Search

Posttraumatische stress stoornis (PTSS) na de bevalling komt voor bij 1 procent van de vrouwen die in Nederland bevallen, liet een onderzoek onder 428 vrouwen zien. Negen procent van de vrouwen vindt de bevalling een traumatische ervaring. PTSS symptomen komen vaker voor na een ongeplande (spoed)keizersnede, bij vrouwen die veel pijn hebben ervaren en moeilijk met stress kunnen omgaan. Gecorrigeerd voor interventies en gecompliceerde bevallingen, is er geen verschil in PTSS tussen thuis- en ziekenhuisbevallingen. Vrouwen met ernstige vroege pre-eclampsie (zwangerschapsvergiftiging) of PPROM (voortijdig breken van de vliezen) zouden standaard gescreend moeten worden op PTSS na de bevalling, aangezien de tweede studie bij 14 procent van de 110 deelnemende vrouwen PTSS vaststelde. Deze vrouwen waren niet vaker depressief dan de 65 gezonde zwangere deelnemers. PTSS komt vaker voor bij depressieve klachten voor of tijdens de zwangerschap en na overlijden van de baby. Vijftien maanden postpartum heeft 11 procent van de vrouwen die pre-eclampsie hadden (nog steeds) PTSS. Partners kunnen postpartum ook PTSS ontwikkelen. Er is een sterke correlatie tussen de vrouw en haar partner in de ernst van de PTSS symptomen (r=0.62). Dit pleit ervoor om ook oog te hebben voor het psychisch welbevinden van partners. Er is nauwelijks onderzoek gedaan naar een effectieve behandeling van PTSS na de bevalling. Een pilot study laat zien dat eye-movement desensitization and reprocessing (EMDR) resulteert in reductie van PTSS symptomen, vertrouwen geeft om een vaginale baring aan te durven, en bijdraagt aan een positief verloop van de volgende bevalling.

Vaccinatie van 12-jarige meisjes tegen het humaan papillomavirus (HPV) dat baarmoederhalskanker kan veroorzaken, blijkt effectief en kosteneffectief te zijn. UMCG-onderzoeker Tjalke Westra rekende met behulp van modellen de lange termijn effecten door van verschillende HPV-vaccinatiescenario’s waarvoor hij een unrestricted educational grant kreeg van GlaxoSmithKline in Zeist. Westra vergeleek in zijn onderzoek twee vaccins. Cervarix wordt momenteel gebruikt in Nederland en is werkzaam tegen twee hoog-risico HPV-typen die samen verantwoordelijk zijn voor 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker. Gardasil is, behalve tegen deze twee HPV-typen, ook effectief tegen virus-typen die genitale wratten veroorzaken. Westra stelde vast dat Cervarix de beste bescherming tegen baarmoederhalskanker biedt, maar Gardasil kosteneffectiever is omdat het ook bescherming tegen genitale wratten biedt. HPV-vaccinatie voor oudere meisjes en vrouwen is ook kosteneffectief. Westra stelt dat meisjes die zich in eerste instantie niet hebben laten vaccineren, een tweede kans zouden moeten krijgen bijvoorbeeld als ze 16 jaar zijn. De introductie van het HPV-vaccinatieprogramma heeft in Nederland tot veel discussie geleid, onder andere over de hoge kosten en veiligheid van de vaccinatie. Als ongeveer de helft van de meisjes gevaccineerd wordt, zoals nu het geval is, verwacht Westra dat het aantal vrouwen dat baarmoederhalskanker krijgt de komende jaren met 50-60% zal afnemen.

Gezicht foetus beter te analyseren met 3D-echo Aan het gezicht van een foetus kan veel worden afgelezen over eventuele aandoeningen of syndromen. Els de Jong-Pleij onderzocht de mogelijkheden om het gezicht van een foetus met 3D-echografie te analyseren. Uit het onderzoek blijkt dat een 3D-echo het profiel veel nauwkeuriger afbeeldt dan een 2D-echo. Structuren in het gezicht worden hierdoor nauwkeuriger meetbaar. De Jong-Pleij ontwikkelde twee objectieve maten, waarmee het profiel beoordeeld kan worden: de maxilla-nasion-mandible angle en de profiellijn. Ook onderzocht ze hoe nauwkeurig ‘gezichtsmarkers’ voor het syndroom van Down met 3D-echografie afgebeeld en gemeten kunnen worden. Twee markers (nasal bone length en prenasal thickness) kunnen met een 3D-echo goed vastgesteld worden en vooral de ratio van deze beide metingen is een gevoelige marker, zo concludeert zij. Een derde gezichtsmarker, de frontomaxillary facial angle, is veel lastiger af te beelden. Ook laat het onderzoek zien dat 3D-echografie een positief effect heeft op de moeder-foetus binding. Het is geruststellend dat als de echo kwalitatief niet gunstig (‘niet mooi’) uitvalt, dit geen meetbaar nadelig effect heeft op de moeder-foetus binding.

Vaccinatie van 12-jarige meisjes tegen het humaan papillomavirus (HPV) dat baarmoederhalskanker kan veroorzaken, blijkt effectief en kosteneffectief te zijn. UMCG-onderzoeker Tjalke Westra rekende met behulp van modellen de lange termijn effecten door van verschillende HPV-vaccinatiescenario’s waarvoor hij een unrestricted educational grant kreeg van GlaxoSmithKline in Zeist. Westra vergeleek in zijn onderzoek twee vaccins. Cervarix wordt momenteel gebruikt in Nederland en is werkzaam tegen twee hoog-risico HPV-typen die samen verantwoordelijk zijn voor 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker. Gardasil is, behalve tegen deze twee HPV-typen, ook effectief tegen virus-typen die genitale wratten veroorzaken. Westra stelde vast dat Cervarix de beste bescherming tegen baarmoederhalskanker biedt, maar Gardasil kosteneffectiever is omdat het ook bescherming tegen genitale wratten biedt. HPV-vaccinatie voor oudere meisjes en vrouwen is ook kosteneffectief. Westra stelt dat meisjes die zich in eerste instantie niet hebben laten vaccineren, een tweede kans zouden moeten krijgen bijvoorbeeld als ze 16 jaar zijn. De introductie van het HPV-vaccinatieprogramma heeft in Nederland tot veel discussie geleid, onder andere over de hoge kosten en veiligheid van de vaccinatie. Als ongeveer de helft van de meisjes gevaccineerd wordt, zoals nu het geval is, verwacht Westra dat het aantal vrouwen dat baarmoederhalskanker krijgt de komende jaren met 50-60% zal afnemen.

De invloed van een hiv-besmetting op de vruchtbaarheid van vrouwen is groot. Zowel wat betreft biologische effecten als veranderingen in het gedrag, stelt Shirish Darak. Hij sprak voor zijn onderzoek ruim 600 met hiv-besmette Indiase vrouwen. ‘Behandelaars hebben nog veel te weinig aandacht voor de specifieke problemen waartegen deze vrouwen aanlopen. De reproductieve rechten van met hiv-besmette vrouwen blijven onderbelicht’, concludeert Darak. Hij promoveerde op 21 november aan de Rijksuniversiteit Groningen. De vrouwen die Darak sprak zijn tussen de 15 en 40 jaar oud en waren ooit gehuwd. Darak bracht nauwkeurig het vruchtbare leven van deze vrouwen in kaart, zowel vóór als nadat bekend werd dat ze waren besmet met hiv. Hieruit bleek dat hiv biologisch gezien een significante invloed heeft op de vruchtbaarheid, omdat het de zwangerschapsuitkomst beïnvloedt: besmetting met het hiv-virus kan leiden tot spontane abortus of doodgeboorte. Gedragsverandering Bij vrouwen en hun partners die zich bewust waren geworden van hun besmetting, daalde bovendien het aantal zwangerschappen en nam het aantal abortussen toe. De meeste stellen gebruikten dan wel - zoals aanbevolen - condooms, maar uit de analyse bleek dat alleen condoomgebruik onvoldoende is om ongewenste zwangerschappen te voorkomen. Darak: ‘De mogelijkheden om te testen op hiv nemen snel toe in India. Vrouwen zullen zich dus op een vroeger tijdstip bewust worden van hun hiv-besmetting. Dit soort effecten op het gedrag zullen de komende jaren dus duidelijker zichtbaar worden. Dat maakt het nog belangrijker om hiv-programma’s op korte termijn aan te passen.’ Reproductieve rechten Darak: ‘Tot nu toe richtten hiv-programma’s zich niet op zwangerschapspreventie bij vrouwen. Er zijn programma’s waar zwangere vrouwen heen kunnen om te voorkomen dat hun kind besmet raakt, maar deze nemen de seksuele en reproductieve rechten van de vrouwen onvoldoende in acht. Het ‘moederschap’ van de vrouwen wordt weliswaar in aanmerking genomen, maar er wordt te weinig aandacht besteed aan hun ‘vrouw-zijn’. Ik pleit voor specifieke interventies, gericht op de reproductieve rechten van met hiv-besmette vrouwen. De voorlichting en zorg concentreert zich nu heel eenzijdig op het kind, terwijl het enorm belangrijk is om je te richten op alle vrouwen, of ze nu zwanger zijn of niet.’ Kinderwens De kinderwens van vrouwen wordt aanzienlijk kleiner als zij positief testen op hiv, maar veel vrouwen uit het onderzoek bleken toch graag (meer) kinderen te willen. Darak: ‘Zij lopen tegen veel problemen aan. De angst om de besmetting over te dragen op hun kinderen bijvoorbeeld. Maar ze zijn vaak ook bang voor de toekomst van hun kinderen. Wie neemt bijvoorbeeld de opvoeding van het kind op zich, als zijzelf ziek worden? Voor dit soort problemen is bij behandelaars nauwelijks aandacht. En dat terwijl het heel onrealistisch is dat vrouwen die vraagstukken helemaal alleen kunnen oplossen.’ Behandelprogramma’s aangepast Darak werkte nauw samen met een kliniek van de Prayas Health Group in Pune Maharasthtra (India). ‘Dat was ook expliciet het doel van mijn onderzoek. Ik wilde niet alleen wetenschappelijk onderzoek doen vanuit een ivoren toren, maar voor ten minste 80 procent aanwezig zijn in het veld. Het resultaat van het onderzoek moest een concreet resultaat opleveren voor de vrouwen die aan het onderzoek hebben deelgenomen.’ In die opzet is Darak geslaagd. De onderzoeksresultaten zijn direct meegenomen in de behandelprogramma’s en bovendien verwerkt in een voorlichtingsboekje. Geen folder met medische verhandelingen, maar een overzicht van verhalen over het leven met een hiv-besmetting. Over relaties, vruchtbaarheidsproblemen of seksualiteit bijvoorbeeld. Darak: ‘De kern van dat boekje is dat ook vrouwen met hiv het recht hebben om zelf te kiezen. Daar moeten behandelaars, maar ook de vrouwen zelf, veel meer oog voor krijgen.’

Posttraumatische stress stoornis (PTSS) na de bevalling komt voor bij 1 procent van de vrouwen die in Nederland bevallen, liet een onderzoek onder 428 vrouwen zien. Negen procent van de vrouwen vindt de bevalling een traumatische ervaring. PTSS symptomen komen vaker voor na een ongeplande (spoed)keizersnede, bij vrouwen die veel pijn hebben ervaren en moeilijk met stress kunnen omgaan. Gecorrigeerd voor interventies en gecompliceerde bevallingen, is er geen verschil in PTSS tussen thuis- en ziekenhuisbevallingen. Vrouwen met ernstige vroege pre-eclampsie (zwangerschapsvergiftiging) of PPROM (voortijdig breken van de vliezen) zouden standaard gescreend moeten worden op PTSS na de bevalling, aangezien de tweede studie bij 14 procent van de 110 deelnemende vrouwen PTSS vaststelde. Deze vrouwen waren niet vaker depressief dan de 65 gezonde zwangere deelnemers. PTSS komt vaker voor bij depressieve klachten voor of tijdens de zwangerschap en na overlijden van de baby. Vijftien maanden postpartum heeft 11 procent van de vrouwen die pre-eclampsie hadden (nog steeds) PTSS. Partners kunnen postpartum ook PTSS ontwikkelen. Er is een sterke correlatie tussen de vrouw en haar partner in de ernst van de PTSS symptomen (r=0.62). Dit pleit ervoor om ook oog te hebben voor het psychisch welbevinden van partners. Er is nauwelijks onderzoek gedaan naar een effectieve behandeling van PTSS na de bevalling. Een pilot study laat zien dat eye-movement desensitization and reprocessing (EMDR) resulteert in reductie van PTSS symptomen, vertrouwen geeft om een vaginale baring aan te durven, en bijdraagt aan een positief verloop van de volgende bevalling.

