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Patulin (PAT) is a fungi-derived natural product with immunosuppressive properties, but the signaling pathways involved in the effect of PAT remain undefined. This work aimed to evaluate the effect of PAT in lipopolysaccharide (LPS)-activated murine peritoneal macrophages. For this purpose, murine peritoneal macrophages were stimulated with LPS and treated with PAT at different concentrations (62.5-4,000 ng/ml). Cell viability assay showed that PAT at concentrations up to 250 ng/ml did not affect macrophage viability. Then, nitric oxide response was evaluated using the nontoxic PAT concentrations (62.5; 125; and 250 ng/ml). As a result, PAT, at concentration of 250 ng/ml, significantly reduced nitric oxide production (by 98.4%), inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression (by 83.5%), and iNOS messenger ribonucleic acid expression (by 100.0%) in the cells stimulated with LPS. Next, we investigated whether PAT interferes with interleukin (IL)-1β, IL-6, IL-10, and tumor necrosis factor (TNF)-α release. PAT significantly reduced LPS-induced IL-1β release (by 80.6%), without interfering with the production of IL-6, IL-10, and TNF-α. Moreover, PAT significantly reduced cluster of differentiation (CD) 69 (by 63.1%) and Toll-like receptor (TLR) 4 (by 91.9%) protein expression in the presence of LPS, without altering the gene expression of these proteins. Finally, to investigate PAT mechanism of action, mitogen-activated protein (MAP) kinase phosphorylation analysis was performed. PAT significantly reduced LPS-triggered phosphorylation of all MAP kinases assessed: extracellular signal-regulated kinase (ERK; by 89.5%), c-Jun N-terminal kinase (JNK; by 77.5%), and p38 (by 72.3%). Taken together, these data suggest that PAT downregulates acute inflammatory response, inhibiting nitric oxide production by suppressing CD69-TLR4/ERK-JNK-p38 MAP kinases/Nos2/iNOS signaling pathway in murine peritoneal macrophages. Thus, PAT could become a promising pharmacological tool for the control of inflammation, capable of completely inhibiting the nitric oxide pathway. Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES A patulina (PAT) é um produto natural derivado de fungos com propriedades imunossupressoras. No entanto, as vias de sinalização envolvidas no efeito da PAT permanecem indefinidas. Este trabalho teve como objetivo avaliar o efeito da PAT em macrófagos peritoneais murinos ativados com lipopolissacarídeo (LPS). Para isso, macrófagos peritoneais murinos foram estimulados com LPS e tratados com a PAT em diferentes concentrações (62,5-4.000 ng/ml). O ensaio de viabilidade celular mostrou que a PAT em concentrações de até 250 ng/ml não afetou a viabilidade dos macrófagos. Então, foi avaliada a produção de óxido nítrico usando as concentrações não tóxicas de PAT (62,5; 125 e 250 ng/ml). Como resultado, a PAT, na concentração de 250 ng/ml, reduziu significativamente a produção do óxido nítrico (98,4%), a expressão da óxido nítrico sintase induzida (iNOS; 83,5%) e a expressão do ácido ribonucleico mensageiro da iNOS (100,0%) nas células estimuladas com o LPS. Em seguida, foi investigado se a PAT interfere na produção de interleucina (IL) 1β, IL-6, IL-10 e fator de necrose tumoral (TNF)-α. A PAT reduziu significativamente a produção da IL-1β (80,6%) induzida pelo LPS, sem interferir na produção da IL-6, IL-10 e TNF-α. Além disso, a PAT reduziu significativamente a expressão das proteínas grupamento de diferenciação (CD) 69 (63,1%) e receptor do tipo Toll (TLR) 4 (91,9%) na presença do LPS, sem alterar a expressão gênica dessas proteínas. Por fim, para investigar o mecanismo de ação da PAT, foi realizada a análise da fosforilação das proteínas ativadas por mitógenos (MAP) quinases. A PAT reduziu significativamente a fosforilação induzida pelo LPS de todas as MAP quinases avaliadas: quinase regulada por sinal extracelular (ERK; 89,5%), quinase N-terminal c-Jun (JNK; 77,5%) e p38 (72,3%). Em conjunto, esses dados inéditos sugerem que a PAT regula negativamente a resposta inflamatória aguda, inibindo a produção de óxido nítrico ao suprimir a via de sinalização CD69-TLR4/MAP quinases ERK-JNK-p38/Nos2/iNOS em macrófagos peritoneais murinos. Assim, a PAT pode se tornar uma ferramenta farmacológica promissora para o controle da inflamação, capaz de inibir completamente a via do óxido nítrico.

