation d’acide kynurénique, contribuant ainsi à l’hypofonction des récepteurs NMDA et aux déficits cognitifs. L’utilisation d’une greffe fécale de microbiote sain pourrait être une alternative thérapeutique, tout comme l’usage de pré- et probiotiques en complément du traitement conventionnel. D’autres études sont à réaliser sur un plus grand nombre de patients et sur des périodes plus longues. Mais l’étude de l’impact du microbiote sur notre cerveau est une voie prometteuse.

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) regroupent deux pathologies que sont la maladie de Crohn (MC) et la Rectocolite Hémoragique (RCH).Ces pathologies se caractérisent par une inflammation d’une partie du tube digestif, due à une dérégulation du système immunitaire intestinal. Ce sont des pathologies qui évoluent par poussées, de durée et de fréquence variable en fonction du type de patient. L’inflammation incontrôlée est responsable de lésions tissulaires parfois irréversibles. Elles qui se caractérise par une alternance de phases d’activités (ou de poussées), d’intensité et de durée variable, en alternance avec des phases sans symptômes dites période de rémission. Elles ont un fort impact sur la santé du patient et sa qualité de vie.Son origine semble résulter de nombreux facteurs environnementaux associés à une susceptibilité génétique. Les MICI se distinguent entre elles, par la localisation, la nature de l’inflammation, les signes cliniques, les complications, les facteurs de risques et la réponse au traitement. Dans la maladie de Crohn, l’inflammation peut toucher tous les organes du tube digestif allant de la bouche à l’anus mais se situe principalement au niveau de l’intestin et plus particulièrement au niveau de l’iléon terminal avec ou sans atteinte colique.Dans la RCH, l’intestin grêle n’est jamais atteint, mais l’inflammation altère toujours la partie basse (Rectum) et remonte plus ou moins dans le côlon. L’anus et intestin grêle ne sont jamais touché.Les MICI sont le plus souvent diagnostiquées entre 20 et 30 ans.Chez environ 20% des cas, les crises sont sévères et nécessitent une hospitalisation. Actuellement, il n’existe aucun traitement qui permette de guérir de ces maladies mais les médicaments utilisés de nos jours permettent la plupart du temps leur contrôle durable et une qualité de vie satisfaisante en dehors des poussées.

National audience; L’exposition de l’Homme aux micro- et nanoplastiques concerne, en premier lieu, les barrières naturelles du corps ou barrières biologiques comme les barrières intestinale et pulmonaire. Les objectifs du projet TRANSPLAST sont de : 1. Caractériser les effets de particules de micro- et nanoplastiques sur les transporteurs membranaires humains de type ABC et SLC reconnus comme étant impactés par les contaminants chimiques ; 2. Préciser les conséquences en terme de fonctionnement des barrières hépatique et intestinale ; 3. Définir les interactions potentielles des transporteurs membranaires avec des polluants chimiques associés aux micro- et nanoplastiques (ex. bisphénol A, pesticides organochlorés, retardateurs de flamme)

International audience; BACKGROUND. High circulating levels of ceramides (Cer) and sphingomyelins (SM) have been associated with cardiometabolic diseases. The consumption of whole-fat dairy products, which naturally contain such polar lipids (PL), is associated with health benefits, but the impact on sphingolipidome remains unknown. We investigated how milk PL supplementation impacts circulating and intestinal SM and Cer composition in association with improvement of cardiovascular markers.METHODS. In a 4 week-randomized double-blind controlled study, 58 postmenopausal women consumed daily a cream cheese containing 0, 3 or 5 g of milk PL. Postprandial metabolic explorations were performed before and after the supplementation. SM and Cer species were analyzed in serum, intestine-derived chylomicrons and feces. The ileal content of 4 ileostomy patients was also explored after milk PL intake in a crossover double-blind study.RESULTS. Milk PL consumption decreased serum atherogenic C24:1 Cer (Pgroup = 0.033), C16:1 (Pgroup = 0.007) and C18:1 (Pgroup = 0.003) SM species. Changes in serum C16+18 SM species were positively correlated with the reduction of total cholesterol (r = 0.706, P < 0.001), LDL-C (r = 0.666, P < 0.001) and ApoB (r = 0.705, P < 0.001). Milk PL decreased the concentration in chylomicrons of total SM (Pgroup < 0.0001) and of C24:1 Cer (Pgroup = 0.001). Saturated SM and Cer species, which are also the major species found in milk PL-enriched cheeses, increased in ileal efflux and feces. There was a marked increase in total fecal Cer after milk PL supplementation (Pgroup = 0.0002). Milk PL also modulated the abundance of some specific SM and Cer species in ileal efflux and feces, suggesting differential absorption and metabolization processes in the gut.CONCLUSION. These data demonstrate that milk PL supplementation decreases atherogenic SM and Cer species associated with an improvement of cardiovascular risk markers. Our findings bring new insights on sphingolipid metabolism in the gastrointestinal tract, especially Cer as such signaling molecules potentially participating in the beneficial effect of milk PL. ClinicalTrials.gov, NCT02099032, NCT02146339.