De invloed van een hiv-besmetting op de vruchtbaarheid van vrouwen is groot. Zowel wat betreft biologische effecten als veranderingen in het gedrag, stelt Shirish Darak. Hij sprak voor zijn onderzoek ruim 600 met hiv-besmette Indiase vrouwen. ‘Behandelaars hebben nog veel te weinig aandacht voor de specifieke problemen waartegen deze vrouwen aanlopen. De reproductieve rechten van met hiv-besmette vrouwen blijven onderbelicht’, concludeert Darak. Hij promoveerde op 21 november aan de Rijksuniversiteit Groningen. De vrouwen die Darak sprak zijn tussen de 15 en 40 jaar oud en waren ooit gehuwd. Darak bracht nauwkeurig het vruchtbare leven van deze vrouwen in kaart, zowel vóór als nadat bekend werd dat ze waren besmet met hiv. Hieruit bleek dat hiv biologisch gezien een significante invloed heeft op de vruchtbaarheid, omdat het de zwangerschapsuitkomst beïnvloedt: besmetting met het hiv-virus kan leiden tot spontane abortus of doodgeboorte. Gedragsverandering Bij vrouwen en hun partners die zich bewust waren geworden van hun besmetting, daalde bovendien het aantal zwangerschappen en nam het aantal abortussen toe. De meeste stellen gebruikten dan wel - zoals aanbevolen - condooms, maar uit de analyse bleek dat alleen condoomgebruik onvoldoende is om ongewenste zwangerschappen te voorkomen. Darak: ‘De mogelijkheden om te testen op hiv nemen snel toe in India. Vrouwen zullen zich dus op een vroeger tijdstip bewust worden van hun hiv-besmetting. Dit soort effecten op het gedrag zullen de komende jaren dus duidelijker zichtbaar worden. Dat maakt het nog belangrijker om hiv-programma’s op korte termijn aan te passen.’ Reproductieve rechten Darak: ‘Tot nu toe richtten hiv-programma’s zich niet op zwangerschapspreventie bij vrouwen. Er zijn programma’s waar zwangere vrouwen heen kunnen om te voorkomen dat hun kind besmet raakt, maar deze nemen de seksuele en reproductieve rechten van de vrouwen onvoldoende in acht. Het ‘moederschap’ van de vrouwen wordt weliswaar in aanmerking genomen, maar er wordt te weinig aandacht besteed aan hun ‘vrouw-zijn’. Ik pleit voor specifieke interventies, gericht op de reproductieve rechten van met hiv-besmette vrouwen. De voorlichting en zorg concentreert zich nu heel eenzijdig op het kind, terwijl het enorm belangrijk is om je te richten op alle vrouwen, of ze nu zwanger zijn of niet.’ Kinderwens De kinderwens van vrouwen wordt aanzienlijk kleiner als zij positief testen op hiv, maar veel vrouwen uit het onderzoek bleken toch graag (meer) kinderen te willen. Darak: ‘Zij lopen tegen veel problemen aan. De angst om de besmetting over te dragen op hun kinderen bijvoorbeeld. Maar ze zijn vaak ook bang voor de toekomst van hun kinderen. Wie neemt bijvoorbeeld de opvoeding van het kind op zich, als zijzelf ziek worden? Voor dit soort problemen is bij behandelaars nauwelijks aandacht. En dat terwijl het heel onrealistisch is dat vrouwen die vraagstukken helemaal alleen kunnen oplossen.’ Behandelprogramma’s aangepast Darak werkte nauw samen met een kliniek van de Prayas Health Group in Pune Maharasthtra (India). ‘Dat was ook expliciet het doel van mijn onderzoek. Ik wilde niet alleen wetenschappelijk onderzoek doen vanuit een ivoren toren, maar voor ten minste 80 procent aanwezig zijn in het veld. Het resultaat van het onderzoek moest een concreet resultaat opleveren voor de vrouwen die aan het onderzoek hebben deelgenomen.’ In die opzet is Darak geslaagd. De onderzoeksresultaten zijn direct meegenomen in de behandelprogramma’s en bovendien verwerkt in een voorlichtingsboekje. Geen folder met medische verhandelingen, maar een overzicht van verhalen over het leven met een hiv-besmetting. Over relaties, vruchtbaarheidsproblemen of seksualiteit bijvoorbeeld. Darak: ‘De kern van dat boekje is dat ook vrouwen met hiv het recht hebben om zelf te kiezen. Daar moeten behandelaars, maar ook de vrouwen zelf, veel meer oog voor krijgen.’

PCB’s zijn chemische stoffen die tot in de jaren zeventig op grote schaal werden toegepast in onder meer plastics, brandwerende en warmtegeleidende materialen. Veertig jaar geleden werd het gebruik ervan verboden, omdat de stoffen giftig zijn. Maar nog altijd zijn PCS’s en hun afbraakstoffen (OH-PCB’s) terug te vinden in onze voedselketen, en aantoonbaar in ons bloed. Met name voor de ontwikkeling van baby’s is dit schadelijk, zo laat onderzoek van UMCG-promovendus Shalini Soechitram zien. De promovenda heeft de hoeveelheid PCB’s en OH-PCB’s gemeten en de effecten van deze stoffen onderzocht bij pasgeborenen tot de leeftijd van 18 maanden. Ze stelt vast dat de hoeveelheid PCB’s in het bloed van pasgeborenen de afgelopen jaren is gedaald, maar dat deze concentraties nog steeds schadelijk kunnen zijn. Soechitram laat zien dat PCB’s de werking van de schildklier van Nederlandse baby’s nog altijd beïnvloeden. Dit heeft mogelijk zijn weerslag op cognitieve en neurologische ontwikkeling. Ook stelt ze vast dat PCBs en OH-PCBs van invloed zijn op de motorische optimaliteit van pasgeborenen. Op het testikelvolume bij 3 en 18 maanden lijken de stoffen geen invloed te hebben. Het blijft dan ook van het grootste belang voor onze gezondheid om de toepassing van PCB’s en andere chemische stoffen te bestrijden, aldus Soechitram.

De gevolgen van wereldwijd in toenemende mate voorkomend overgewicht (BMI 25‒29.9) en obesitas (BMI >30) zijn zeer zorgelijk voor de vrouwelijke voortplanting. Deze gevolgen maken het nodig dat net als in andere disciplines ook gynaecologen prioriteit geven aan deze chronische ziekte in klinische behandelingsprotocollen en wetenschappelijk onderzoek. Bij vrouwen met obesitas zijn de kansen op spontane conceptie lager en is er een verhoogd risico op miskramen, in tegenstelling tot vrouwen van normaal lichaamsgewicht. Hierdoor hebben meer vrouwen met obesitas een vruchtbaarheidsbehandeling nodig, terwijl deze patiënten tegelijkertijd meer gonadotrofines voor ovariële hyperstimulatie nodig hebben en minder zwangerschappen en levend geboren kinderen verkrijgen met de ingestelde behandelingen. Deze aan obesitas gerelateerde zwangerschapscomplicaties vormen een grote zorg vanwege de toename van perinatale sterfte en zelfs van moedersterfte in gevallen van ernstige (BMI 35‒39.9 kg/m2) en morbide (BMI >40 kg/m2) obesitas. Obesitas tijdens zwangerschap leidt bij nakomelingen tot een verhoogde kans op ziektes op de lange termijn vanwege het ongunstige intra-uterien milieu tijdens de foetale ontwikkeling. De studies in dit proefschrift werden uitgevoerd om de verschillende aspecten van obesitas en vrouwelijke onvruchtbaarheid te onderzoeken. Het belangrijkste aandachtspunt was de rol en de invloed van de verdeling van lichaamsvet, in het bijzonder intra-abdominaal vet (IAF) en subcutane abdominaal vet (SAF), bij vrouwen met obesitas en onvruchtbaarheid die een leefstijlprogramma ondergingen. Gezien de mogelijke gevolgen van obesitas bij vrouwen die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan, is het aannemelijk dat obesitas een negatieve invloed heeft op de kosteneffectiviteit van vruchtbaarheidsbehandeling. In Hoofdstuk 2 wordt een model ontwikkeld om de kosten van vruchtbaarheidsbehandelingen (d.w.z. ovulatie-inductie, intra-uteriene inseminatie en in-vitrofertilisatie) en van zwangerschapscomplicaties afzonderlijk te berekenen voor ovulatoire en anovulatoire vrouwen, met respectievelijk normaal gewicht, overgewicht en obesitas. De berekende kosten per levend geboren kind bij vrouwen met obesitas waren vergeleken met vrouwen met een normaal gewicht respectievelijk € 6045 en € 3016 bij anovulatoire vrouwen, en € 10.355 en € 6096 bij ovulatoire vrouwen. Toekomstige prospectieve studies zullen moeten uitwijzen of leefstijlinterventies gericht op gewichtsverlies voorafgaand aan een vruchtbaarheidsbehandeling de kosteneffectiviteit van vruchtbaarheidsbehandelingen per levend geboren kind bij vrouwen met obesitas zullen verbeteren.

PCB’s zijn chemische stoffen die tot in de jaren zeventig op grote schaal werden toegepast in onder meer plastics, brandwerende en warmtegeleidende materialen. Veertig jaar geleden werd het gebruik ervan verboden, omdat de stoffen giftig zijn. Maar nog altijd zijn PCS’s en hun afbraakstoffen (OH-PCB’s) terug te vinden in onze voedselketen, en aantoonbaar in ons bloed. Met name voor de ontwikkeling van baby’s is dit schadelijk, zo laat onderzoek van UMCG-promovendus Shalini Soechitram zien. De promovenda heeft de hoeveelheid PCB’s en OH-PCB’s gemeten en de effecten van deze stoffen onderzocht bij pasgeborenen tot de leeftijd van 18 maanden. Ze stelt vast dat de hoeveelheid PCB’s in het bloed van pasgeborenen de afgelopen jaren is gedaald, maar dat deze concentraties nog steeds schadelijk kunnen zijn. Soechitram laat zien dat PCB’s de werking van de schildklier van Nederlandse baby’s nog altijd beïnvloeden. Dit heeft mogelijk zijn weerslag op cognitieve en neurologische ontwikkeling. Ook stelt ze vast dat PCBs en OH-PCBs van invloed zijn op de motorische optimaliteit van pasgeborenen. Op het testikelvolume bij 3 en 18 maanden lijken de stoffen geen invloed te hebben. Het blijft dan ook van het grootste belang voor onze gezondheid om de toepassing van PCB’s en andere chemische stoffen te bestrijden, aldus Soechitram.

PCB’s zijn chemische stoffen die tot in de jaren zeventig op grote schaal werden toegepast in onder meer plastics, brandwerende en warmtegeleidende materialen. Veertig jaar geleden werd het gebruik ervan verboden, omdat de stoffen giftig zijn. Maar nog altijd zijn PCS’s en hun afbraakstoffen (OH-PCB’s) terug te vinden in onze voedselketen, en aantoonbaar in ons bloed. Met name voor de ontwikkeling van baby’s is dit schadelijk, zo laat onderzoek van UMCG-promovendus Shalini Soechitram zien. De promovenda heeft de hoeveelheid PCB’s en OH-PCB’s gemeten en de effecten van deze stoffen onderzocht bij pasgeborenen tot de leeftijd van 18 maanden. Ze stelt vast dat de hoeveelheid PCB’s in het bloed van pasgeborenen de afgelopen jaren is gedaald, maar dat deze concentraties nog steeds schadelijk kunnen zijn. Soechitram laat zien dat PCB’s de werking van de schildklier van Nederlandse baby’s nog altijd beïnvloeden. Dit heeft mogelijk zijn weerslag op cognitieve en neurologische ontwikkeling. Ook stelt ze vast dat PCBs en OH-PCBs van invloed zijn op de motorische optimaliteit van pasgeborenen. Op het testikelvolume bij 3 en 18 maanden lijken de stoffen geen invloed te hebben. Het blijft dan ook van het grootste belang voor onze gezondheid om de toepassing van PCB’s en andere chemische stoffen te bestrijden, aldus Soechitram.

