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The infection by the human immunodeficiency virus (HIV) is typically treated using a combination of pharmacological agents targeting different stages of the viral cycle. Darunavir is a second-generation protease inhibitor that occupies a place of choice in this therapeutic arsenal and for which an important inter-individual pharmacokinetic variability has been described in the literature. First, we characterized darunavir pharmacokinetics by developing a population model based on data collected in a large cohort of HIV patients. Alpha-1 acid glycoprotein level, sex, and genetic polymorphisms in the CYP3A5 and SLCO3A1 genes were found to be significant predictors of darunavir pharmacokinetics. The model was thoroughly evaluated using internal and external validation techniques. The model also allowed us to simulate the effect of alternative dose regimens in populations representative of clinical practice. A reduction of the standard 800 mg once-daily dosage to 600 or 400 mg once-daily was found to be safe in a large proportion of patients, based on commonly defined pharmacokinetic targets for this molecule. On the other hand, intermittent therapy (five out of seven days) constituted an unsafe option in most subjects. Whether individual patients could benefit from these alternative regimens could be predicted by our model. Additionally, optimal sampling strategies for darunavir were derived, showing how to best design future studies or how to optimize therapeutic monitoring for this drug. Finally, in vitro experiments helped determine the contribution of polymorphisms in the P-glycoprotein gene to the aforementioned variability. These experiments showed that neither the c.1199G>A polymorphism nor the haplotype defined by c.1236C>T, c.2677G>T and c.3435C>T influence intracellular accumulation of darunavir. L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est typiquement traitée par une combinaison d'agents pharmacologiques ciblant différentes étapes du cycle viral. Le darunavir est un inhibiteur de protéase de seconde génération qui occupe une place de choix dans cet arsenal thérapeutique et pour lequel une importante variabilité pharmacocinétique inter-individuelle a été décrite dans la littérature. Premièrement, nous avons caractérisé la pharmacocinétique du darunavir en développant un modèle de population sur base de données collectées dans une large cohorte de patients VIH-positifs. Il a été démontré que le taux d’alpha-1 glycoprotéine acide, le sexe, et des polymorphismes dans les gènes CYP3A5 et SLCO3A1 étaient des prédicteurs significatifs de la pharmacocinétique du darunavir. Le modèle a été évalué en profondeur par le biais de techniques de validation interne et externe. Le modèle a également permis de simuler l’effet de régimes posologiques alternatifs dans des populations représentatives de la pratique clinique. Une réduction de la dose journalière standard de 800 mg à 600 ou 400 mg a été démontrée sure pour une large proportion de patients, sur base de cibles pharmacocinétiques couramment définies pour cette molécule. En revanche, la thérapie intermittente (cinq jours sur sept) ne constituait pas une option sure pour la plupart des sujets. L’existence d’un bénéfice individuel de ces stratégies alternatives pourrait être prédite par notre modèle. Par ailleurs, des stratégies de prélèvement optimales pour le darunavir ont été définies, montrant comment concevoir de futures études de manière optimale ou comment optimiser le monitoring thérapeutique pour ce médicament. Enfin, des expériences in vitro ont permis d’établir la contribution de polymorphismes dans le gène de la P-glycoprotéine à la variabilité précédemment mentionnée. Ces expériences ont montré que ni le polymorphisme c.1199G>A ni l’haplotype défini par c.1236C>T, c.2677G>T et c.3435C>T n’altèrent l’accumulation intracellulaire du darunavir. (BIFA - Sciences biomédicales et pharmaceutiques) -- UCL, 2021