Carbohydrates and sweeteners are detected by sweet taste receptors at the apical membrane of enteroendocrine cells (EEC). These receptors form T1R2-T1R3 heterodimers coupled to the G protein gustducin, of which the α subunit is encoded by GNAT3. Activation of sweet taste receptors induces a signaling cascade leading to the secretion of GLP-1 incretin by EEC. Metabolic diseases are associated with alterations in carbohydrate and energy homeostasis. They cause decreased plasma concentration of enterohormones such as GLP-1, the secretion of which is restored after remission of metabolic disorders. The aim of my thesis was to study the role of sweet taste transduction pathway, and especially α-gustducin, in metabolic diseases and their remission. Our results in gut show that the sweet taste transduction pathway is expressed in the gut specifically in EEC. Moreover, obesity leads to an alteration of this pathway in EEC and in particular to a down-regulation of GNAT3 participating in the defect in GLP-1 secretion. In the context of metabolic improvement after intestinal remodeling, the restoration of GLP-1 secretion is in part due to an up-regulation of GNAT3 in the proximal segments after surgery. However, the dysbiotic gut microbiota does not have a significant impact on the expression of GNAT3 during the onset of metabolic diseases. To conclude, this study highlights the role of the sweet taste transduction pathway in the defect of GLP-1 secretion in metabolic diseases. The identification of molecules able to induce the intestinal sweet taste transduction pathway would stimulate the endogenous secretion of GLP-1 in obese patients with or without diabetes., Les glucides et les édulcorants sont détectés par des récepteurs du goût sucré à la membrane apicale des cellules entéroendocrines (CEE). Ces récepteurs hétérodimères T1R2-T1R3 sont couplés à la protéine G gustducine dont la sous-unité α est codée par le gène GNAT3. L’activation de ces récepteurs entraine une cascade de signalisation conduisant à la sécrétion de GLP-1 par les CEE. Les maladies métaboliques sont associées à des altérations de l’homéostasie glucidique et énergétique. Elles entrainent une diminution de la concentration plasmatique en GLP-1, dont la sécrétion est restaurée après rémission. L’objectif de ma thèse a été d’étudier le rôle de la voie de transduction du goût sucré, et de l’α-gustducine, dans les maladies métaboliques et leur rémission. Les résultats obtenus dans l’intestin montrent que cette voie de signalisation est exprimée spécifiquement dans les CEE. De plus, l’obésité conduit à une altération de cette voie dans les CEE et notamment à une sous-expression de GNAT3 participant au défaut de sécrétion du GLP-1. Dans l’amélioration métabolique après remodelage intestinal, la restauration de la sécrétion de GLP-1 est en partie due à une sur-expression de GNAT3 dans l’anse alimentaire. En revanche, le microbiote intestinal dysbiotique n’a pas d’impact significatif sur l’expression de GNAT3 dans l’obésité. Pour conclure, cette étude montre le rôle de la voie de transduction du goût sucré dans le défaut de sécrétion de GLP-1 dans les maladies métaboliques. L’identification de molécules pouvant stimuler la voie intestinale de transduction du goût sucré permettrait de stimuler la sécrétion endogène de GLP-1 chez les patients obèses avec ou sans diabète.

L’argent colloïdal, défini comme une suspension de particules d’argent, majoritairement de taille nanométrique (

International audience; Fermentation allows to preserve food in a sustainable way at a lower cost and contributes to the world food security. This method of preservation is currently very popular with a population in search of naturalness. Health virtues are also attributed to fermented foods because they contain living micro-organisms or specific macro- and micronutrients. Are these products, or the fermentation process, as such really beneficial to health?; La fermentation permet de conserver de manière durable les aliments à moindre coût dans de nombreux pays et participe grandement à la sécurité alimentaire mondiale. Ce mode de conservation est actuellement très prisé par une population en recherche de naturalité. Des vertus santé sont également attribuées aux aliments fermentés parce qu’ils contiennent des microorganismes vivants ou des macro-micronutriments spécifiques. Ces produits, très divers, ou le processus de fermentation en tant que tel sont-ils bénéfiques pour la santé ?