Submitted by Jean Medeiros (jeanletras@uepb.edu.br) on 2021-09-17T12:44:32Z No. of bitstreams: 1 PDF - Pablo Rayff da Silva.pdf: 4662259 bytes, checksum: 21246e933c04f9f9da7c2de47a44cd98 (MD5) Approved for entry into archive by Rosalvo Andrade (rosalvo_andrade@servidor.uepb.edu.br) on 2021-10-05T20:55:01Z (GMT) No. of bitstreams: 1 PDF - Pablo Rayff da Silva.pdf: 4662259 bytes, checksum: 21246e933c04f9f9da7c2de47a44cd98 (MD5) Made available in DSpace on 2021-11-24T23:42:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PDF - Pablo Rayff da Silva.pdf: 4662259 bytes, checksum: 21246e933c04f9f9da7c2de47a44cd98 (MD5) Previous issue date: 2020-02-17 Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado da Paraíba - FAPESQ Therapeutic approaches to the treatment of inflammatory conditions are focused on suppressing, blocking or inhibiting inflammatory mediators. The drugs available on the market for these disorders, although effective, have as limitations gastrointestinal, renal, cardiovascular and metabolic disorders, making the development of new drugs necessary. The objective of this study was to develop, characterize and evaluate the in vitro and in vivo anti-inflammatory profile of the derivatives: 2-cyan N-phenylacetamide - JM-01; (E) -2-cyano-3- (1H-indol-3-yl) - N-phenylacrylamide - ICMD-01 and (E) -2-cyano-N,3-diphenylacrylamide -JMPR-01 and later determine the toxicological potential of the most promising compound. The compounds were obtained through an amidation reaction between substituted anilines and ethyl 2-cyanoacetate, followed by a Knoevenagel-type condensation reaction with substituted aldehydes, the structural elucidation being performed by spectroscopic and spectrometric techniques. To evaluate the anti-inflammatory potential in vitro, cell viability tests, cytokine and nitrite dosages in J774 macrophage cultures and in vivo: zymosan-induced peritonitis, edema, inflammatory hyperalgia, cytokine and prostaglandin E2 measurements CFA-induced. The antinociceptive effect and motor adaptive changes of animals treated with the compounds were evaluated by tail-flick and rota rod tests. The determination of safety of use was performed using single dose acute toxicity models, in vitro hemolytic activity and ulcerogenic susceptibility. Pharmacokinetic predictions were performed using the SwissADME and Xenosite platforms. The synthesis of the compounds JM-01, JMPR-01 and ICMD-01 proved feasible, with satisfactory yields easy to purify and with spectrometric and spectroscopic results consistent with the structure. In vitro results for the compounds showed significant inhibitions (p

Submitted by Paula Guerreiro (passarinho@reitoria.ulisboa.pt) on 2021-06-07T14:31:09Z No. of bitstreams: 1 ulsd736502_td_Angela_Leal.pdf: 8673611 bytes, checksum: 7383cd632cf53fa281250dbec0b71441 (MD5) Made available in DSpace on 2021-06-11T16:24:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ulsd736502_td_Angela_Leal.pdf: 8673611 bytes, checksum: 7383cd632cf53fa281250dbec0b71441 (MD5) Previous issue date: 2020-09

O presente estudo avaliou a suplementação dietária com óleo essencial de Lippia alba sobre os parâmetros hemato-imunológicos em tilápias do Nilo (Oreochromis niloticus) submetidas à inflamação aguda induzida por carragenina na bexiga natatória. Pelo período de 45 dias, 96 peixes foram divididos em quarto tratamentos em triplicata: a) peixes suplementados com óleo esencial de L. alba (4 mL kg-1 de ração) injetados com carragenina; b) peixes suplementados com álcool de cereais injetados com carragenina; peixes não suplementados com óleo essencial injetados com carragenina; c) peixes não suplementados não injetados. Os níveis de cortisol, eritrograma, leucograma e o infiltrado inflamatório foram analisados seis horas após o estímulo inflamatório. Peixes injetados com carragenina apresentaram reação inflamatória aguda na bexiga natatória caracterizada por maior infiltrado de neutrófilos e monócitos. O número de neutrófilos circulantes foi significativamente maior nos peixes suplementados com L. alba quando comparado aos outros tratamentos. Não houve diferença nos níveis de cortisol. Para a dose, o tempo e a forma de administração testada, a suplementação com óleo essencil de L. alba não apresentou atividade anti-inflamatória. Por outro lado, foi constatada influência da suplementação dietária no número de neutrófilos após a aerocistite enfatizando a sua característica imunomoduladora. The present study evaluated the dietary supplementation with essential oil of Lippia alba on the hemato-immunological parameters of Nile tilapia (Oreochromis niloticus) submitted to acute inflammation induced by carrageenin injection in the swim bladder. For a period of 45 days, 96 fish were divided in four treatments in triplicate, as follows: fish fed supplemented diet with essential oil of L. alba (4 mL kg-1 dry ration) injected with carrageenin; fish fed supplemented diet with cereal alcohol injected with carrageenin; fish fed unsupplemented diet with essential oil injected with carrageenin; fish fed unsupplemented diet and noninjected. Cortisol levels, erythrogram, leukogram and the inflammatory infiltrate were analyzed 6 h after inflammatory stimulus. Carrageenin-injected fish showed acute inflammatory reaction in the swim bladder characterized by higher infiltrate of neutrophils and monocytes. The circulating neutrophils number was significantly higher in fish fed L. alba when compared to other treatments. No difference in cortisol levels was found. For dose, time and administration form tested, supplementation with essential oil of L. alba did not present anti-inflammatory activity. On the other hand, influence of dietary supplementation was observed on the neutrophils number after induced aerocystitis highlighting its immunomodulatory characteristic.