Parodontitis speelt rol in zwangerschapscomplicaties Het verdient aanbeveling om vrouwen voor of in het begin van hun zwangerschap te controleren op parodontitis of tandvleesontsteking. Dat stelt Alina Kunnen op basis van haar promotieonderzoek. De bacteriën die bij parodontitis op en rondom het tandvlees aanwezig zijn, kunnen via de bloedbaan de placenta bereiken en blijken daar soms complicaties te veroorzaken. Ook kunnen er door tandvleesontsteking ontstekingsfactoren opgeroepen worden die schadelijk zijn voor de zwangerschap. Tijdens de zwangerschap neemt de gevoeligheid voor het ontwikkelen van parodontale ontstekingen toe. Er bestonden al langer aanwijzingen dat parodontitis een rol speelt bij het ontstaan van vroeggeboortes of een laag geboortegewicht. Kunnen ging na of er nog meer complicaties aan de lijst kunnen worden toegevoegd. De promovenda concludeert dat er een duidelijk verband bestaat tussen parodontitis en de ontwikkeling van vroege zwangerschapsvergiftiging (voor 34 weken zwangerschap). Tegelijk ontdekte ze dat parodontitis op zichzelf niet alleen verantwoordelijk kan worden gesteld voor het ontstaan van deze ernstige zwangerschapscomplicatie. Eén van de voornaamste bacteriën voor parodontitis, Porphyromonas gingivalis, veroorzaakte namelijk geen ontstekingsreactie in afgenomen bloed van zwangere en niet-zwangere vrouwen. Blijkbaar zijn er dus ook andere factoren in het spel. Dat verband bleek in een ratexperiment wel aanwezig tussen P. gingivalis en een hoge bloeddruk tijdens de zwangerschap, placentaire en foetale groeivertraging, en miskramen. Vroege detectie en behandeling van parodontitis blijft daarom volgens Kunnen onbetwist belangrijk om het risico op zwangerschapscomplicaties te verkleinen.

Eierstokkanker is de tweede meest voorkomende en de meest dodelijke gynaecologische maligniteit. Vrouwen met een mutatie in het BRCA1- of BRCA2-gen hebben een sterk verhoogde kans om eierstokkanker te ontwikkelen. Er werd een landelijk onderzoek uitgevoerd om meer inzicht te krijgen in de tumor- en overlevingskenmerken van eierstokkanker in BRCA1- en BRCA2-mutatiedraagsters. Uit de resultaten blijkt dat eierstokkankerpatiënten met een BRCA2-mutatie een betere progressievrije en algehele overleving hebben dan eierstokkankerpatiënten met een BRCA1-mutatie. Deze resultaten kunnen gevolgen hebben voor toekomstige studies waarbij nieuwe medicijnen voor eierstokkanker worden onderzocht. In 75% van de eierstokkankers gaat het om het aggressieve hooggradig sereuze subtype, in de literatuur ‘pelvic high-grade serous carcinoma’ (PHGSC) genoemd. Omdat het nog niet bekend is uit welk celtype PHGSC precies ontstaat, werd de prevalentie van voorloperstadia en de vroege ontwikkeling van PHGSC in BRCA1- en BRCA2-mutatiedraagsters onderzocht. We benadrukken dat er nooit een voorloperstadium van PHGSC in de eierstok zelf is gevonden. Wel vonden wij voorloperstadia van PHGSC in de distale eileider, genaamd sereuze intraepitheliale carcinomen, hetgeen in de richting wijst dat PHGSC in de eileider ontstaat. Daarnaast blijkt uit onze onderzoeksresultaten dat BRCA1- en BRCA2-mutatiedraagsters géén verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van baarmoederkanker. Tot slot hebben wij onderzoek gedaan naar de expressie van microRNA’s. De resultaten laten zien dat bij BRCA1-mutatiedraagsters het microRNA-expressieprofiel van PHGSC significant verschillend is van het microRNA-expressieprofiel van goedaardig eileiderweefsel. Nader onderzoek naar de betekenis van microRNA’s voor de vroege opsporing van PHGSC is daarom in potentie veelbelovend.

Gezicht foetus beter te analyseren met 3D-echo Aan het gezicht van een foetus kan veel worden afgelezen over eventuele aandoeningen of syndromen. Els de Jong-Pleij onderzocht de mogelijkheden om het gezicht van een foetus met 3D-echografie te analyseren. Uit het onderzoek blijkt dat een 3D-echo het profiel veel nauwkeuriger afbeeldt dan een 2D-echo. Structuren in het gezicht worden hierdoor nauwkeuriger meetbaar. De Jong-Pleij ontwikkelde twee objectieve maten, waarmee het profiel beoordeeld kan worden: de maxilla-nasion-mandible angle en de profiellijn. Ook onderzocht ze hoe nauwkeurig ‘gezichtsmarkers’ voor het syndroom van Down met 3D-echografie afgebeeld en gemeten kunnen worden. Twee markers (nasal bone length en prenasal thickness) kunnen met een 3D-echo goed vastgesteld worden en vooral de ratio van deze beide metingen is een gevoelige marker, zo concludeert zij. Een derde gezichtsmarker, de frontomaxillary facial angle, is veel lastiger af te beelden. Ook laat het onderzoek zien dat 3D-echografie een positief effect heeft op de moeder-foetus binding. Het is geruststellend dat als de echo kwalitatief niet gunstig (‘niet mooi’) uitvalt, dit geen meetbaar nadelig effect heeft op de moeder-foetus binding.

De gevolgen van wereldwijd in toenemende mate voorkomend overgewicht (BMI 25‒29.9) en obesitas (BMI >30) zijn zeer zorgelijk voor de vrouwelijke voortplanting. Deze gevolgen maken het nodig dat net als in andere disciplines ook gynaecologen prioriteit geven aan deze chronische ziekte in klinische behandelingsprotocollen en wetenschappelijk onderzoek. Bij vrouwen met obesitas zijn de kansen op spontane conceptie lager en is er een verhoogd risico op miskramen, in tegenstelling tot vrouwen van normaal lichaamsgewicht. Hierdoor hebben meer vrouwen met obesitas een vruchtbaarheidsbehandeling nodig, terwijl deze patiënten tegelijkertijd meer gonadotrofines voor ovariële hyperstimulatie nodig hebben en minder zwangerschappen en levend geboren kinderen verkrijgen met de ingestelde behandelingen. Deze aan obesitas gerelateerde zwangerschapscomplicaties vormen een grote zorg vanwege de toename van perinatale sterfte en zelfs van moedersterfte in gevallen van ernstige (BMI 35‒39.9 kg/m2) en morbide (BMI >40 kg/m2) obesitas. Obesitas tijdens zwangerschap leidt bij nakomelingen tot een verhoogde kans op ziektes op de lange termijn vanwege het ongunstige intra-uterien milieu tijdens de foetale ontwikkeling. De studies in dit proefschrift werden uitgevoerd om de verschillende aspecten van obesitas en vrouwelijke onvruchtbaarheid te onderzoeken. Het belangrijkste aandachtspunt was de rol en de invloed van de verdeling van lichaamsvet, in het bijzonder intra-abdominaal vet (IAF) en subcutane abdominaal vet (SAF), bij vrouwen met obesitas en onvruchtbaarheid die een leefstijlprogramma ondergingen. Gezien de mogelijke gevolgen van obesitas bij vrouwen die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan, is het aannemelijk dat obesitas een negatieve invloed heeft op de kosteneffectiviteit van vruchtbaarheidsbehandeling. In Hoofdstuk 2 wordt een model ontwikkeld om de kosten van vruchtbaarheidsbehandelingen (d.w.z. ovulatie-inductie, intra-uteriene inseminatie en in-vitrofertilisatie) en van zwangerschapscomplicaties afzonderlijk te berekenen voor ovulatoire en anovulatoire vrouwen, met respectievelijk normaal gewicht, overgewicht en obesitas. De berekende kosten per levend geboren kind bij vrouwen met obesitas waren vergeleken met vrouwen met een normaal gewicht respectievelijk € 6045 en € 3016 bij anovulatoire vrouwen, en € 10.355 en € 6096 bij ovulatoire vrouwen. Toekomstige prospectieve studies zullen moeten uitwijzen of leefstijlinterventies gericht op gewichtsverlies voorafgaand aan een vruchtbaarheidsbehandeling de kosteneffectiviteit van vruchtbaarheidsbehandelingen per levend geboren kind bij vrouwen met obesitas zullen verbeteren.

Posttraumatische stress stoornis (PTSS) na de bevalling komt voor bij 1 procent van de vrouwen die in Nederland bevallen, liet een onderzoek onder 428 vrouwen zien. Negen procent van de vrouwen vindt de bevalling een traumatische ervaring. PTSS symptomen komen vaker voor na een ongeplande (spoed)keizersnede, bij vrouwen die veel pijn hebben ervaren en moeilijk met stress kunnen omgaan. Gecorrigeerd voor interventies en gecompliceerde bevallingen, is er geen verschil in PTSS tussen thuis- en ziekenhuisbevallingen. Vrouwen met ernstige vroege pre-eclampsie (zwangerschapsvergiftiging) of PPROM (voortijdig breken van de vliezen) zouden standaard gescreend moeten worden op PTSS na de bevalling, aangezien de tweede studie bij 14 procent van de 110 deelnemende vrouwen PTSS vaststelde. Deze vrouwen waren niet vaker depressief dan de 65 gezonde zwangere deelnemers. PTSS komt vaker voor bij depressieve klachten voor of tijdens de zwangerschap en na overlijden van de baby. Vijftien maanden postpartum heeft 11 procent van de vrouwen die pre-eclampsie hadden (nog steeds) PTSS. Partners kunnen postpartum ook PTSS ontwikkelen. Er is een sterke correlatie tussen de vrouw en haar partner in de ernst van de PTSS symptomen (r=0.62). Dit pleit ervoor om ook oog te hebben voor het psychisch welbevinden van partners. Er is nauwelijks onderzoek gedaan naar een effectieve behandeling van PTSS na de bevalling. Een pilot study laat zien dat eye-movement desensitization and reprocessing (EMDR) resulteert in reductie van PTSS symptomen, vertrouwen geeft om een vaginale baring aan te durven, en bijdraagt aan een positief verloop van de volgende bevalling.

De gevolgen van wereldwijd in toenemende mate voorkomend overgewicht (BMI 25‒29.9) en obesitas (BMI >30) zijn zeer zorgelijk voor de vrouwelijke voortplanting. Deze gevolgen maken het nodig dat net als in andere disciplines ook gynaecologen prioriteit geven aan deze chronische ziekte in klinische behandelingsprotocollen en wetenschappelijk onderzoek. Bij vrouwen met obesitas zijn de kansen op spontane conceptie lager en is er een verhoogd risico op miskramen, in tegenstelling tot vrouwen van normaal lichaamsgewicht. Hierdoor hebben meer vrouwen met obesitas een vruchtbaarheidsbehandeling nodig, terwijl deze patiënten tegelijkertijd meer gonadotrofines voor ovariële hyperstimulatie nodig hebben en minder zwangerschappen en levend geboren kinderen verkrijgen met de ingestelde behandelingen. Deze aan obesitas gerelateerde zwangerschapscomplicaties vormen een grote zorg vanwege de toename van perinatale sterfte en zelfs van moedersterfte in gevallen van ernstige (BMI 35‒39.9 kg/m2) en morbide (BMI >40 kg/m2) obesitas. Obesitas tijdens zwangerschap leidt bij nakomelingen tot een verhoogde kans op ziektes op de lange termijn vanwege het ongunstige intra-uterien milieu tijdens de foetale ontwikkeling. De studies in dit proefschrift werden uitgevoerd om de verschillende aspecten van obesitas en vrouwelijke onvruchtbaarheid te onderzoeken. Het belangrijkste aandachtspunt was de rol en de invloed van de verdeling van lichaamsvet, in het bijzonder intra-abdominaal vet (IAF) en subcutane abdominaal vet (SAF), bij vrouwen met obesitas en onvruchtbaarheid die een leefstijlprogramma ondergingen. Gezien de mogelijke gevolgen van obesitas bij vrouwen die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan, is het aannemelijk dat obesitas een negatieve invloed heeft op de kosteneffectiviteit van vruchtbaarheidsbehandeling. In Hoofdstuk 2 wordt een model ontwikkeld om de kosten van vruchtbaarheidsbehandelingen (d.w.z. ovulatie-inductie, intra-uteriene inseminatie en in-vitrofertilisatie) en van zwangerschapscomplicaties afzonderlijk te berekenen voor ovulatoire en anovulatoire vrouwen, met respectievelijk normaal gewicht, overgewicht en obesitas. De berekende kosten per levend geboren kind bij vrouwen met obesitas waren vergeleken met vrouwen met een normaal gewicht respectievelijk € 6045 en € 3016 bij anovulatoire vrouwen, en € 10.355 en € 6096 bij ovulatoire vrouwen. Toekomstige prospectieve studies zullen moeten uitwijzen of leefstijlinterventies gericht op gewichtsverlies voorafgaand aan een vruchtbaarheidsbehandeling de kosteneffectiviteit van vruchtbaarheidsbehandelingen per levend geboren kind bij vrouwen met obesitas zullen verbeteren.