Metformin (dimethylbiguanide) is one of the oldest anti-diabetic drugs and remains the first-line pharmacological therapy for the management of type 2 diabetes. However, despite its use for several decades, the molecular mechanisms responsible for its antihyperglycemic effects remain controversial. Historically, the reduction of blood glucose levels by metformin has been attributed to the inhibition of hepatic gluconeogenesis, but emerging evidence suggests that extra-hepatic sites of action, such as the gastrointestinal tract, may also contribute to a similar extent as the liver in the control of glycemia., La metformine (diméthylbiguanide) figure parmi l'un des plus anciens médicaments antidiabétiques et demeure le traitement pharmacologique de première intention dans la prise en charge du diabète de type 2. Cependant, malgré son utilisation depuis plusieurs décennies, les mécanismes moléculaires responsables de ses effets anti-hyperglycémiques restent encore controversés. Historiquement, la réduction de la glycémie par la metformine a été attribuée à l'inhibition de la gluconéogenèse hépatique, mais des données récentes suggèrent que des sites d'action extra-hépatiques, comme le tractus gastro-intestinal, pourraient également contribuer avec une importance similaire au foie au contrôle de la glycémie.

Intestinal dysbiosis, increased permeability and inflammation are the hallmarks in obese patients, highlighting the role of small intestine beyond providing with calories. CD36 is a ubiquitous scavenger receptor that exhibits high binding affinity for long-chain fatty acids and is highly expressed in enterocytes, endothelial and immune cells. Interestingly, CD36-/- mice and humans with CD36 polymorphisms have an impaired synthesis of triglyceride-rich lipoprotein (TRL). To evaluate the role of CD36 expressed by intestinal-epithelial cells (IEC) in obesity, we conducted experiments on male and female mice deleted in CD36 in IEC (ENT-KO) and control mice (ENT-FL), under standard and high-fat diet conditions. We showed that ENT-KO mice are more sensitive to diet-induced obesity. This phenomenon was associated with impaired synthesis of TRL, enhanced endotoxemia, intestinal permeability, and alterations in gut microbiota throughout lipid absorption. The present study highlights that CD36 of IEC is a key player in obesity., De nombreux marqueurs de l’obésité comme la dysbiose, la perméabilité intestinale et l’inflammation intestinale mettent en lumière un rôle clé de l’intestin dans cette pathologie, au-delà de sa fonction d’absorption. CD36 est un récepteur scavenger ubiquitaire qui a une forte affinité pour les acides gras à longue chaine. Dans l’intestin, CD36 est très exprimé dans les entérocytes, les cellules endothéliales et les cellules immunitaires. Chez l’homme comme chez l’animal, la déficience en CD36 est associée à un défaut de synthèse de chylomicrons (CM). Afin d’évaluer le rôle du CD36 des cellules épithéliales intestinales dans l’obésité, nous avons comparé des souris mâles et femelles délétées en CD36 dans les IEC (ENT-KO) avec des souris contrôles (ENT-FL), en régime standard ou enrichi en lipides. Nous montrons ici que les ENT-KO sont plus susceptibles à l’obésité induite par le régime. Les ENT-KO présentent également un défaut de synthèse des CM, une endotoxémie, une perméabilité intestinale ainsi qu’une modification de la composition microbienne au cours de l’absorption de lipides. Ce travail démontre que le CD36 des IEC joue un rôle fondamental dans l’étiologie de l’obésité.

International audience; Metformin (dimethylbiguanide) is one of the oldest anti-diabetic drugs and remains the first-line pharmacological therapy for the management of type 2 diabetes. However, despite its use for several decades, the molecular mechanisms responsible for its antihyperglycemic effects remain controversial. Historically, the reduction of blood glucose levels by metformin has been attributed to the inhibition of hepatic gluconeogenesis, but emerging evidence suggests that extra-hepatic sites of action, such as the gastrointestinal tract, may also contribute to a similar extent as the liver in the control of glycemia.; La metformine (diméthylbiguanide) figure parmi l'un des plus anciens médicaments antidiabétiques et demeure le traitement pharmacologique de première intention dans la prise en charge du diabète de type 2. Cependant, malgré son utilisation depuis plusieurs décennies, les mécanismes moléculaires responsables de ses effets anti-hyperglycémiques restent encore controversés. Historiquement, la réduction de la glycémie par la metformine a été attribuée à l'inhibition de la gluconéogenèse hépatique, mais des données récentes suggèrent que des sites d'action extra-hépatiques, comme le tractus gastro-intestinal, pourraient également contribuer avec une importance similaire au foie au contrôle de la glycémie.