Inflammation is an immune response that aims to establish a tissue homeostasis during an infection or injury. Recognized as a beneficial process, an inflammation can become harmful when in excess. Thus, therapeutic therapies that are applied to the resolution of the inflammation are studied and developed, with natural products and their derivatives playing a prominent role in the discoveries of new anti-inflammatory molecules. In this context, the objective of this study was to evaluate the antiinflammatory potential of milonine, a Cissampelos sympodialis Eichl alkaloid, in vivo, against the release of mediators by using the murine model of acute inflammation and pain. Swiss mice pretreated with milonine were submitted to protocols of: paw edema induced by LPS, prostaglandin (PGE2), bradykinin (BK) and serotonin (5-HT) to evaluate the anti-edematogenic activity of the alkaloid; microvascular permeability induced by acetic acid to obtain a total protein concentration and histological analysis of the peritoneum; the models of carrageenan-induced peritonitis to evaluate the effect of milonine on the migration of the total and differential cells; and the formalin test to evaluate its nociceptive activity. The results show that milonine was capable of significantly reduce (p

Submitted by MARIANA FRANCO FRAGOSO null (marifragoso@gmail.com) on 2017-03-12T23:30:11Z No. of bitstreams: 1 Tese de Doutorado - após defesa e com ficha catalográfica - Mariana F Fragoso - 2017.pdf: 5860106 bytes, checksum: 11ee08870e271b533027873e360130fd (MD5) Rejected by LUIZA DE MENEZES ROMANETTO (luizamenezes@reitoria.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: No campo “Versão a ser disponibilizada online imediatamente” foi informado que seria disponibilizado o texto completo porém no campo “Data para a disponibilização do texto completo” foi informado que o texto completo deverá ser disponibilizado apenas 18 meses após a defesa. Caso opte pela disponibilização do texto completo apenas 18 meses após a defesa selecione no campo “Versão a ser disponibilizada online imediatamente” a opção “Texto parcial”. Esta opção é utilizada caso você tenha planos de publicar seu trabalho em periódicos científicos ou em formato de livro, por exemplo e fará com que apenas as páginas pré-textuais, introdução, considerações e referências sejam disponibilizadas. Se optar por disponibilizar o texto completo de seu trabalho imediatamente selecione no campo “Data para a disponibilização do texto completo” a opção “Não se aplica (texto completo)”. Isso fará com que seu trabalho seja disponibilizado na íntegra no Repositório Institucional UNESP. Por favor, corrija esta informação realizando uma nova submissão. Agradecemos a compreensão. on 2017-03-16T20:28:48Z (GMT) Submitted by MARIANA FRANCO FRAGOSO null (marifragoso@gmail.com) on 2017-03-16T20:43:08Z No. of bitstreams: 1 Tese de Doutorado - após defesa e com ficha catalográfica - Mariana F Fragoso - 2017.pdf: 5860106 bytes, checksum: 11ee08870e271b533027873e360130fd (MD5) Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2017-03-22T13:51:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 fragoso_mf_dr_bot_par.pdf: 958714 bytes, checksum: 34536c1223cdce93c40ff9d3ada8358e (MD5) Made available in DSpace on 2017-03-22T13:51:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fragoso_mf_dr_bot_par.pdf: 958714 bytes, checksum: 34536c1223cdce93c40ff9d3ada8358e (MD5) Previous issue date: 2017-02-22 Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) O açaí (Euterpe oleracea Martius) é um fruto nativo da região amazônica, bastante consumido no Brasil e no mundo. Os efeitos benéficos de seu consumo já foram demonstrados anteriormente em diversos estudos in vivo e in vitro. O objetivo deste estudo foi avaliar os mecanismos de ação da ingestão de polpa de açaí (AP) liofilizada em um modelo de carcinogênese do cólon associado à colite em ratos e a ação da cianidina 3-rutinosídeo no ensaio de motilidade celular em células de adenocarcinoma de cólon RKO. Ratos Wistar machos foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos que receberam: (G1) dieta basal (n=20); (G2) dieta basal contendo 0,2% de NAC (N-acetilcisteína, um controlo positivo) (n=15); (G3 e G4), dieta basal contendo 5,0% ou 7,5% de AP liofilizada, respectivamente (n=20 para cada grupo). Nas semanas 1 e 2, os ratos receberam 4 doses de 1,2-dimetilhidrazina (DMH, duas vezes por semana). Duas semanas após as administrações de DMH, foi induzida inflamação aguda utilizando ácido 2,4,6-trinitrobenzeno (TNBS). Na semana 3, foram introduzidas intervenções dietéticas. Os efeitos modificadores da cianidina 3-rutinosídeo (C3R, 25 e 50 μM) foram investigados na motilidade celular em células de adenocarcinoma humano RKO. Essa antocianina foi escolhida de acordo com os dados das análises de perfil de antocianinas realizadas por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). Primeiramente, os resultados mostraram que C3R (25 μM), a principal antocianina identificada em AP liofilizada, tinha uma tendência na redução da motilidade das células RKO, conforme analisado pelo ensaio de motilidade celular. Em segundo lugar, a ingestão de AP liofilizada reduziu o número total de focos de criptas aberrantes (FCA) e a multiplicidade de FCA (criptas FCA 1-4 e criptas FCA> 10), proliferação de células tumorais e incidência de tumores com displasia de alto grau. Em terceiro lugar, a AP liofilizada modulou a expressão de seis genes, sendo cinco hiperexpressos (Akt3, Dlc1, Ffar2, Vegfd, Pparα) e um hipoexpresso (Mhs6) envolvidos em diferentes propriedades do câncer. Dessa forma, os resultados indicam que a ingestão de AP liofilizada apresenta atividade antitumoral no modelo de carcinogênese de cólon associada à colite em ratos. Além disso, esses resultados constatam pela primeira vez a ação benéfica da ingestão polpa de liofilizada de açaí no modelo proposto a partir de análises macroscópicas, microscópicas e moleculares. FAPESP: 2013/17600-0