Eierstokkanker is de meest dodelijke gynaecologische kankersoort, omdat de ziekte vaak pas in een laat stadium wordt ontdekt en omdat de huidige behandeling (chirugie en chemotherapie) er niet in slaagt de ziekte definitief te genezen. Het is dus zaak nieuwe behandelingen te vinden, waarbij het aanvallen van de tumor door het eigen immuunsysteem van de patiënt een veelbelovende optie is. Immuuncellen zijn in staat kankercellen te herkennen, doordat kankercellen op verschillende punten afwijken van gezonde lichaamscellen. T-lymfocyten spelen in dit proces een sleutelrol. Het doel van dit proefschrift is het karakteriseren van de afweerreactie die plaatsvindt tegen eierstokkanker. Allereerst hebben we de aanwezigheid van verschillende soorten T-lymfocyten en andere immunologische markers gekwantificeerd in tumoren van een groot cohort eierstokkankerpatiënten. Daarnaast hebben we een potentieel T-lymfocyt activerend eiwit onderzocht. Tenslotte beschrijven we het eiwit sCXCL16, dat als afspiegeling van de activiteit van enkele tumorbevorderende enzymen zeer goed in staat is om een subgroep van patiënten met een erg slechte prognose te identificeren.

Eierstokkanker is de tweede meest voorkomende en de meest dodelijke gynaecologische maligniteit. Vrouwen met een mutatie in het BRCA1- of BRCA2-gen hebben een sterk verhoogde kans om eierstokkanker te ontwikkelen. Er werd een landelijk onderzoek uitgevoerd om meer inzicht te krijgen in de tumor- en overlevingskenmerken van eierstokkanker in BRCA1- en BRCA2-mutatiedraagsters. Uit de resultaten blijkt dat eierstokkankerpatiënten met een BRCA2-mutatie een betere progressievrije en algehele overleving hebben dan eierstokkankerpatiënten met een BRCA1-mutatie. Deze resultaten kunnen gevolgen hebben voor toekomstige studies waarbij nieuwe medicijnen voor eierstokkanker worden onderzocht. In 75% van de eierstokkankers gaat het om het aggressieve hooggradig sereuze subtype, in de literatuur ‘pelvic high-grade serous carcinoma’ (PHGSC) genoemd. Omdat het nog niet bekend is uit welk celtype PHGSC precies ontstaat, werd de prevalentie van voorloperstadia en de vroege ontwikkeling van PHGSC in BRCA1- en BRCA2-mutatiedraagsters onderzocht. We benadrukken dat er nooit een voorloperstadium van PHGSC in de eierstok zelf is gevonden. Wel vonden wij voorloperstadia van PHGSC in de distale eileider, genaamd sereuze intraepitheliale carcinomen, hetgeen in de richting wijst dat PHGSC in de eileider ontstaat. Daarnaast blijkt uit onze onderzoeksresultaten dat BRCA1- en BRCA2-mutatiedraagsters géén verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van baarmoederkanker. Tot slot hebben wij onderzoek gedaan naar de expressie van microRNA’s. De resultaten laten zien dat bij BRCA1-mutatiedraagsters het microRNA-expressieprofiel van PHGSC significant verschillend is van het microRNA-expressieprofiel van goedaardig eileiderweefsel. Nader onderzoek naar de betekenis van microRNA’s voor de vroege opsporing van PHGSC is daarom in potentie veelbelovend.

Borstkanker is de meest vóórkomende vorm van kanker bij vrouwen. Uiteindelijk zal circa 1 op de acht vrouwen borstkanker ontwikkelen gedurende haar leven. In het geval van relatief kleine tumoren kunnen patiënten doorgaans goed worden behandeld door middel van borstsparende chirurgie en bestraling van de borst. Tijdens de borstsparende procedure verwijdert de chirurg de tumor inclusief een dun randje van omliggend gezond borstweefsel. Desondanks blijken er in een aanzienlijk deel van de patiënten tumorcellen te reiken tot in het snijvlak. Deze zogeheten positieve snijvlakken vormen een belangrijk risico op het recidiveren van de tumor. Het verwijderen van een grotere hoeveelheid borstweefsel verlaagt weliswaar de kans op positieve snijvlakken, maar verslechtert tegelijkertijd het cosmetisch resultaat van de in opzet borstsparende behandeling. Nieuwe technieken zijn daarom gewenst om beter onderscheid te kunnen maken tussen tumorweefsel en gezond weefsel tijdens de operatie. In het onderhavige proefschrift wordt een methode beschreven, genaamd nabij-infrarood fluorescentie beeldvorming. De tumorcellen worden hierbij gemerkt met een fluorescente kleurstof, waardoor de tumor oplicht tijdens de operatie. Omdat het uitgezonden licht niet kan worden waargenomen met het menselijk oog, wordt er gebruik gemaakt van een speciale camera waarmee de tumor tijdens de operatie zichtbaar gemaakt kan worden. De verwachting is dat deze techniek in de toekomst een bijdrage zal gaan leveren aan de chirurgische behandeling van patiënten met borstkanker. Daarnaast wordt momenteel onderzocht of dezelfde techniek kan worden toegepast om uitzaaiingen in de lymfeklieren op te sporen tijdens de operatie.

Gezicht foetus beter te analyseren met 3D-echo Aan het gezicht van een foetus kan veel worden afgelezen over eventuele aandoeningen of syndromen. Els de Jong-Pleij onderzocht de mogelijkheden om het gezicht van een foetus met 3D-echografie te analyseren. Uit het onderzoek blijkt dat een 3D-echo het profiel veel nauwkeuriger afbeeldt dan een 2D-echo. Structuren in het gezicht worden hierdoor nauwkeuriger meetbaar. De Jong-Pleij ontwikkelde twee objectieve maten, waarmee het profiel beoordeeld kan worden: de maxilla-nasion-mandible angle en de profiellijn. Ook onderzocht ze hoe nauwkeurig ‘gezichtsmarkers’ voor het syndroom van Down met 3D-echografie afgebeeld en gemeten kunnen worden. Twee markers (nasal bone length en prenasal thickness) kunnen met een 3D-echo goed vastgesteld worden en vooral de ratio van deze beide metingen is een gevoelige marker, zo concludeert zij. Een derde gezichtsmarker, de frontomaxillary facial angle, is veel lastiger af te beelden. Ook laat het onderzoek zien dat 3D-echografie een positief effect heeft op de moeder-foetus binding. Het is geruststellend dat als de echo kwalitatief niet gunstig (‘niet mooi’) uitvalt, dit geen meetbaar nadelig effect heeft op de moeder-foetus binding.

Borstkanker is de meest vóórkomende vorm van kanker bij vrouwen. Uiteindelijk zal circa 1 op de acht vrouwen borstkanker ontwikkelen gedurende haar leven. In het geval van relatief kleine tumoren kunnen patiënten doorgaans goed worden behandeld door middel van borstsparende chirurgie en bestraling van de borst. Tijdens de borstsparende procedure verwijdert de chirurg de tumor inclusief een dun randje van omliggend gezond borstweefsel. Desondanks blijken er in een aanzienlijk deel van de patiënten tumorcellen te reiken tot in het snijvlak. Deze zogeheten positieve snijvlakken vormen een belangrijk risico op het recidiveren van de tumor. Het verwijderen van een grotere hoeveelheid borstweefsel verlaagt weliswaar de kans op positieve snijvlakken, maar verslechtert tegelijkertijd het cosmetisch resultaat van de in opzet borstsparende behandeling. Nieuwe technieken zijn daarom gewenst om beter onderscheid te kunnen maken tussen tumorweefsel en gezond weefsel tijdens de operatie. In het onderhavige proefschrift wordt een methode beschreven, genaamd nabij-infrarood fluorescentie beeldvorming. De tumorcellen worden hierbij gemerkt met een fluorescente kleurstof, waardoor de tumor oplicht tijdens de operatie. Omdat het uitgezonden licht niet kan worden waargenomen met het menselijk oog, wordt er gebruik gemaakt van een speciale camera waarmee de tumor tijdens de operatie zichtbaar gemaakt kan worden. De verwachting is dat deze techniek in de toekomst een bijdrage zal gaan leveren aan de chirurgische behandeling van patiënten met borstkanker. Daarnaast wordt momenteel onderzocht of dezelfde techniek kan worden toegepast om uitzaaiingen in de lymfeklieren op te sporen tijdens de operatie.

Borstkanker is de meest vóórkomende vorm van kanker bij vrouwen. Uiteindelijk zal circa 1 op de acht vrouwen borstkanker ontwikkelen gedurende haar leven. In het geval van relatief kleine tumoren kunnen patiënten doorgaans goed worden behandeld door middel van borstsparende chirurgie en bestraling van de borst. Tijdens de borstsparende procedure verwijdert de chirurg de tumor inclusief een dun randje van omliggend gezond borstweefsel. Desondanks blijken er in een aanzienlijk deel van de patiënten tumorcellen te reiken tot in het snijvlak. Deze zogeheten positieve snijvlakken vormen een belangrijk risico op het recidiveren van de tumor. Het verwijderen van een grotere hoeveelheid borstweefsel verlaagt weliswaar de kans op positieve snijvlakken, maar verslechtert tegelijkertijd het cosmetisch resultaat van de in opzet borstsparende behandeling. Nieuwe technieken zijn daarom gewenst om beter onderscheid te kunnen maken tussen tumorweefsel en gezond weefsel tijdens de operatie. In het onderhavige proefschrift wordt een methode beschreven, genaamd nabij-infrarood fluorescentie beeldvorming. De tumorcellen worden hierbij gemerkt met een fluorescente kleurstof, waardoor de tumor oplicht tijdens de operatie. Omdat het uitgezonden licht niet kan worden waargenomen met het menselijk oog, wordt er gebruik gemaakt van een speciale camera waarmee de tumor tijdens de operatie zichtbaar gemaakt kan worden. De verwachting is dat deze techniek in de toekomst een bijdrage zal gaan leveren aan de chirurgische behandeling van patiënten met borstkanker. Daarnaast wordt momenteel onderzocht of dezelfde techniek kan worden toegepast om uitzaaiingen in de lymfeklieren op te sporen tijdens de operatie.