Par sa contribution à l'ensemble des grandes fonctions de l'organisme, le microbiote intestinal possède un rôle essentiel dans la physiologie et la pathologie de son hôte. Un microbiote est caractérisé par son répertoire de gènes exprimés et, plus important encore, par les métabolites qu'il sécrète. De nombreuses études ont déterminé la composition taxonomique du microbiote, mais peu en ont caractérisé les gènes actifs, les protéines ou les métabolites, ce qui pourrait être plus pertinent. En effet, la composition taxonomique du microbiote humain varie énormément d'un individu à l'autre, tandis que sa composition génétique ou sa capacité fonctionnelle est très conservée. La capacité fonctionnelle du microbiote est redondante et capitale pour maintenir sa stabilité et sa résilience. A la notion de redondance fonctionnelle est associée l'idée que, jusqu'à un certain point, les espèces sont substituables d'un microbiote à l'autre en termes de fonctionnalité. Il est donc majeur d'identifier les métabolites du microbiote intestinal et de déterminer leur effet sur l'hôte. Les travaux présentés dans cette thèse sont focalisés sur la caractérisation de métabolites lipidiques produits par les bactéries intestinales afin d'étudier les interactions entre le microbiote intestinal et son hôte. Pour notre premier projet, nous nous sommes intéressés à une souche d'Escherichia coli, E. coli Nissle 1917 (EcN), indiquée comme probiotique dans les phases de rémission de la rectocolite hémorragique. Nous avons quantifié une augmentation de la concentration d'un acide gras ß-hydroxylé, le C18-3OH, produit par EcN par rapport à des E. coli commensales ou pathogènes. Nous avons donc testé les propriétés anti-inflammatoires de ce lipide dans un modèle murin de colite induit par le DSS. Le C18-3OH diminuait la sévérité de l'inflammation en se liant au récepteur nucléaire PPARgamma. L'utilisation d'un prébiotique (fructo-oligosaccharide) ayant une activité anti-inflammatoire, nous a permis de démontrer qu'une autre bactérie du microbiote intestinal, Holdemanella biformis, était également capable de produire de grande quantité de C18-3OH. Le microbiote joue un rôle critique dans la maturation et le développement, notamment intestinal, de son hôte. Par exemple, chez la souris, une modification du microbiote, ou dysbiose, induite par des antibiotiques lors du sevrage augmente l'intensité de l'inflammation dans un modèle de colite. Le microbiote étant extrêmement sensible à son environnement, le stress, qu'il soit subit en prénatal, post natal ou à l'âge adulte, modifie sa composition. Néanmoins, le lien de causalité entre le stress prénatal, la dysbiose du microbiote intestinal et les troubles fonctionnels digestifs n'a jamais été établi. Dans un modèle murin de stress prénatal (SP), nous avons montré que la descendance adulte mâle et femelle développait une hypersensibilité viscérale associée à une dysbiose du microbiote intestinal et une absence d'inflammation macroscopique, trois caractéristiques du syndrome de l'intestin irritable. Comme l'abondance de Ligilactobacillus murinus/animalis était inversement corrélée à l'hypersensibilité viscérale, nous avons étudié les lipides produits par cette bactérie et identifié un lipopeptide, le C14AsnGABA. L'administration intra-colique de cette molécule restaurait une normo-sensibilité viscérale chez les souris SP. Ces deux projets nous ont permis d'identifier des lipides ayant des propriétés anti- inflammatoires ou analgésiques produits par des bactéries présentes dans le microbiote intestinal. Ces molécules pourraient jouer un rôle dans l'interaction entre le microbiote et son hôte.

National audience; Les pesticides biologiques ou biopesticides sont de plus en plus utilisés pour lutter contre les nuisibles et les plantes adventices. Parmi ceux-ci figurent les bioinsecticides Btk. Or, une utilisation accrue de ces bioinsecticides pourrait avoir, sur le long terme, des conséquences sur la faune (l’environnement) et la santé publique (pathologies du tube digestif), malgré des doses relativement faibles retrouvées dans le biotope. Il est donc nécessaire d’analyser les risques environnementaux et sanitaires liés à l’ingestion chronique de Btk : ici, à partir du modèle Drosophila melanogaster ou mouche du vinaigre.

National audience; L’objectif de ce projet de recherche est d’évaluer l’impact d’une exposition alimentaire à un mélange de faibles doses de pesticides, lors de périodes de vulnérabilité périnatale, sur l’équilibre métabolique, la composition du microbiote intestinal et le système nerveux central. À partir d’un modèle animal (souris) mimant l’exposition des consommateurs, un cocktail de six pesticides (Captan, boscalide, chlorpyrifos, thiaclopride, thiophanate et ziram) utilisés dans le traitement des pommeraies en Occitanie sera testé par voie alimentaire.