Submitted by Rosivalda Pereira (mrs.pereira@ufma.br) on 2017-05-25T17:26:15Z No. of bitstreams: 1 AhirlanCastro.pdf: 821881 bytes, checksum: 3392f8d9400d159c99f7053ff6c00bd6 (MD5) Made available in DSpace on 2017-05-25T17:26:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AhirlanCastro.pdf: 821881 bytes, checksum: 3392f8d9400d159c99f7053ff6c00bd6 (MD5) Previous issue date: 2016-05-27 Fundação de Amparo à Pesquisa e ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico do Maranhão (FAPEMA) Inflammation comprises a biological mechanism of the body's defense in response to injury by exogenous or endogenous agents and aims to restore homeostasis. Morus nigra L., commonly known as black mulberry tree is traditionally used to treat inflammatory diseases. Thus, the aim of this study was to evaluate the pharmacological potential of the hydroalcoholic extract and ethyl acetate fraction of Morus nigra leaves and the likely mechanisms of action in models of inflammation in vivo and in vitro involving neutrophils and mediators of the inflammatory process. Therefore, the dried leaves were sprayed and soaked in 70% ethanol to obtain the hydroalcoholic extract (EHA). EHA was subjected to partitioning with hexane (FH), chloroform (FC) and ethyl acetate (FAE). Quantification of phenolic and total flavonoid compounds showed higher levels of these secondary metabolites in the EHA and FAE. Analysis by HPLC-UV showed the presence of chlorogenic acid, rutin, quercetin and kaempferol in EHA and FAE of Morus nigra. In the acute toxicology studies, treatment of male and female rats with EHA (2000 mg / kg, o.v.) in a single dose produced no death, nor change in consciousness, motor and autonomic and central nervous system; body weight and organs; consumption of water and food; haematological and biochemical parameters; when compared to the control group. EHA and FAE of Morus nigra presented antiedematogenic and anti-inflammatory activity by reducing the paw edema induced by carrageenan. EHA and FAE decreased migration of leukocytes and neutrophils for subcutaneous air pouch inflammatory stimulation by carrageenan, inhibiting TNF-α production and MPO. EHA and FAE also promoted decreased migration of leukocytes and neutrophils into the peritoneal cavity of rats stimulated with LPS, decreasing the production of NO, TNF- α, IL-1β and IL-8. Further, the EHA and FAE of Morus nigra decreased neutrophils chemotaxis in Boyden chamber assay modified front of chemotactic agents fMLP and IL-8. Together the data presented demonstrate that the EHA and FAE of Morus nigra had significant anti-inflammatory activity and can thus be used to treat inflammatory processes. A inflamação compreende um mecanismo biológico de defesa do organismo em resposta a lesão por agentes exógenos ou endógenos e tem por finalidade restaurar a homeostase do organismo. Morus nigra L., popularmente conhecida por amoreira negra, é tradicionalmente utilizada no tratamento de doenças inflamatórias. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial farmacológico do extrato hidroalcoólico e fração acetato de etila das folhas de Morus nigra e os prováveis mecanismos de ação em modelos de inflamação in vivo e in vitro envolvendo neutrófilos e mediadores do processo inflamatório. Para tanto, as folhas secas foram pulverizadas e maceradas em etanol a 70%, para obtenção do extrato hidroalcoólico (EHA). O EHA foi submetido ao particionamento com hexano (FH), clorofórmio (FC) e acetato de etila (FAE). A quantificação de compostos fenólicos e flavonoides totais demonstraram níveis maiores destes metabólitos secundários no EHA e FAE. A análise por HPLC-UV demonstrou a presença de ácido clorogênico, rutina, quercetina e canferol no EHA e FAE de Morus nigra. No estudo toxicológico agudo, o tratamento de ratos machos e fêmeas com o EHA (2000 mg/kg, v.o.) em dose única, não produziu morte nem alterações no estado de consciência, motoras e do sistema nervoso central e autônomo; de peso corporal e de órgãos; consumo de água e ração; de parâmetros hematológicos e bioquímicos; quando comparados ao grupo controle. O EHA e FAE de Morus nigra apresentaram atividade antiedematogênica e anti-inflamatória através da redução do edema de pata de rato induzido por carragenina. O EHA e FAE diminuíram a migração de leucócitos e neutrófilos para bolsa de ar subcutânea com estimulação inflamatória por carragenina, inibindo a produção de TNF-α e mieloperoxidase. O EHA e FAE também promoveram a diminuição da migração de leucócitos e neutrófilos para a cavidade peritoneal de ratos estimulados com LPS, diminuindo a produção de óxido nítrico, TNF-α, IL-1β e IL-8. Ainda, o EHA e FAE de Morus nigra diminuíram a quimiotaxia de neutrófilos em ensaio de câmara de Boyden modificado frente aos agentes quimiotáticos fMLP e IL-8. Em conjunto, os dados apresentados demonstram que o EHA e FAE de Morus nigra apresentaram atividade antiinflamatória importante, podendo desta forma serem utilizados no tratamento de processos inflamatórios.