Après avoir été longtemps dépendante des pesticides, l’agriculture mondiale est aujourd’hui frappée par un courant qui favorise des pratiques plus durables et plus respectueuses de l’environnement. Pour répondre à ces nouvelles exigences, les agriculteurs doivent se tourner vers l’exploitation et la rentabilisation des ressources naturelles par le biais de pratiques agricoles combinant la performance et la protection des cultures à un moindre coût écologique. Dans ce contexte, le développement de molécules biologiques capables de stimuler les défenses naturelles des végétaux (SDN) est une stratégie qui attire de plus en plus l’attention. Une molécule SDN est un éliciteur susceptible de déclencher une série d’évènements biochimiques menant à l’expression de la résistance chez la plante. La perception du signal par des récepteurs membranaires spécifiques et sa transduction par diverses voies de signalisation conduisent à la synthèse et à l’accumulation synchronisée de molécules défensives parmi lesquelles certaines jouent un rôle structural alors que d’autres exercent une fonction antimicrobienne directe. Les barrières structurales contribuent à retarder la progression de l’agent pathogène dans les tissus de la plante et à empêcher la diffusion de substances délétères telles des enzymes de dégradation des parois ou des toxines. Les mécanismes biochimiques incluent, entre autres, la synthèse de protéines de stress et d’inhibiteurs de protéases ainsi que la production de phytoalexines, des métabolites secondaires ayant un fort potentiel antimicrobien. Les progrès remarquables accomplis ces dernières années en termes de compréhension des mécanismes impliqués dans la résistance induite chez les plantes se traduisent aujourd’hui par la commercialisation d’un nombre de plus en plus important de SDN capables de stimuler le « système immunitaire » des plantes en mimant l’effet des agents pathogènes., For a long time, agriculture across the world was dependent on pesticides. Today, it is influenced by a movement that favours practices that are more sustainable and environmentally safe. To meet these new demands, producers wishing to exploit natural resources and make them profitable must turn to new agronomic practices that combine culture performance and protection at a low environmental cost. In this context, the development of biological molecules able to stimulate natural defence mechanisms in plants (or SDN, for “stimulateurs des défenses naturelles des plantes”) is a strategy that attracts much attention. A SDN molecule is an elicitor capable of initiating a series of biochemical events leading to the expression of disease resistance in plants. Signal perception by ultra-specific membrane receptors and its transduction by diverse signalling pathways lead to the synthesis and synchronized accumulation of defence molecules; some of these molecules play a structural role while others have a direct antimicrobial function. Structural barriers contribute to delaying pathogen ingress in plant tissues and prevent the diffusion of deleterious substances such as cell wall hydrolytic enzymes or toxins. Biochemical mechanisms include, among others, the synthesis of stress proteins and protease inhibitors as well as the production of phytoalexins, which are secondary metabolites with a strong antimicrobial potential. The remarkable advances made over the last few years as regards our understanding of the mechanisms involved in induced resistance in plants now translate into the marketing of an increasing number of SDN molecules able to stimulate a plant’s “immune system” by mimicking the effect of pathogens.

Resume Le developpement des therapies antiretrovirales hautement actives (HAART) et des inhibiteurs de protease (IP) en particulier a permis de considerablement ameliorer le controle de la replication virale chez les patients VIH, mais l’incidence des effets secondaires et notamment de la diarrhee demeure elevee. En presence d’une diarrhee, une etiologie infectieuse doit systematiquement etre recherchee. De nombreux travaux montrent que les diarrhees sous IP et sous nelfinavir en particulier sont de severite legere ou moderee, ne surviennent habituellement qu’a l’initiation du traitement et sont responsables d’un arret du traitement dans moins de 2 % des cas. Le suivi a moyen terme de cohortes montre l’absence d’alteration de leur efficacite antiretrovirale liee a la coexistence d’une diarrhee. Neanmoins, ces diarrhees sont genantes pour les patients ; c’est pourquoi de nombreux traitements simples comprenant des regles dietetiques doivent permettre de limiter l’incidence de la diarrhee et d’ameliorer son impact sur la qualite de vie des patients.