Eierstokkanker is de meest dodelijke gynaecologische kankersoort, omdat de ziekte vaak pas in een laat stadium wordt ontdekt en omdat de huidige behandeling (chirugie en chemotherapie) er niet in slaagt de ziekte definitief te genezen. Het is dus zaak nieuwe behandelingen te vinden, waarbij het aanvallen van de tumor door het eigen immuunsysteem van de patiënt een veelbelovende optie is. Immuuncellen zijn in staat kankercellen te herkennen, doordat kankercellen op verschillende punten afwijken van gezonde lichaamscellen. T-lymfocyten spelen in dit proces een sleutelrol. Het doel van dit proefschrift is het karakteriseren van de afweerreactie die plaatsvindt tegen eierstokkanker. Allereerst hebben we de aanwezigheid van verschillende soorten T-lymfocyten en andere immunologische markers gekwantificeerd in tumoren van een groot cohort eierstokkankerpatiënten. Daarnaast hebben we een potentieel T-lymfocyt activerend eiwit onderzocht. Tenslotte beschrijven we het eiwit sCXCL16, dat als afspiegeling van de activiteit van enkele tumorbevorderende enzymen zeer goed in staat is om een subgroep van patiënten met een erg slechte prognose te identificeren.

Eierstokkanker is de meest dodelijke gynaecologische kankersoort, omdat de ziekte vaak pas in een laat stadium wordt ontdekt en omdat de huidige behandeling (chirugie en chemotherapie) er niet in slaagt de ziekte definitief te genezen. Het is dus zaak nieuwe behandelingen te vinden, waarbij het aanvallen van de tumor door het eigen immuunsysteem van de patiënt een veelbelovende optie is. Immuuncellen zijn in staat kankercellen te herkennen, doordat kankercellen op verschillende punten afwijken van gezonde lichaamscellen. T-lymfocyten spelen in dit proces een sleutelrol. Het doel van dit proefschrift is het karakteriseren van de afweerreactie die plaatsvindt tegen eierstokkanker. Allereerst hebben we de aanwezigheid van verschillende soorten T-lymfocyten en andere immunologische markers gekwantificeerd in tumoren van een groot cohort eierstokkankerpatiënten. Daarnaast hebben we een potentieel T-lymfocyt activerend eiwit onderzocht. Tenslotte beschrijven we het eiwit sCXCL16, dat als afspiegeling van de activiteit van enkele tumorbevorderende enzymen zeer goed in staat is om een subgroep van patiënten met een erg slechte prognose te identificeren.

Parodontitis speelt rol in zwangerschapscomplicaties Het verdient aanbeveling om vrouwen voor of in het begin van hun zwangerschap te controleren op parodontitis of tandvleesontsteking. Dat stelt Alina Kunnen op basis van haar promotieonderzoek. De bacteriën die bij parodontitis op en rondom het tandvlees aanwezig zijn, kunnen via de bloedbaan de placenta bereiken en blijken daar soms complicaties te veroorzaken. Ook kunnen er door tandvleesontsteking ontstekingsfactoren opgeroepen worden die schadelijk zijn voor de zwangerschap. Tijdens de zwangerschap neemt de gevoeligheid voor het ontwikkelen van parodontale ontstekingen toe. Er bestonden al langer aanwijzingen dat parodontitis een rol speelt bij het ontstaan van vroeggeboortes of een laag geboortegewicht. Kunnen ging na of er nog meer complicaties aan de lijst kunnen worden toegevoegd. De promovenda concludeert dat er een duidelijk verband bestaat tussen parodontitis en de ontwikkeling van vroege zwangerschapsvergiftiging (voor 34 weken zwangerschap). Tegelijk ontdekte ze dat parodontitis op zichzelf niet alleen verantwoordelijk kan worden gesteld voor het ontstaan van deze ernstige zwangerschapscomplicatie. Eén van de voornaamste bacteriën voor parodontitis, Porphyromonas gingivalis, veroorzaakte namelijk geen ontstekingsreactie in afgenomen bloed van zwangere en niet-zwangere vrouwen. Blijkbaar zijn er dus ook andere factoren in het spel. Dat verband bleek in een ratexperiment wel aanwezig tussen P. gingivalis en een hoge bloeddruk tijdens de zwangerschap, placentaire en foetale groeivertraging, en miskramen. Vroege detectie en behandeling van parodontitis blijft daarom volgens Kunnen onbetwist belangrijk om het risico op zwangerschapscomplicaties te verkleinen.

Vaccinatie van 12-jarige meisjes tegen het humaan papillomavirus (HPV) dat baarmoederhalskanker kan veroorzaken, blijkt effectief en kosteneffectief te zijn. UMCG-onderzoeker Tjalke Westra rekende met behulp van modellen de lange termijn effecten door van verschillende HPV-vaccinatiescenario’s waarvoor hij een unrestricted educational grant kreeg van GlaxoSmithKline in Zeist. Westra vergeleek in zijn onderzoek twee vaccins. Cervarix wordt momenteel gebruikt in Nederland en is werkzaam tegen twee hoog-risico HPV-typen die samen verantwoordelijk zijn voor 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker. Gardasil is, behalve tegen deze twee HPV-typen, ook effectief tegen virus-typen die genitale wratten veroorzaken. Westra stelde vast dat Cervarix de beste bescherming tegen baarmoederhalskanker biedt, maar Gardasil kosteneffectiever is omdat het ook bescherming tegen genitale wratten biedt. HPV-vaccinatie voor oudere meisjes en vrouwen is ook kosteneffectief. Westra stelt dat meisjes die zich in eerste instantie niet hebben laten vaccineren, een tweede kans zouden moeten krijgen bijvoorbeeld als ze 16 jaar zijn. De introductie van het HPV-vaccinatieprogramma heeft in Nederland tot veel discussie geleid, onder andere over de hoge kosten en veiligheid van de vaccinatie. Als ongeveer de helft van de meisjes gevaccineerd wordt, zoals nu het geval is, verwacht Westra dat het aantal vrouwen dat baarmoederhalskanker krijgt de komende jaren met 50-60% zal afnemen.

Van 2007 tot 2010 kampte Nederland met een Q-koortsuitbraak van ongekende omvang, met meer dan 4000 humane gevallen. Q-koorts is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door de bacterie Coxiella burnetii. Het is een zoönose, wat betekent dat de bacterie verspreid wordt van dieren op mensen. Met name melkgeiten en –schapen zijn de bron van de humane besmettingen in Nederland. Besmetting van mens-op-mens is zeer zeldzaam. Een acute C. burnetii infectie wordt gekenmerkt door koorts, hepatitis of pneumonie, maar verloopt in 60% van de gevallen asymptomatisch. De incubatietijd is één tot drie weken. Het stellen van de diagnose Q-koorts is lastig, temeer omdat C. burnetii hooginfectieus is en afkapwaarden voor serodiagnostiek niet vaststaan. Bijdragend in de diagnostiek is de antigene variatie die C. burnetii vertoont. Afhankelijk van de duur van infectie produceert het lichaam antistoffen tegen antigenen in een bepaalde fase (eerst tegen fase II antigenen, vervolgens tegen fase I). Hierdoor is er een onderscheid te maken tussen een doorgemaakte infectie, acute infectie of chronische infectie. Na het stellen van de diagnose acute Q-koorts, bestaat de eerste keuze behandeling uit een kuur doxycycline voor minimaal twee weken. Een acute infectie leidt in 1-5% van de gevallen tot een chronisch ziektebeeld, waarbij endocarditis of infecties van vasculaire structuren kunnen ontstaan. De kans op het ontwikkelen van chronische Q-koorts wordt groter geacht bij immuungecompromitteerden, patiënten met pre-existent klep- of vaatlijden en zwangeren. Een langdurige behandeling met doxycycline gecombineerd met hydroxychloroquine is in het geval van chronische Q-koorts aangewezen.

In Nederland wordt jaarlijks bij circa 1900 vrouwen baarmoederkanker vastgesteld. De overlevingscijfers zijn over het algemeen goed, behalve bij agressieve subtypen (hoog risicoprofiel). Deze patiënten worden behandeld met chirurgie (verwijderen van de baarmoeder, eierstokken en lymfklieren) en radiotherapie. De radiotherapie veroorzaakt klachten van blaas en darm voor korte of langere tijd. Onderzoek van UMCG-promovendus Renske de Jong heeft aangetoond dat het veilig is om bij patiënten met baarmoederkanker met een hoog risicoprofiel die geen uitzaaiingen hebben in de lymfeklieren, uitwendige bestraling te beperken tot een kleiner gebied (het ‘bekkenveld’). Dit leidt tot minder bijwerkingen van blaas en darmen. Immunotherapie lijkt een veelbelovende nieuwe behandeling van kanker. Daarom onderzocht De Jong de mogelijkheid immunotherapie in te zetten tegen baarmoederkanker. Ze stelt vast dat de aanwezigheid van tumorinfiltrerende T-lymfocyten een positieve invloed heeft op de prognose. Echter, kankercellen hebben mechanismen ontwikkeld waardoor ze kunnen ontsnappen aan een immuunreactie. Bij patiënten met baarmoederkanker heeft de aanwezigheid van deze ontsnappingsmechanismen een negatieve invloed op het aantal en de werking van tumorspecifieke T-lymfocyten en op de prognose. In principe zou stimulatie van T-lymfocyten kunnen leiden tot een effectievere tumorspecifieke afweer. Er zal echter een methode gevonden moeten worden om de ontsnappingsmechanismen van kankercellen zo te beïnvloeden dat immunotherapie ook voor deze groep patiënten een positief effect zou kunnen hebben.

Van 2007 tot 2010 kampte Nederland met een Q-koortsuitbraak van ongekende omvang, met meer dan 4000 humane gevallen. Q-koorts is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door de bacterie Coxiella burnetii. Het is een zoönose, wat betekent dat de bacterie verspreid wordt van dieren op mensen. Met name melkgeiten en –schapen zijn de bron van de humane besmettingen in Nederland. Besmetting van mens-op-mens is zeer zeldzaam. Een acute C. burnetii infectie wordt gekenmerkt door koorts, hepatitis of pneumonie, maar verloopt in 60% van de gevallen asymptomatisch. De incubatietijd is één tot drie weken. Het stellen van de diagnose Q-koorts is lastig, temeer omdat C. burnetii hooginfectieus is en afkapwaarden voor serodiagnostiek niet vaststaan. Bijdragend in de diagnostiek is de antigene variatie die C. burnetii vertoont. Afhankelijk van de duur van infectie produceert het lichaam antistoffen tegen antigenen in een bepaalde fase (eerst tegen fase II antigenen, vervolgens tegen fase I). Hierdoor is er een onderscheid te maken tussen een doorgemaakte infectie, acute infectie of chronische infectie. Na het stellen van de diagnose acute Q-koorts, bestaat de eerste keuze behandeling uit een kuur doxycycline voor minimaal twee weken. Een acute infectie leidt in 1-5% van de gevallen tot een chronisch ziektebeeld, waarbij endocarditis of infecties van vasculaire structuren kunnen ontstaan. De kans op het ontwikkelen van chronische Q-koorts wordt groter geacht bij immuungecompromitteerden, patiënten met pre-existent klep- of vaatlijden en zwangeren. Een langdurige behandeling met doxycycline gecombineerd met hydroxychloroquine is in het geval van chronische Q-koorts aangewezen.

Baarmoederhalskanker is wereldwijd de vijfde meest voorkomende tumor bij vrouwen. Locoregionaal gevorderde ziekte wordt behandeld met chemoradiatie. Deze combinatie geeft een 66-79% 5-jaars overleving. Verdere verhoging van de chemotherapie- of bestralingsdosering om een beter resultaat te bereiken wordt beperkt door ernstige toxiciteit. Daardoor zijn nieuwe doelgerichte medicijnen met vaak een ander toxiciteitsprofielen potentieel interessant om te onderzoeken. Dit proefschrift legt de nadruk op de potentie van op death receptor 4 (DR4) of 5 (DR5) gerichte liganden, zoals de tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL), in combinatie met andere medicijnen om de behandeling van baarmoederhalskanker te verbeteren. Eerst wordt een overzicht gegeven van potentieel nieuwe middelen en hoe die te combineren zijn met chemoradiatie in human papillomavirus (HPV)-positieve baarmoederhalskanker. De rol van hoog risico HPV16 E6 oncogene eiwit is onderzocht met behulp van selectieve uitschakeling van het E6 RNA. Vervolgens zijn met preklinisch onderzoek de verschillende apoptose routes opgehelderd die door de proteasoomremmer bortezomib in combinatie met agonistische DR4/DR5 monoclonale antilichamen geactiveerd worden. Recombinant human (rh)TRAIL, de DR5-selectieve rhTRAIL en het agonistisch DR4 antilichaam mapatumumab zijn gecombineerd met bestraling om de effectiviteit van bestraling te verbeteren in vitro en in muizen met een tumor van ingespoten humane bioluminescente baarmoederhalskankercellen. Deze resultaten suggereren dat voor tumoren gevoelig voor DR4-gemedieerde apoptose mapatumumab, en voor tumoren gevoelig voor DR5-gemedieerde apoptose DR5-selectieve TRAIL beter zouden werken dan wild-type rhTRAIL. De resultaten ondersteunen verder klinisch onderzoek van met name mapatumumab gecombineerd met chemoradiatie bij baarmoederhalskankerpatiënten.