CAPEs Estudos epidemiológicos evidenciam que a obesidade durante a gestação prejudica o desenvolvimento fetal e predispõe a prole a maior incidência de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT) frequentemente coexistentes com processos inflamatórios. Dessa forma, este estudo tem como objetivo avaliar a fase aguda da resposta inflamatória e a eficácia farmacológica da nimesulida na prole adulta de ratos Wistar alimentados com uma Dieta Ocidentalizada durante a gestação e lactação. A partir do 1º dia de gestação, as matrizes foram divididas aleatoriamente em dois grupos: 1) DPgl – que permaneceram recebendo a DP de biotério (Presence ®) durante a gestação e lactação e 2) DOgl que passaram a receber DO durante a gestação e lactação. Em seguida, segundo a manipulação nutricional, as proles foram divididas em quatro grupos: i) DPgl-DP - prole das matrizes que receberam a DP durante a gestação e lactação e permaneceram com a mesma no pós-desmame até o 60º dia de vida; ii) DOgl-DO - prole de matrizes que receberam a DO durante a gestação e lactação e permaneceram com a mesma no pós-desmame até o 60º dia de vida; DPgl-DO - prole de matrizes que receberam DP durante a gestação e lactação, mas que passaram a consumir DO no pós-desmame até o 60º dia de vida e iv) DOgl-DP - prole das matrizes que receberam DO durante a gestação e lactação, mas que passaram a receber DP no pós-desmame até o 60º dia de vida. Nesse experimento os animais receberam Carragenina (0,1 mL, 1% w/v) na região subplantar da pata esquerda traseira para avaliar a resposta inflamatória aguda da prole e o efeito anti-inflamatório da nimesulida. No modelo de inflamação aguda nos intervalos de 120, 180 e 240 min, respectivamente, o grupo DOgl–DO (1,66 ± 0,61*; 2,06 ± 0,62* e 2,10 ± 0,67*) e o grupo DOgl–DP (1,62 ± 0,16*; 1,92 ± 0,36* e 1,51 ± 0,37*) exibiram aumento significativo (p

Os exercícios físicos têm sido associados a importantes e variados benefícios à saúde, como aqueles relacionados a função imune específica e não-específica, destacando-se, nesta última, o processo inflamatório. Contudo, dependendo do tipo, intensidade, freqüência e duração, os exercícios também podem causar certos prejuízos ao organismo. De fato, estudo prévio mostrou que a hipernocicepção de origem inflamatória, em ratos, foi influenciada pelo protocolo de exercícios físicos realizados em esteira ergométrica. Assim, este trabalho teve como objetivo estudar os efeitos dos exercícios físicos de baixa e alta intensidade sobre a resposta inflamatória aguda. Para isso, foram utilizados ratos machos, adultos, da linhagem Wistar, os quais foram submetidos (grupo treinado) ou não (grupo não treinado) a exercícios em esteira ergométrica. A inflamação aguda foi induzida pela injeção de carragenina-0,5% no coxim da pata posterior esquerda dos ratos, sendo o volume de edema inflamatório agudo mensurado por meio de pletismografia, antes e após 1, 2, 3, 4, 6, 8 e 24 horas da indução do processo inflamatório. A análise estatística dos resultados mostrou aumento significante no volume de edema inflamatório nos momentos H1, H2 e H3 (P0,05) nos animais do grupo treinado em alta intensidade em relação aos não treinados. Concluiu-se, então, que os exercícios físicos de baixa intensidade, em esteira ergométrica, aumentaram o volume de edema inflamatório agudo em ratos, provavelmente ocasionado pelo aumento na síntese e secreção de prostaglandinas e/ou aumento nos níveis plasmáticos das citocinas IL-1, IL-6 e TNF-alfa entre outros fatores. Tal fato não foi observado com os exercícios de alta intensidade, mostrando assim, a influência da intensidade, freqüência e duração dos exercícios sobre este parâmetro inflamatório.

Os exercícios físicos têm sido associados a importantes e variados benefícios à saúde, como aqueles relacionados a função imune específica e não-específica, destacando-se, nesta última, o processo inflamatório. Contudo, dependendo do tipo, intensidade, freqüência e duração, os exercícios também podem causar certos prejuízos ao organismo. De fato, estudo prévio mostrou que a hipernocicepção de origem inflamatória, em ratos, foi influenciada pelo protocolo de exercícios físicos realizados em esteira ergométrica. Assim, este trabalho teve como objetivo estudar os efeitos dos exercícios físicos de baixa e alta intensidade sobre a resposta inflamatória aguda. Para isso, foram utilizados ratos machos, adultos, da linhagem Wistar, os quais foram submetidos (grupo treinado) ou não (grupo não treinado) a exercícios em esteira ergométrica. A inflamação aguda foi induzida pela injeção de carragenina-0,5% no coxim da pata posterior esquerda dos ratos, sendo o volume de edema inflamatório agudo mensurado por meio de pletismografia, antes e após 1, 2, 3, 4, 6, 8 e 24 horas da indução do processo inflamatório. A análise estatística dos resultados mostrou aumento significante no volume de edema inflamatório nos momentos H1, H2 e H3 (P0,05) nos animais do grupo treinado em alta intensidade em relação aos não treinados. Concluiu-se, então, que os exercícios físicos de baixa intensidade, em esteira ergométrica, aumentaram o volume de edema inflamatório agudo em ratos, provavelmente ocasionado pelo aumento na síntese e secreção de prostaglandinas e/ou aumento nos níveis plasmáticos das citocinas IL-1, IL-6 e TNF-alfa entre outros fatores. Tal fato não foi observado com os exercícios de alta intensidade, mostrando assim, a influência da intensidade, freqüência e duração dos exercícios sobre este parâmetro inflamatório.Physical exercises have been associated with important and varied benefits to health, as those related to the specific and non-specific immune function, stressing the inflammatory process in the latter. However, depending on their type, intensity, frequency and duration, exercises can also cause certain harm to the organism. Actually, previous research has demonstrated that the hypernociception of inflammatory origin in rats was influenced by the physical exercises protocol performed on treadmill. Thus, the aim of this research was to study the effects of high and low intensity physical exercises on acute inflammatory response. Therefore, male adult Wistar rats were submitted (trained group) or not (untrained group) to physical exercises on a treadmill. Acute inflammation was induced by a 0.5% carrageenin injection into the plantar tissue of the left hind paw of each rat and the acute inflammatory edema volume was measured by plethysmography before and after 1, 2, 3, 4, 6, 8 and 24 hours of the inflammatory process induction. The statistical analysis of the results showed a significant increase in the edema volume in times H1, H2 and H3 (P0.05) in animals of the high intensity group compared with the non-trained group. Therefore, it was concluded that low-intensity physical exercises on treadmill increased the acute inflammatory edema volume in rats, probably due to the increase in the synthesis and secretion of prostaglandins and/or increase in the plasmatic levels of cytokines IL-1, IL-6 and TNF-alfa among other factors. This fact has not been observed in animals submitted to high intensity exercises, which demonstrates the influence of intensity, frequency and duration of the exercises on this inflammatory parameter.