The rapid development of new direct antiviral agents (DAA) against HCV gives hope of more potent and well tolerated treatments. These new compounds will deeply modify therapeutic schedules, virological response prognostic factors and patients’ monitoring. The aim of our work was to define the relevance of ribavirin plasma concentration and viral kinetics monitoring during triple therapy. The study of a prospective cohort including 186 patients under triple therapy showed an SVR12 rate of 60%. Associated predictive factors were IL-28B genotype and previous treatment response. A reversible decrease of glomerular filtration rate was also observed. Ribavirin plasma concentration monitoring reduced hematological risks among patients with renal insufficiency. Early ribavirin plasma exposure showed an underexposure among HIV/HCV patients and ribavirin biodisponibility with severe anemia increased among telaprevir-treated patients. Within the CUPIC cohort, the initial viral load undetectability or decrease up to 50% or 70% at week 2 of triple therapy were predictive of SVR12. Moreover, this week 2 viral load assessment allowed the detection of early viral breakthrough. Ribavirin still plays a major role in current and future therapeutic strategies. Ribavirin monitoring could also be important during future multi-drug therapy that could be associated with drug interactions; Le traitement du VHC connaît une évolution rapide avec le développement d'antiviraux à action directe plus efficaces et mieux tolérés qui vont modifier les stratégies thérapeutiques, les facteurs prédictifs de réponse et les modalités de suivi des patients. Notre travail s'intéresse aux paramètres de suivi du traitement que sont les dosages pharmacologiques de ribavirine et le suivi des cinétiques virales lors d'une trithérapie. L'étude d'une cohorte prospective incluant 186 patients sous trithérapie par IP montre que 60% d'entre-eux présentent une SVR12 et que les facteurs prédictifs sont le génotype de l'IL28B et la réponse au précédent traitement. Une diminution de la filtration glomérulaire réversible est également observée. La mesure du taux résiduel de ribavirine permet de réduire les risques hématologiques chez des patients insuffisants rénaux, la réalisation de l'ASC témoigne d'une moins bonne exposition à la ribavirine chez des patients co-infectés par le VIH/VHC et la biodisponibilité de la ribavirine et la sévérité des anémies augmentent chez des patients traités par télaprévir. Au sein de la cohorte CUPIC, la négativation ou la diminution >50-70% de la charge virale initiale à S2 de trithérapie sont fortement prédictives de la SVR12. Cette mesure à S2 permet aussi de dépister les échappements viraux précoces. La place de la ribavirine est importante dans les associations thérapeutiques actuelles et futures. Sa surveillance pharmacologique peut avoir un intérêt au cours de futures multi-thérapies exposant à d'éventuelles interactions médicamenteuses

The rapid development of new direct antiviral agents (DAA) against HCV gives hope of more potent and well tolerated treatments. These new compounds will deeply modify therapeutic schedules, virological response prognostic factors and patients’ monitoring. The aim of our work was to define the relevance of ribavirin plasma concentration and viral kinetics monitoring during triple therapy. The study of a prospective cohort including 186 patients under triple therapy showed an SVR12 rate of 60%. Associated predictive factors were IL-28B genotype and previous treatment response. A reversible decrease of glomerular filtration rate was also observed. Ribavirin plasma concentration monitoring reduced hematological risks among patients with renal insufficiency. Early ribavirin plasma exposure showed an underexposure among HIV/HCV patients and ribavirin biodisponibility with severe anemia increased among telaprevir-treated patients. Within the CUPIC cohort, the initial viral load undetectability or decrease up to 50% or 70% at week 2 of triple therapy were predictive of SVR12. Moreover, this week 2 viral load assessment allowed the detection of early viral breakthrough. Ribavirin still plays a major role in current and future therapeutic strategies. Ribavirin monitoring could also be important during future multi-drug therapy that could be associated with drug interactions; Le traitement du VHC connaît une évolution rapide avec le développement d'antiviraux à action directe plus efficaces et mieux tolérés qui vont modifier les stratégies thérapeutiques, les facteurs prédictifs de réponse et les modalités de suivi des patients. Notre travail s'intéresse aux paramètres de suivi du traitement que sont les dosages pharmacologiques de ribavirine et le suivi des cinétiques virales lors d'une trithérapie. L'étude d'une cohorte prospective incluant 186 patients sous trithérapie par IP montre que 60% d'entre-eux présentent une SVR12 et que les facteurs prédictifs sont le génotype de l'IL28B et la réponse au précédent traitement. Une diminution de la filtration glomérulaire réversible est également observée. La mesure du taux résiduel de ribavirine permet de réduire les risques hématologiques chez des patients insuffisants rénaux, la réalisation de l'ASC témoigne d'une moins bonne exposition à la ribavirine chez des patients co-infectés par le VIH/VHC et la biodisponibilité de la ribavirine et la sévérité des anémies augmentent chez des patients traités par télaprévir. Au sein de la cohorte CUPIC, la négativation ou la diminution >50-70% de la charge virale initiale à S2 de trithérapie sont fortement prédictives de la SVR12. Cette mesure à S2 permet aussi de dépister les échappements viraux précoces. La place de la ribavirine est importante dans les associations thérapeutiques actuelles et futures. Sa surveillance pharmacologique peut avoir un intérêt au cours de futures multi-thérapies exposant à d'éventuelles interactions médicamenteuses