Hevige menstruatie is voor tien procent van de vrouwen reden om naar de huisarts of gynaecoloog te gaan. Marieke Knol van het Universitair Medisch Centrum Groningen stelde bij 29% van deze vrouwen een onderliggende stollingstoornis vast. ‘Artsen denken onvoldoende aan stollingsstoornissen als oorzaak van menstruatieproblemen. De klachten zijn vaak goed behandelbaar, evenals de bloedarmoede waar deze vrouwen last van kunnen hebben. Daarnaast moet je preventieve maatregelen nemen bij een operatie als er sprake is van een stollingsziekte,’ aldus Knol. Zij pleit voor gericht onderzoek naar stollingsstoornissen bij vrouwen die met hevige menstruatieklachten bij een dokter komen. Knol promoveert 3 oktober 2012 aan de Rijksuniversiteit Groningen op de resultaten van haar onderzoek. Vrouwen met stollingsstoornissen hebben vaak vanaf de eerste menstruatie last van hevig bloedverlies. Bij een hevige menstruatie is het bloedverlies meer dan 80 milliliter per cyclus en duurt de menstruatie relatief lang. Volgens Knol wordt momenteel de diagnose stollingsstoornis bij deze vrouwen meestal pas laat gesteld, namelijk rond het 40e levensjaar. Onderbelicht Knol heeft de gegevens van alle vrouwen bestudeerd die in 2006 met hevige menstruatieklachten naar de afdeling Gynaecologie van het UMCG werden verwezen. Slechts bij 2 van de 102 patiënten werd onderzoek verricht naar stollingsstoornissen als mogelijke oorzaak van de klachten. Vervolgens heeft Knol tussen 2007 en 2010 in totaal 102 vrouwen met hevige menstruatieklachten gescreend op de aanwezigheid van stollingsstoornissen. Bij 29% van de vrouwen bleek dit het geval te zijn, waarbij het in de meeste gevallen ging om een milde vorm van de ziekte van Von Willebrand. Knol concludeert dat onderliggende stollingsstoornissen vaak voorkomen bij vrouwen met hevige menstruaties en vindt dat deze als mogelijke oorzaak overwogen moeten worden. Ziekte van Von Willebrand De meest voorkomende erfelijke stollingsafwijking is de ziekte van Von Willebrand (VWD), die even vaak voorkomt bij vrouwen als bij mannen. Bij vrouwen treden specifieke problemen op zoals hevige menstruaties en excessief bloedverlies na de bevalling. Knol werkte mee aan het ‘Willebrand in Nederland’ onderzoek. Bij 432 vrouwen met VWD is vastgesteld dat ruim 80% last had, of had gehad van hevige menstruaties. Bijna al deze vrouwen gebruikten hormonale anticonceptiemiddelen (zoals ‘de pil’) om de hoeveelheid bloedverlies te verminderen. Daarnaast werd 60% van de vrouwen behandeld voor bloedarmoede. Deze vrouwen bleken bij onderzoek vaak een verminderde kwaliteit van leven te hebben. Van de vrouwen met VWD ouder dan 40 jaar, had ruim een kwart een baarmoederverwijdering ondergaan. Deze operatie werd vaak gecompliceerd door een bloeding als tijdens de operatie de stollingsstoornis nog niet bekend was. Betere behandeling Volgens Knol is het opsporen van stollingsstoornissen bij vrouwen belangrijk om betere zorg te realiseren. Het hebben van VWD of een andere stollingsstoornis is bijvoorbeeld een indicatie om in het ziekenhuis te bevallen. In vergelijking met de gewone populatie hebben vrouwen met VWD meer kans op bloedingen, en heeft een deel van de moeders een bloedtransfusie nodig vanwege een bloeding na de bevalling. Ook bestaan er goede geneesmiddelen die de bloedstolling kunnen beïnvloeden en de hoeveelheid bloedverlies tijdens de menstruatie of bevalling kunnen verminderen. Knol heeft een hoge mate van patiënttevredenheid vastgesteld bij vrouwen die worden behandeld voor hevige menstruatieklachten.

Mammacarcinoom is de meest voorkomende maligniteit onder westerse vrouwen. ‘Klassieke’ prognostische indicatoren zoals tumorgrootte, tumorgraad en de expressie van hormoonreceptoren (ER en PR) en de HER2/neu receptor zijn goede voorspellers van uitkomst in grote groepen patiënten met mammacarcinoom. De uitkomst van een individuele patiënt valt echter slecht te voorspellen met behulp van deze indicatoren. In de afgelopen jaren zijn vele microarray-technieken geïntroduceerd. Deze technieken maken het mogelijk de expressie van vele genen of eiwitten in een patiënt te onderzoeken. Een van deze microarray-technieken is de tissue microarray (TMA)-techniek. Met behulp van deze techniek kan tumormateriaal van maximaal 300 patiënten in een paraffineblokje verzameld worden. Dit maakt het mogelijk om snel en efficiënt de expressie van een eiwit in grote series patiënten te testen. Het doel van dit proefschrift, zoals in hoofdstuk 1 geformuleerd, was om de toepasbaarheid van de tissue microarray-techniek in de evaluatie van nieuwe prognostische en predictieve eiwitmarkers voor het mammacarcinoom te onderzoeken. In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van de meest gebruikte microarray-technieken (oligo-/cDNA array, CGH arrays, PCR array en tissue microarrays). Deze technieken worden gebruikt om markers te identificeren die geassocieerd zijn met tumorprogressie (ontwikkeling van metastasen, een lokaal recidief of kanker-gerelateerd overlijden). Oligo-/cDNA arrays zijn de meest gebruikte microarrays en maken het mogelijk tot 50000 genen in een experiment te onderzoeken. Elk experiment levert een genprofiel op van een testsample. Deze technieken zijn zeer kostbaar (een Mammaprint experiment kost €2.675,-) en dusdanig complex dat het alleen maar mogelijk is deze technieken te gebruiken in relatief kleine studiegroepen. PCR- en TMAtechnieken zijn daarentegen goed toepasbaar in grote studiegroepen, maar hebben als nadeel dat er slechts één gen of eiwit per experiment onderzocht kan worden. Daarom kunnen de verschillende microarray-technieken heel goed complementair aan elkaar zijn: DNA- microarray-technieken kunnen goed gebruikt worden om hypotheses te genereren. PCR en TMA daarentegen zijn goede methodes om de belangrijkste uitkomsten van deze DNA- microarraystudies te valideren in grotere studiegroepen en deze te vertalen naar klinisch toepasbare testen.

Zwangerschapsvergiftiging (pre-eclampsie) komt voor bij 5-7% van alle zwangerschappen in Nederland en is een belangrijke oorzaak van moedersterfte. Hierbij ontstaat tijdens de zwangerschap een hoge bloeddruk en komen eiwitten terecht in de urine. Als complicatie hiervan kan vochtophoping in de hersenen optreden waardoor de moeder stuipen krijgt, dit wordt eclampsie genoemd. Hoe pre-eclampsie kan leiden tot eclampsie is nog grotendeels onbekend, evenals de invloed van zwangerschap op de hersenen. In dit proefschrift is met behulp van zwangere proefdiermodellen gevonden dat hersenbloedvaten van zwangere ratten meer doorlaatbaar zijn voor vocht wanneer de (bloed)druk stijgt. Mogelijk wordt deze doorlaatbaarheid voor vocht beïnvloed door veranderingen tijdens de zwangerschap in de eiwitten die waterkanaaltjes vormen in de hersenen (aquaporines). Ook werd aangetoond dat de hersenbloedvaten van zwangere ratten met pre-eclampsie minder goed reageren op een hoge (bloed)druk dan de hersenvaten van gezonde zwangere en niet-zwangere proefdieren. Deze resultaten suggereren dat zowel de gezonde zwangerschap als pre-eclampsie de hersenen kwetsbaarder maken voor het ontwikkelen van vochtophoping en dus eclampsie. Tot voor kort werd gedacht dat vrouwen die pre-eclampsie of eclampsie doormaakten hiervan restloos genezen. Recent onderzoek heeft echter aangetoond dat deze vrouwen jaren nadien op hersenscans vaker kleine hersenveranderingen vertonen, zogenaamde wittestoflaesies, dan vrouwen die een gezonde zwangerschap hadden. De precieze oorzaken en gevolgen van deze wittestoflaesies zijn onduidelijk. Mogelijk hebben de wittestoflaesies gevolgen op het gezichtsvermogen (zien). In dit proefschrift werd beschreven dat vrouwen die eclampsie doormaakten een lagere kwaliteit van leven rapporteren met betrekking tot het gezichtsvermogen dan vrouwen die een gezonde zwangerschap hadden. Dit bleek niet veroorzaakt te worden door uitval van delen van het gezichtsveld (het gebied dat iemand kan overzien terwijl rechtuit wordt gekeken) want deze bleken intact bij vrouwen die eclampsie hadden gehad. Wat betreft de mogelijke oorzaak van de wittestoflaesies bij vrouwen die in het verleden (pre-)eclampsie hadden, werden aanwijzingen gevonden dat de laesies gerelateerd zijn aan een aanleg voor het krijgen van hart- en vaatziekte op latere leeftijd.

In de laatste decennia is het aantal vrouwen met een aangeboren hartafwijking die de vruchtbare leeftijd bereikt gestaag toegenomen. De meeste van deze vrouwen hebben een zwangerschapswens en hoewel een zwangerschap door de meeste vrouwen met een aangeboren hartafwijking goed wordt verdragen, is het aantal complicaties toch aanzienlijk. In dit proefschrift richten we ons op de identificatie van voorspellers van zwangerschapscomplicaties bij vrouwen met een aangeboren hartafwijking. Daarnaast laten we zien dat er een directe relatie bestaat tussen de hartafwijking van de moeder en de problemen in de zwangerschap bij moeder en kind. Het doel van dit onderzoek is om een handvat te geven in het tijdig herkennen van vrouwen met een verhoogd risico, zodat zwangerschapscomplicaties kunnen worden voorkomen of tenminste tot een minimum kunnen worden beperkt.

Baarmoederhalskanker is wereldwijd de vijfde meest voorkomende tumor bij vrouwen. Locoregionaal gevorderde ziekte wordt behandeld met chemoradiatie. Deze combinatie geeft een 66-79% 5-jaars overleving. Verdere verhoging van de chemotherapie- of bestralingsdosering om een beter resultaat te bereiken wordt beperkt door ernstige toxiciteit. Daardoor zijn nieuwe doelgerichte medicijnen met vaak een ander toxiciteitsprofielen potentieel interessant om te onderzoeken. Dit proefschrift legt de nadruk op de potentie van op death receptor 4 (DR4) of 5 (DR5) gerichte liganden, zoals de tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL), in combinatie met andere medicijnen om de behandeling van baarmoederhalskanker te verbeteren. Eerst wordt een overzicht gegeven van potentieel nieuwe middelen en hoe die te combineren zijn met chemoradiatie in human papillomavirus (HPV)-positieve baarmoederhalskanker. De rol van hoog risico HPV16 E6 oncogene eiwit is onderzocht met behulp van selectieve uitschakeling van het E6 RNA. Vervolgens zijn met preklinisch onderzoek de verschillende apoptose routes opgehelderd die door de proteasoomremmer bortezomib in combinatie met agonistische DR4/DR5 monoclonale antilichamen geactiveerd worden. Recombinant human (rh)TRAIL, de DR5-selectieve rhTRAIL en het agonistisch DR4 antilichaam mapatumumab zijn gecombineerd met bestraling om de effectiviteit van bestraling te verbeteren in vitro en in muizen met een tumor van ingespoten humane bioluminescente baarmoederhalskankercellen. Deze resultaten suggereren dat voor tumoren gevoelig voor DR4-gemedieerde apoptose mapatumumab, en voor tumoren gevoelig voor DR5-gemedieerde apoptose DR5-selectieve TRAIL beter zouden werken dan wild-type rhTRAIL. De resultaten ondersteunen verder klinisch onderzoek van met name mapatumumab gecombineerd met chemoradiatie bij baarmoederhalskankerpatiënten.