CAPES FACEPE CNPQ Morus alba L. (amoreira branca) é uma planta utilizada em todo o mundo no tratamento de diversas enfermidades, incluindo distúrbios inflamatórios. Essa planta tem origem asiática, mas demonstrou boa adaptação ao solo brasileiro. Diante da expansão do uso medicinal de M. alba, inclusive comercialmente, o presente trabalho teve por objetivos construir um painel de toxicidade para extrato etanólico das folhas dessa planta e determinar seu potencial como agente antimicrobiano e anti-inflamatório. O extrato foi analisado quanto à composição química por cromatografia em camada delgada. As análises toxicológicas realizadas foram: ensaio de letalidade para o microcrustáceo Artemia salina (concentrações: 100–1000 μg/mL); ensaio de toxicidade aguda por via oral para camundongos (doses: 300 e 2000 mg/kg); determinação da genotoxicidade in vivo para camundongos através do teste do micronúcleo (doses: 75, 150 e 300 mg/kg v.o.); e ensaios de citotoxicidade para as células tumorais humanas NCI-H292, HEp-2, HT-29, MCF-7 e HL-60 (concentração: 50 μg/mL). Na avaliação do potencial anti-inflamatório, foi utilizado o modelo de inflamação aguda induzida por carragenina em bolsão de ar (doses: 75, 150 e 300 mg/kg v.o.). A ação anti-inflamatória foi avaliada através da quantificação do número de leucócitos nos exsudatos coletados dos bolsões. Atividade antimicrobiana foi avaliada contra bactérias e fungos de importância médica. A análise fitoquímica revelou a presença de cumarinas, flavonoides, taninos e triterpenos no extrato, o qual não promoveu mortalidade dos náuplios de A. salina. No teste de toxicidade aguda, não houve mortalidade nem alterações comportamentais nos camundongos tratados com o extrato durante 14 dias. Contudo, a análise de parâmetros hematológicos e bioquímicos revelou que os animais que receberam a dose mais alta apresentaram valores significativamente (p < 0,05) menores de volume corpuscular médio eritrocitário (VCM) e concentração média de hemoglobina corpuscular (CMHC), bem como atividade aumentada de fosfatase alcalina no plasma. Nos tratamentos com o extrato a 300 e 2000 mg/kg, houve redução no número de leucócitos, com diminuição da percentagem de linfócitos e aumento na proporção de células segmentadas. Análise histopatológica dos órgãos dos animais tratados com o extrato a 2000 mg/kg revelou turgidez dos túbulos contorcidos renais, presença de infiltrado leucocitário ao redor da veia centrilobular hepática e elevada dispersão da polpa branca esplênica. Avaliação do potencial genotóxico in vivo revelou que o extrato não causou aumento na frequência de micronúcleos, em comparação com o controle negativo. O extrato também não demonstrou citotoxicidade para as linhagens celulares testadas. Com base nos resultados obtidos nos testes de toxicidade, o potencial anti-inflamatório do extrato foi avaliado utilizando doses menores e igual a 300 mg/kg. Foi verificada redução do número de leucócitos nos grupos tratados com 75 (56,8%), 150 (62,9%) e 300 (65,6%) mg/kg, em comparação com o grupo controle. A dose de 300 mg/kg mostrou efeito de inibição similar ao observado no grupo padrão, que recebeu indometacina a 10 mg/kg, i.p (64,7%). Por fim, o extrato apresentou atividade antimicrobiana contra Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Candida krusei, Candida tropicalis e Aspergillus flavus. Em conclusão, o extrato etanólico de folhas de M. alba apresentou potencial anti-inflamatório e antimicrobiano, não sendo letal nem apresentando efeito genotóxico para camundongos quando ingerido na dose de 300 mg/kg. Contudo, a utilização do extrato na dose de 2000 mg/kg deve ser evitada, devido às alterações bioquímicas, hematológicas e histopatológicas detectadas no ensaio de toxicidade aguda. Morus alba L. (white mulberry) is a plant used around the world for treatment of several infirmities, including inflammatory disorders. This plant is originated from Asia but showed good adaptation to Brazilian soil. In view of the expansion of the medicinal use of M. alba, including commercially, the present work aimed to build a toxicity panel for an ethanolic extract from leaves of this plant and to determine its potential as antimicrobial and anti-inflammatory agents. The extract was analyzed for chemical composition through thin layer chromatography. The toxicological analyses performed were: lethality assay with the microcrustacean Artemia salina (concentrations: 100–1000 μg/mL); acute oral toxicity assay to mice (doses: 300 and 2000 mg/kg); determination of in vivo genotoxicity to mice by micronucleus test (doses: 75, 150 and 300 mg/kg per os); and cytotoxicity assays to the human tumor cells NCI-H292, HEp-2, HT-29, MCF-7 and HL-60 (concentration: 50 μg/mL). In the evaluation of anti-inflammatory potential, it was used the model of acute inflammation induced by carrageenan in air pouch (doses: 75, 150 and 300 mg/kg per os). The anti-inflammatory action was evaluated by the quantification of the number of leukocytes in exudates collected from the pouches. Antimicrobial activity was evaluated against bacteria and fungi of medical importance. The phytochemical analysis revealed the presence of