The massive ageing of the population and the incredible leap in life expectancy in recent decades have led to an awareness of the importance of this problem. The need to better understand the mechanisms of ageing has become a public health emergency. Many research groups have been working for several years to identify genes and signalling pathways involved in the aging process.This biological process, which affects each species and each individual independently, is characterized by a gradual decline of function of many physiological processes as a function of age. However, even though it is inevitable, aging is still subject to influence. Indeed, many factors, both intrinsic (genetic factors, telomerases, oxidative stress) and environmental (lifestyle, diet, pollution) will influence aging. Aging is also an important risk factor for the development of many diseases such as type 2 diabetes, cancer, neurodegenerative and cardiovascular diseases. Moreover, it has already been reported in the literature that modulation of a single gene can influence, both positively and negatively, the aging process of an individual. More than the extension of life expectancy, it is a life expectancy without deficiency (concept of "aging well") that is the subject of major research. Genes with effects on this process are usually genes that play an important role in a signalling pathway, and therefore are often conserved across evolution. The work described in this thesis shows the involvement of a new snoRNA (jouvence), required in the intestinal epithelium, in the aging mechanisms of the fly D. melanogaster. In particular, they revealed the ability of this snoRNA to dramatically increase the lifespan of flies by halting the mechanisms of aging and fighting against the associated deleterious effects. jouvence would thus make it possible to fight against diseases associated with old age such as neurodegeneration, intestinal hyperplasia, but also against metabolic disorders, while prolonging the lifespan of the organism. This snoRNA appears to be involved in various metabolic pathways that may impact on long-term health of fruit flies. jouvence appears to regulate lipid metabolism, intestinal homeostasis, and stress resistance. On the other hand, its inactivation causes adverse effects that lead to the rapid degradation of several metabolic functions and premature death of flies. The results obtained in this study reveal a link between youthfulness and the control of healthy aging in D. melanogaster., Le vieillissement massif de la population et le bond incroyable ces dernières décennies de l’espérance de vie ont entraîné une prise de conscience de l’importance de ce problème. La nécessité de mieux appréhender les mécanismes du vieillissement est devenue une urgence de santé publique. De nombreux groupes de recherche se consacrent depuis quelques années à l'identification de gènes et de voies de signalisation impliqués dans le processus du vieillissement. Ce processus biologique, qui touche chaque espèce et chaque individu de manière spécifique, se caractérise par un déclin graduel de la fonction de nombreux processus physiologiques en fonction de l’âge. Toutefois même s’il est inéluctable, le vieillissement est influençable. En effet, de nombreux facteurs, autant intrinsèques (facteurs génétiques, télomérases, stress oxydatif), qu’extrinsèques (hygiène de vie, pollution, alimentation) vont influencer le vieillissement. C’est d’ailleurs un facteur de risque important dans le développement de nombreuses pathologies associées à l’âge (le diabète de type II, le cancer, les maladies neurodégénératives, les maladies cardiovasculaires). De plus, il a déjà été démontré dans la littérature que la modulation d’un seul gène peut influencer, autant positivement que négativement, le vieillissement d’un individu. Plus que l’allongement de la durée de vie, c’est une durée de vie sans déficience (concept du « bien vieillir ») qui fait l’objet des principales recherches. Les gènes ayant des effets sur ce processus sont habituellement des gènes jouant un rôle important dans une voie de signalisation et donc, sont souvent conservés à travers l’évolution. Les travaux décrits dans cette thèse concernent l’implication d’un nouveau snoARN (jouvence), requis dans l’épithélium de l’intestin, dans les mécanismes du vieillissement de la drosophile. Ils ont en particulier révélé la capacité de ce snoARN à augmenter de manière spectaculaire la durée de vie des mouches en enrayant les mécanismes du vieillissement et en luttant contre les effets délétères associés. jouvence permettrait ainsi de lutter contre les maladies associées à la vieillesse telles que la neurodégénérescence, l’hyperplasie intestinale, mais également contre les troubles métaboliques, tout en prolongeant la durée de vie de l’organisme. Il serait impliqué dans différentes voies métaboliques pouvant avoir un impact sur la santé à long terme des drosophiles. jouvence semble réguler le métabolisme lipidique, l’homéostasie intestinale, ainsi que la résistance au stress. Par contre, son inactivation de provoque des effets néfastes qui mènent à la dégradation rapide de plusieurs fonctions métaboliques et à la mort prématurée des mouches. Les résultats obtenus dans cette étude dévoilent un lien entre jouvence et le contrôle du vieillissement en santé chez la drosophile.