In de laatste decennia is het aantal vrouwen met een aangeboren hartafwijking die de vruchtbare leeftijd bereikt gestaag toegenomen. De meeste van deze vrouwen hebben een zwangerschapswens en hoewel een zwangerschap door de meeste vrouwen met een aangeboren hartafwijking goed wordt verdragen, is het aantal complicaties toch aanzienlijk. In dit proefschrift richten we ons op de identificatie van voorspellers van zwangerschapscomplicaties bij vrouwen met een aangeboren hartafwijking. Daarnaast laten we zien dat er een directe relatie bestaat tussen de hartafwijking van de moeder en de problemen in de zwangerschap bij moeder en kind. Het doel van dit onderzoek is om een handvat te geven in het tijdig herkennen van vrouwen met een verhoogd risico, zodat zwangerschapscomplicaties kunnen worden voorkomen of tenminste tot een minimum kunnen worden beperkt.

Hevige menstruatie is voor tien procent van de vrouwen reden om naar de huisarts of gynaecoloog te gaan. Marieke Knol van het Universitair Medisch Centrum Groningen stelde bij 29% van deze vrouwen een onderliggende stollingstoornis vast. ‘Artsen denken onvoldoende aan stollingsstoornissen als oorzaak van menstruatieproblemen. De klachten zijn vaak goed behandelbaar, evenals de bloedarmoede waar deze vrouwen last van kunnen hebben. Daarnaast moet je preventieve maatregelen nemen bij een operatie als er sprake is van een stollingsziekte,’ aldus Knol. Zij pleit voor gericht onderzoek naar stollingsstoornissen bij vrouwen die met hevige menstruatieklachten bij een dokter komen. Knol promoveert 3 oktober 2012 aan de Rijksuniversiteit Groningen op de resultaten van haar onderzoek. Vrouwen met stollingsstoornissen hebben vaak vanaf de eerste menstruatie last van hevig bloedverlies. Bij een hevige menstruatie is het bloedverlies meer dan 80 milliliter per cyclus en duurt de menstruatie relatief lang. Volgens Knol wordt momenteel de diagnose stollingsstoornis bij deze vrouwen meestal pas laat gesteld, namelijk rond het 40e levensjaar. Onderbelicht Knol heeft de gegevens van alle vrouwen bestudeerd die in 2006 met hevige menstruatieklachten naar de afdeling Gynaecologie van het UMCG werden verwezen. Slechts bij 2 van de 102 patiënten werd onderzoek verricht naar stollingsstoornissen als mogelijke oorzaak van de klachten. Vervolgens heeft Knol tussen 2007 en 2010 in totaal 102 vrouwen met hevige menstruatieklachten gescreend op de aanwezigheid van stollingsstoornissen. Bij 29% van de vrouwen bleek dit het geval te zijn, waarbij het in de meeste gevallen ging om een milde vorm van de ziekte van Von Willebrand. Knol concludeert dat onderliggende stollingsstoornissen vaak voorkomen bij vrouwen met hevige menstruaties en vindt dat deze als mogelijke oorzaak overwogen moeten worden. Ziekte van Von Willebrand De meest voorkomende erfelijke stollingsafwijking is de ziekte van Von Willebrand (VWD), die even vaak voorkomt bij vrouwen als bij mannen. Bij vrouwen treden specifieke problemen op zoals hevige menstruaties en excessief bloedverlies na de bevalling. Knol werkte mee aan het ‘Willebrand in Nederland’ onderzoek. Bij 432 vrouwen met VWD is vastgesteld dat ruim 80% last had, of had gehad van hevige menstruaties. Bijna al deze vrouwen gebruikten hormonale anticonceptiemiddelen (zoals ‘de pil’) om de hoeveelheid bloedverlies te verminderen. Daarnaast werd 60% van de vrouwen behandeld voor bloedarmoede. Deze vrouwen bleken bij onderzoek vaak een verminderde kwaliteit van leven te hebben. Van de vrouwen met VWD ouder dan 40 jaar, had ruim een kwart een baarmoederverwijdering ondergaan. Deze operatie werd vaak gecompliceerd door een bloeding als tijdens de operatie de stollingsstoornis nog niet bekend was. Betere behandeling Volgens Knol is het opsporen van stollingsstoornissen bij vrouwen belangrijk om betere zorg te realiseren. Het hebben van VWD of een andere stollingsstoornis is bijvoorbeeld een indicatie om in het ziekenhuis te bevallen. In vergelijking met de gewone populatie hebben vrouwen met VWD meer kans op bloedingen, en heeft een deel van de moeders een bloedtransfusie nodig vanwege een bloeding na de bevalling. Ook bestaan er goede geneesmiddelen die de bloedstolling kunnen beïnvloeden en de hoeveelheid bloedverlies tijdens de menstruatie of bevalling kunnen verminderen. Knol heeft een hoge mate van patiënttevredenheid vastgesteld bij vrouwen die worden behandeld voor hevige menstruatieklachten.

In de laatste decennia is het aantal vrouwen met een aangeboren hartafwijking die de vruchtbare leeftijd bereikt gestaag toegenomen. De meeste van deze vrouwen hebben een zwangerschapswens en hoewel een zwangerschap door de meeste vrouwen met een aangeboren hartafwijking goed wordt verdragen, is het aantal complicaties toch aanzienlijk. In dit proefschrift richten we ons op de identificatie van voorspellers van zwangerschapscomplicaties bij vrouwen met een aangeboren hartafwijking. Daarnaast laten we zien dat er een directe relatie bestaat tussen de hartafwijking van de moeder en de problemen in de zwangerschap bij moeder en kind. Het doel van dit onderzoek is om een handvat te geven in het tijdig herkennen van vrouwen met een verhoogd risico, zodat zwangerschapscomplicaties kunnen worden voorkomen of tenminste tot een minimum kunnen worden beperkt.

Dit proefschrift behandeld enkele signalen over aangeboren afwijkingen na marketing van geneesmiddelen. De nadruk ligt op geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze teratogeen zijn en een zwangerschap preventie programma (ZPP) hebben om zwangerschapblootstelling te voorkomen, maar voornamelijk dat van isotretinoïne. De zeven in de Europese Unie (EU) opgelegde ZPPs voor geneesmiddelen toont verschillen aan waarom deze programma’s zijn opgelegd en ook verschillen in het programma zelf naast overeenkomsten. We concludeerden dat ZPPs alleen opgelegd moeten worden voor geneesmiddelen waarvan we weten dat ze een hoog risico op humane teratogeniciteit hebben. Verder moeten ZPPs geharmoniseerd zijn om verwarring bij de betrokkenen te voorkomen. In de EU werden zwangerschappen gerapporteerd tijdens isotretinoïne gebruik. Daarom zijn in versschillende EU lidstaten aanvullende maatregelen genomen vanwege ontevredenheid hierover. In Nederland, toonden enquêtes aan dat apothekers en huidartsen het programma niet optimaal naleven. Een gebruikerstudie liet zien dat therapietrouw van anticonceptiva door vrouwen die isotretinoïne gebruikten hoger was dan in de algehele populatie, helaas toch maar 52-64%. Zeventien zwangerschappen tijdens isotretinoïne gebruik toonden aan dat het falen van het programma veroorzaakt werd door slechte therapietrouw van anticonceptiva of dat zelfs niet gebruikt werd. Onvoldoende therapietrouw van anticonceptiva is een van de redenen van het falen van het ZPP maar ook dat goede voorwaarden opgesteld moeten worden, waarbij alle betrokkenen geïnvolveerd moeten worden om het draagvlak te verbreden, voor een betere naleving van deze programma’s.

Het menselijk eiwit TRAIL helpt de vorming en verspreiding van kanker te onderdrukken. Het komt voor op de buitenkant van bepaalde immuuncellen, maar ook in vrije vorm in het lichaam. Deze vorm wordt sTRAIL genoemd. sTRAIL bindt zich wel aan gezonde cellen, maar richt er geen schade aan. Als het zich aan een kankercel bindt, kan het deze uitschakelen. Daardoor is het mogelijk geschikt om kanker te bestrijden. Recent onderzoek heeft echter laten zien dat sTRAIL veel minder effectief is dan werd gedacht. Dit komt onder andere doordat het snel door het lichaam wordt uitgescheiden. Promovendus Marco de Bruyn onderzocht de effectiviteit van een nieuwe aanpak, waarbij sTRAIL genetisch wordt gekoppeld aan een eiwit dat de kankercellen ‘herkent’ en zich eraan bindt. Hiermee kan sTRAIL selectief en met hoge concentraties worden afgeleverd aan het oppervlak van kankercellen. Deze methode blijkt zowel in een laboratoriumopstelling als in een diermodel zeer goed te werken, zo laat De Bruyn zien. Ook onderzocht De Bruyn of de antikankeractiviteit van immuuncellen versterkt wanneer sTRAIL gericht wordt afgeleverd aan het celoppervlak van immuuncellen. Dit bleek het geval te zijn: de immuuncellen bleken tot wel vijfhonderd maal krachtiger tegen kanker op te treden. In de toekomst kan deze methode wellicht worden ingezet in de strijd tegen kanker.

Van 2007 tot 2010 kampte Nederland met een Q-koortsuitbraak van ongekende omvang, met meer dan 4000 humane gevallen. Q-koorts is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door de bacterie Coxiella burnetii. Het is een zoönose, wat betekent dat de bacterie verspreid wordt van dieren op mensen. Met name melkgeiten en –schapen zijn de bron van de humane besmettingen in Nederland. Besmetting van mens-op-mens is zeer zeldzaam. Een acute C. burnetii infectie wordt gekenmerkt door koorts, hepatitis of pneumonie, maar verloopt in 60% van de gevallen asymptomatisch. De incubatietijd is één tot drie weken. Het stellen van de diagnose Q-koorts is lastig, temeer omdat C. burnetii hooginfectieus is en afkapwaarden voor serodiagnostiek niet vaststaan. Bijdragend in de diagnostiek is de antigene variatie die C. burnetii vertoont. Afhankelijk van de duur van infectie produceert het lichaam antistoffen tegen antigenen in een bepaalde fase (eerst tegen fase II antigenen, vervolgens tegen fase I). Hierdoor is er een onderscheid te maken tussen een doorgemaakte infectie, acute infectie of chronische infectie. Na het stellen van de diagnose acute Q-koorts, bestaat de eerste keuze behandeling uit een kuur doxycycline voor minimaal twee weken. Een acute infectie leidt in 1-5% van de gevallen tot een chronisch ziektebeeld, waarbij endocarditis of infecties van vasculaire structuren kunnen ontstaan. De kans op het ontwikkelen van chronische Q-koorts wordt groter geacht bij immuungecompromitteerden, patiënten met pre-existent klep- of vaatlijden en zwangeren. Een langdurige behandeling met doxycycline gecombineerd met hydroxychloroquine is in het geval van chronische Q-koorts aangewezen.