coumarins, flavonoids, tannins and triterpenes in the extract, which did not promote mortality of A. salina nauplii. In the acute oral toxicity assay, there was no mortality or behavioral alterations in mice treated with the extract during 14 days. However, the analysis of hematologic and biochemical parameters revealed that animals that received the highest dose showed significantly (p < 0.05) lower values of mean erythrocyte corpuscular volume (MCV) and mean concentration of corpuscular hemoglobin (MCHC) as well as increased activity of alkaline phosphatase in plasma. In the treatments with the extract at 300 and 2000 mg/kg, there was reduction in the number of leukocytes, with decrease of lymphocyte percentage and increase in the proportion of segmented cells. Histopathological analysis of the organs from animals treated with the extract at 2000 mg/kg revealed turgidity of renal contorted tubules, presence of leukocyte infiltration around the hepatic centrilobular vein and high dispersion of the spleen white pulp. Evaluation of the in vivo genotoxic potential revealed that the extract did not cause increase in the frequency of micronuclei, in comparison with negative control. The extract also did not show cytotoxicity to the cell lines tested. Based on the results obtained in the toxicity assays, the anti-inflammatory potential of the extract was evaluated using doses lower and equal to 300 mg/kg. It was verified a reduction in the number of leukocytes in the groups treated with the extract at 75 (56.8%), 150 (62.9%) and 300 (65.6%) mg/kg, in comparison with control group. The dose of 300 mg/kg showed inhibitory effect similar to that observed in the standard group, which received indometacin 10 mg/kg, i.p (64.7%). Finally, the extract showed antimicrobial activity against Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Candida krusei, Candida tropicalis and Aspergillus flavus. In conclusion, the ethanolic extract from M. alba leaves showed anti-inflammatory and antimicrobial potential, being not lethal and showing no genotoxic effect when ingested by mice at the dose of 300 mg/kg. However, the use of the extract at 2000 mg/kg should be avoided, due to the biochemical, hematological and histopathological alterations detected in the acute toxicity assay.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES A inflamação é uma resposta imune que visa estabelecer a homeostase tecidual durante uma infecção ou lesão. Reconhecida como um processo benéfico, a inflamação pode tornar-se prejudicial quando em excesso. Assim, estratégias terapêuticas que possam atuar na resolução da inflamação são estudadas e desenvolvidas, tendo os produtos naturais e seus derivados um papel de destaque para as descobertas de novas moléculas anti-inflamatórias. Nesse contexto, o alcalóide 1 (3 metoxi-4-hidroxifenil)-7-metoxi-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina (MHTP) foi sintetizado para prospecção de novos compostos com propriedades terapêuticas. Desta forma, o objetivo desse estudo foi avaliar o pontencial anti-inflamatório do MHTP, in vitro e in vivo, utilizando modelo murino de inflamação aguda. Inicialmente, foi avaliada a viabilidade celular em cultura de macrófagos peritoniais tratados com várias concentrações de MHTP. Observou-se que o alcalóide não apresentou citoxidade nas concentrações de 10, 25 ou 50 μM. Nestas concentrações o MHTP inibiu (p < 0,001) em 24%, 47% e 39% respectivamente, a produção de NO de macrófagos estimulados com LPS (1 μg/mL). Além disso, o tratamento com 10 μM de MHTP diminuiu (p < 0,001) os níveis das citocinas IL-1β, IL-6 e IL-10 em 35,7%, 31,0% e 33,4% respectivamente, sem alterar os níveis da quimiocina MCP-1/CCL2 no sobrenadante da cultura de macrófagos. Adicionalmente foi avaliado o efeito anti-inflamatório do MHTP in vivo. O pré-tratamento oral com MHTP (2,5, 5 ou 10 mg/kg) apresentou efeito anti-edematogênico (p < 0,05) no edema de pata induzido por carragenina inibindo a ação da PGE2 mas independente da desgranulação de mastócitos ou atividade da histamina. O alcalóide (2,5 mg/kg) também foi capaz de inibir (p < 0,01) a migração de leucócitos totais em 41,4% para a cavidade peritonial durante a inflamação induzida com carragenina, diminuindo o número de células polimorfonucleares (PMN) (59,6%) e proteínas totais (29,4%), sem alterar células mononucleares (MNs) e os níveis de MCP-1/CCL2, IL-1β, IL-6 e IL-10. Após caracterização do efeito anti-inflamatório, prosseguimos o estudo avaliando a atividade do MHTP no modelo experimental de lesão pulmonar aguda, onde o pré-tratamento com o MHTP (2,5 mg/kg) inibiu (p < 0,001) a migração de células inflamatórias totais e PMNs para os pulmões em 58% e 67,5%, respectivamente, sem alterar os MNs e a quantidade de proteínas totais. Os resultados obtidos nesse estudo nos permite concluir que a molécula MHTP apresenta efeito anti-inflamatório por inibir vários componentes do processo inflamatório inclusive parâmetros relacionados a lesão pulmonar aguda. Portanto, respaldamos o MHTP como um protótipo de molécula com atividade anti-inflamatória no desenvolvimento de novos fármacos a serem utilizados na resolução do processo inflamatório.

Bornyl Salicylate (BS) is a salicylic derivative, obtained by sterification of salicylic acid and monoterpene (-)-borneol, and its topical use in inflammatory diseases has been described in the beginning of 20th century. It is also known that salicylic derivatives have anti-inflammatory activity and borneol have neuroprotective, genoprotective and analgesic activity. The goal of this study was to evaluate activity of BS in experimental models of acute inflammation. The toxicity of BS was analyzed by measuring water and food intake, weight, mortality and weight of major organs. To assess its anti-inflammatory effect, mice pre-treated with BS were subjected to carrageenan, prostaglandin E2, bradikynin or histamine-induced paw edema, zymosan-induced peritonitis and increased vascular permeability induced by acetic acid. NO production was analyzed in peritoneal macrophage cell culture. There were no signs of acute toxicity with the administration of 1000 mg/kg BS in male and female mice. Furthermore, pretreatment with BS was significantly (p

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior O sistema imunológico humano (SIH) é composto por uma rede complexa de células, tecidos e órgãos especializados em defender o organismo contra doenças. Para atingir tal objetivo, o SIH identifica e extermina uma ampla gama de agentes patogênicos externos, como vírus e bactérias, além de células do próprio organismo que podem estar se comportando de forma anormal, e que poderiam dar origem a tumores, caso não fossem eliminadas. O SIH é ainda responsável pelo processo de eliminação de células mortas e renovação de algumas estruturas do organismo. A compreensão do SIH é, portanto, essencial. Entretanto a sua complexidade e a interação entre seus muitos componentes, nos mais diversos níveis, torna a tarefa extremamente complexa. Alguns de seus aspectos, no entanto, podem ser melhor compreendidos se modelados computacionalmente, permitindo a pesquisadores da área realizar um grande volume de experimentos e testar um grande número de hipóteses em um curto período de tempo. A longo prazo, pode-se vislumbrar um quadro onde todo o SIH poderá ser simulado, permitindo aos cientistas desenvolverem e testarem vacinas e medicamentos contra várias doenças, bem como contra a rejeição de órgãos e tecidos transplantados, diminuindo o uso de animais experimentais. Neste contexto, o presente trabalho visa implementar e simular computacionalmente um modelo matemático do SIH, sendo o objetivo principal reproduzir a dinâmica de uma resposta imune ao lipopolissacarídeo (LPS) em um pequena seção de um tecido. O modelo matemático é composto de um sistema de equações diferenciais parciais (EDPs) que incorpora a dinâmica de alguns tipos de células e moléculas do SIH durante uma resposta imune ao LPS no tecido. The Human Immune System (HIS) consists of a complex network of cells, tissues and organs. The HIS plays an crucial role in defending the body against diseases. To achieve this goal, the immune system identifies and kills a wide range of external pathogens such as viruses and bacteria, and the body's own cells which are behaving abnormally. If these cells were not eliminated, they could give rise to tumors. The HIS is also responsible for removing dead cells and replacing some of the structures of the body. The understanding of the HIS is therefore essential. However, its complexity and the intense interaction among several components, in various levels, make this task extremely complex. Some of its aspects, however, may be better understood if a computational model is used, which allows researchers to test a large number of hypotheses in a short period of time. In the future we can envision a computer program that can simulate the entire HIS. This computer program will allow scientists to develop and test new drugs against various diseases, as well as to treat organ or tissue transplant rejection, without requiring animals experiments. In this scenario, our work aims to implement and simulate a mathematical model of the HIS. Its main objective is to reproduce the dynamics of a immune response to lipopoly-saccharides (LPS) in a microscopic section of a tissue. The mathematical model is composed of a system of partial differential equations (PDEs) that defines the dynamics of some tissues and molecules of the HIS during the immune response to the LPS.

RESUMO: O presente estudo avaliou a hepatotoxicidade induzida pelo CCl4 durante o efeito glicocorticoide da dexametasona (DEX) na fisiopatologia da reação inflamatória aguda em tilápias do Nilo, Oreochromis niloticus, correlacionando a funcionalidade hepática à cinética de acúmulo celular em aerocistite infecciosa. Para tal, utilizou-se 84 tilápias do Nilo distribuídas em 4 tratamentos: controle, CCl4, DEX e CCl4+DEX. Sendo amostrados 7 animais por tratamento em três períodos, isto é: seis, 24 e 48h após indução de inflamação. Utilizou-se CCl4 em dose única de 0,5mL/kg, via intraperitoneal para causar o transtorno hepático. Para indução da aerocistite utilizou-se inóculo de Aeromonas hydrophila. A dexametasona foi administrada via intramuscular na dose de 2 mg/kg de peso vivo. Os resultados revelaram que quanto maior foi à atividade sérica de aspartato aminotransferase (AST) maior foi a alteração somática do fígado, sendo estes achados inversamente proporcionais ao acúmulo celular no foco inflamatório, demonstrando menor número de células inflamatórias nos animais acometidos com maior grau de distúrbios hepáticos induzidos pelo CCl4. O estudo histopatológico revelou alterações degenerativas transitórias na fase mais aguda, pois os fígados das tilápias revelaram o acúmulo lipídeos nos hepatócitos 6h após administração de CCl4, sendo esta degeneração gordurosa não mais observada nos tempos de 24 e 48h. Contudo, a administração de CCl4 em tilápias do Nilo resultou em degeneração hepática aguda e transitória, caracterizada pelo acúmulo de gordura nos hepatócitos, aumento de AST no sangue e hepatomegalia. Com a disfunção hepática houve comprometimento do recrutamento celular em aerocistite infecciosa, indicando que há participação do fígado na resposta imune inata em peixes.