Mammacarcinoom is de meest voorkomende maligniteit onder westerse vrouwen. ‘Klassieke’ prognostische indicatoren zoals tumorgrootte, tumorgraad en de expressie van hormoonreceptoren (ER en PR) en de HER2/neu receptor zijn goede voorspellers van uitkomst in grote groepen patiënten met mammacarcinoom. De uitkomst van een individuele patiënt valt echter slecht te voorspellen met behulp van deze indicatoren. In de afgelopen jaren zijn vele microarray-technieken geïntroduceerd. Deze technieken maken het mogelijk de expressie van vele genen of eiwitten in een patiënt te onderzoeken. Een van deze microarray-technieken is de tissue microarray (TMA)-techniek. Met behulp van deze techniek kan tumormateriaal van maximaal 300 patiënten in een paraffineblokje verzameld worden. Dit maakt het mogelijk om snel en efficiënt de expressie van een eiwit in grote series patiënten te testen. Het doel van dit proefschrift, zoals in hoofdstuk 1 geformuleerd, was om de toepasbaarheid van de tissue microarray-techniek in de evaluatie van nieuwe prognostische en predictieve eiwitmarkers voor het mammacarcinoom te onderzoeken. In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van de meest gebruikte microarray-technieken (oligo-/cDNA array, CGH arrays, PCR array en tissue microarrays). Deze technieken worden gebruikt om markers te identificeren die geassocieerd zijn met tumorprogressie (ontwikkeling van metastasen, een lokaal recidief of kanker-gerelateerd overlijden). Oligo-/cDNA arrays zijn de meest gebruikte microarrays en maken het mogelijk tot 50000 genen in een experiment te onderzoeken. Elk experiment levert een genprofiel op van een testsample. Deze technieken zijn zeer kostbaar (een Mammaprint experiment kost €2.675,-) en dusdanig complex dat het alleen maar mogelijk is deze technieken te gebruiken in relatief kleine studiegroepen. PCR- en TMAtechnieken zijn daarentegen goed toepasbaar in grote studiegroepen, maar hebben als nadeel dat er slechts één gen of eiwit per experiment onderzocht kan worden. Daarom kunnen de verschillende microarray-technieken heel goed complementair aan elkaar zijn: DNA- microarray-technieken kunnen goed gebruikt worden om hypotheses te genereren. PCR en TMA daarentegen zijn goede methodes om de belangrijkste uitkomsten van deze DNA- microarraystudies te valideren in grotere studiegroepen en deze te vertalen naar klinisch toepasbare testen.

Zwangerschapsvergiftiging (pre-eclampsie) komt voor bij 5-7% van alle zwangerschappen in Nederland en is een belangrijke oorzaak van moedersterfte. Hierbij ontstaat tijdens de zwangerschap een hoge bloeddruk en komen eiwitten terecht in de urine. Als complicatie hiervan kan vochtophoping in de hersenen optreden waardoor de moeder stuipen krijgt, dit wordt eclampsie genoemd. Hoe pre-eclampsie kan leiden tot eclampsie is nog grotendeels onbekend, evenals de invloed van zwangerschap op de hersenen. In dit proefschrift is met behulp van zwangere proefdiermodellen gevonden dat hersenbloedvaten van zwangere ratten meer doorlaatbaar zijn voor vocht wanneer de (bloed)druk stijgt. Mogelijk wordt deze doorlaatbaarheid voor vocht beïnvloed door veranderingen tijdens de zwangerschap in de eiwitten die waterkanaaltjes vormen in de hersenen (aquaporines). Ook werd aangetoond dat de hersenbloedvaten van zwangere ratten met pre-eclampsie minder goed reageren op een hoge (bloed)druk dan de hersenvaten van gezonde zwangere en niet-zwangere proefdieren. Deze resultaten suggereren dat zowel de gezonde zwangerschap als pre-eclampsie de hersenen kwetsbaarder maken voor het ontwikkelen van vochtophoping en dus eclampsie. Tot voor kort werd gedacht dat vrouwen die pre-eclampsie of eclampsie doormaakten hiervan restloos genezen. Recent onderzoek heeft echter aangetoond dat deze vrouwen jaren nadien op hersenscans vaker kleine hersenveranderingen vertonen, zogenaamde wittestoflaesies, dan vrouwen die een gezonde zwangerschap hadden. De precieze oorzaken en gevolgen van deze wittestoflaesies zijn onduidelijk. Mogelijk hebben de wittestoflaesies gevolgen op het gezichtsvermogen (zien). In dit proefschrift werd beschreven dat vrouwen die eclampsie doormaakten een lagere kwaliteit van leven rapporteren met betrekking tot het gezichtsvermogen dan vrouwen die een gezonde zwangerschap hadden. Dit bleek niet veroorzaakt te worden door uitval van delen van het gezichtsveld (het gebied dat iemand kan overzien terwijl rechtuit wordt gekeken) want deze bleken intact bij vrouwen die eclampsie hadden gehad. Wat betreft de mogelijke oorzaak van de wittestoflaesies bij vrouwen die in het verleden (pre-)eclampsie hadden, werden aanwijzingen gevonden dat de laesies gerelateerd zijn aan een aanleg voor het krijgen van hart- en vaatziekte op latere leeftijd.

In Nederland wordt jaarlijks bij circa 1900 vrouwen baarmoederkanker vastgesteld. De overlevingscijfers zijn over het algemeen goed, behalve bij agressieve subtypen (hoog risicoprofiel). Deze patiënten worden behandeld met chirurgie (verwijderen van de baarmoeder, eierstokken en lymfklieren) en radiotherapie. De radiotherapie veroorzaakt klachten van blaas en darm voor korte of langere tijd. Onderzoek van UMCG-promovendus Renske de Jong heeft aangetoond dat het veilig is om bij patiënten met baarmoederkanker met een hoog risicoprofiel die geen uitzaaiingen hebben in de lymfeklieren, uitwendige bestraling te beperken tot een kleiner gebied (het ‘bekkenveld’). Dit leidt tot minder bijwerkingen van blaas en darmen. Immunotherapie lijkt een veelbelovende nieuwe behandeling van kanker. Daarom onderzocht De Jong de mogelijkheid immunotherapie in te zetten tegen baarmoederkanker. Ze stelt vast dat de aanwezigheid van tumorinfiltrerende T-lymfocyten een positieve invloed heeft op de prognose. Echter, kankercellen hebben mechanismen ontwikkeld waardoor ze kunnen ontsnappen aan een immuunreactie. Bij patiënten met baarmoederkanker heeft de aanwezigheid van deze ontsnappingsmechanismen een negatieve invloed op het aantal en de werking van tumorspecifieke T-lymfocyten en op de prognose. In principe zou stimulatie van T-lymfocyten kunnen leiden tot een effectievere tumorspecifieke afweer. Er zal echter een methode gevonden moeten worden om de ontsnappingsmechanismen van kankercellen zo te beïnvloeden dat immunotherapie ook voor deze groep patiënten een positief effect zou kunnen hebben.

Hevige menstruatie is voor tien procent van de vrouwen reden om naar de huisarts of gynaecoloog te gaan. Marieke Knol van het Universitair Medisch Centrum Groningen stelde bij 29% van deze vrouwen een onderliggende stollingstoornis vast. ‘Artsen denken onvoldoende aan stollingsstoornissen als oorzaak van menstruatieproblemen. De klachten zijn vaak goed behandelbaar, evenals de bloedarmoede waar deze vrouwen last van kunnen hebben. Daarnaast moet je preventieve maatregelen nemen bij een operatie als er sprake is van een stollingsziekte,’ aldus Knol. Zij pleit voor gericht onderzoek naar stollingsstoornissen bij vrouwen die met hevige menstruatieklachten bij een dokter komen. Knol promoveert 3 oktober 2012 aan de Rijksuniversiteit Groningen op de resultaten van haar onderzoek. Vrouwen met stollingsstoornissen hebben vaak vanaf de eerste menstruatie last van hevig bloedverlies. Bij een hevige menstruatie is het bloedverlies meer dan 80 milliliter per cyclus en duurt de menstruatie relatief lang. Volgens Knol wordt momenteel de diagnose stollingsstoornis bij deze vrouwen meestal pas laat gesteld, namelijk rond het 40e levensjaar. Onderbelicht Knol heeft de gegevens van alle vrouwen bestudeerd die in 2006 met hevige menstruatieklachten naar de afdeling Gynaecologie van het UMCG werden verwezen. Slechts bij 2 van de 102 patiënten werd onderzoek verricht naar stollingsstoornissen als mogelijke oorzaak van de klachten. Vervolgens heeft Knol tussen 2007 en 2010 in totaal 102 vrouwen met hevige menstruatieklachten gescreend op de aanwezigheid van stollingsstoornissen. Bij 29% van de vrouwen bleek dit het geval te zijn, waarbij het in de meeste gevallen ging om een milde vorm van de ziekte van Von Willebrand. Knol concludeert dat onderliggende stollingsstoornissen vaak voorkomen bij vrouwen met hevige menstruaties en vindt dat deze als mogelijke oorzaak overwogen moeten worden. Ziekte van Von Willebrand De meest voorkomende erfelijke stollingsafwijking is de ziekte van Von Willebrand (VWD), die even vaak voorkomt bij vrouwen als bij mannen. Bij vrouwen treden specifieke problemen op zoals hevige menstruaties en excessief bloedverlies na de bevalling. Knol werkte mee aan het ‘Willebrand in Nederland’ onderzoek. Bij 432 vrouwen met VWD is vastgesteld dat ruim 80% last had, of had gehad van hevige menstruaties. Bijna al deze vrouwen gebruikten hormonale anticonceptiemiddelen (zoals ‘de pil’) om de hoeveelheid bloedverlies te verminderen. Daarnaast werd 60% van de vrouwen behandeld voor bloedarmoede. Deze vrouwen bleken bij onderzoek vaak een verminderde kwaliteit van leven te hebben. Van de vrouwen met VWD ouder dan 40 jaar, had ruim een kwart een baarmoederverwijdering ondergaan. Deze operatie werd vaak gecompliceerd door een bloeding als tijdens de operatie de stollingsstoornis nog niet bekend was. Betere behandeling Volgens Knol is het opsporen van stollingsstoornissen bij vrouwen belangrijk om betere zorg te realiseren. Het hebben van VWD of een andere stollingsstoornis is bijvoorbeeld een indicatie om in het ziekenhuis te bevallen. In vergelijking met de gewone populatie hebben vrouwen met VWD meer kans op bloedingen, en heeft een deel van de moeders een bloedtransfusie nodig vanwege een bloeding na de bevalling. Ook bestaan er goede geneesmiddelen die de bloedstolling kunnen beïnvloeden en de hoeveelheid bloedverlies tijdens de menstruatie of bevalling kunnen verminderen. Knol heeft een hoge mate van patiënttevredenheid vastgesteld bij vrouwen die worden behandeld voor hevige menstruatieklachten.

Tijdens de zwangerschap treedt een intrigerend immunologisch proces op; een voor de moeder gedeeltelijk lichaamsvreemde foetus wordt door het maternale immuunsysteem getolereerd en niet afgestoten. Dit in tegenstelling tot bijvoorbeeld een orgaantransplantatie waar levenslange medicatie noodzakelijk is om afstoting te voorkomen. Het niet (volledig) aanpassen van het maternale immuunsysteem is geassocieerd met complicaties van de zwangerschap zoals pre-eclampsie, foetale groeivertraging en spontane miskramen. In dit proefschrift is gekeken naar factoren die het maternale immuunsysteem tijdens de zwangerschap beïnvloeden en naar veranderingen hiervan in gecompliceerde zwangerschappen. Hiervoor is onderzoek gedaan met muismodellen en weefsel van zwangere vrouwen met normale en gecompliceerde zwangerschapsuitkomsten. Dit proefschrift laat zien dat verschillende factoren het maternale immuunsysteem reguleren. De regulatie van het maternale immuunsysteem is gecompliceerd en wordt beïnvloed door zowel endogene factoren, zoals immuunmodulerende eiwitten, als ook exogene factoren, zoals roken en blootstelling aan sperma. Daarnaast lijken er compensatoire mechanismen te zijn: wanneer één van de aanpassingen wordt gemoduleerd, treedt er een aanpassing op in een andere. Dit proefschrift laat verder zien dat bij zwangerschappen welke gecompliceerd worden in het derde trimester door bijvoorbeeld foetale groeivertraging reeds immunologische veranderingen in het eerste trimester worden gevonden. Vermoedelijk zal de balans tussen verschillende factoren, zoals immunologische, hormonale en milieufactoren, uiteindelijk bepalen of er een succesvolle zwangerschapsuitkomst zal zijn. Een disbalans aan het begin van de zwangerschap kan hierbij leiden tot complicaties later in de zwangerschap. De resultaten getoond in dit proefschrift kunnen bijdragen aan het vinden van aanknopingspunten voor therapieën voor tot nu toe onbehandelbare zwangerschapscomplicaties.