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Deficient social interactions are a hallmark of major neuropsychiatric disorders, and accumulating evidence points to altered social reward and motivation as key underlying mechanisms of these pathologies. In the present study, we further explored the role of the balance of activity between D1 and D2 receptor-expressing striatal projection neurons (D1R- and D2R-SPNs) in the control of social behavior, challenging the hypothesis that excessive D2R-SPN activity, rather than deficient D1R-SPN activity, compromises social behavior., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

The nucleus accumbens (NAc) is a key component of the brain reward circuitry. Due to its extensive connectivity with regions involved in limbic but also motor processes, its main function is to integrate reward-related information, and to generate motivation to sustain action in goal-directed behaviors. As drugs of abuse hijack the brain reward system to drive compulsion to seek and consume drugs, characterizing NAc neuronal activity is particularly important to improve our understanding of the neuronal mechanisms of addiction. Here, we focused our research on a cocaine conditioned place preference paradigm, which relies on the association between drug and environmental cues to drive place preference. Indeed, the formation and maintenance of cue-reward associations drive strong craving and relapse after re-exposure of addicted individuals to a context previously paired with drug use. In this thesis, we first described the activity of the two main neuronal populations of the NAc, the medium spiny neurons expressing the dopamine receptor D1R or D2R (D1- and D2-MSNs, respectively), during this behavior by using in vivo endoscopic calcium imaging. We showed that both neuronal populations contain the same level of information about the place preference, and consistently encode the least preferred location, both before and after conditioning. As this location/preference-based encoding is likely shaped by presynaptic inputs, we developed a pipeline to identify and quantify NAc D1- and D2-MSNs brain-wide afferents, by using a retrograde tracing approach combined with optimized immunolabeling and clearing of whole brains. Finally, we demonstrated the functional involvement of the projections between the paraventricular thalamus and the NAc in the maintenance of these cocaine-associated memories, using chemo- and opto-genetic techniques. Altogether, the work realized during this thesis contributes to a better understanding of the circuits involved in addiction, and more parti, Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

The risk of developing drug addiction is strongly influenced by the epigenetic landscape and chromatin remodeling. While histone modifications such as methylation and acetylation have been studied in the ventral tegmental area and nucleus accumbens (NAc), the role of H2A monoubiquitination remains unknown. Our investigations, initially focused on the scaffold protein melanoma-associated antigen D1 (Maged1), reveal that H2A monoubiquitination in the paraventricular thalamus (PVT) significantly contributes to cocaine-adaptive behaviors and transcriptional repression induced by cocaine. Chronic cocaine use increases H2A monoubiquitination, regulated by Maged1 and its partner USP7. Accordingly, Maged1 specific inactivation in thalamic Vglut2 neurons, or USP7 inhibition, blocks cocaine-evoked H2A monoubiquitination and cocaine locomotor sensitization. Additionally, genetic variations in MAGED1 and USP7 are linked to altered susceptibility to cocaine addiction and cocaine-associated symptoms in humans. These findings unveil an epigenetic modification in a non-canonical reward pathway of the brain and a potent marker of epigenetic risk factors for drug addiction in humans.

The blood-brain barrier (BBB) protects the central nervous system (CNS) from harmful blood-borne factors. Although BBB dysfunction is a hallmark of several neurological disorders, therapies to restore BBB function are lacking. An attractive strategy is to repurpose developmental BBB regulators, such as Wnt7a, into BBB-protective agents. However, safe therapeutic use of Wnt ligands is complicated by their pleiotropic Frizzled signaling activities. Taking advantage of the Wnt7a/b-specific Gpr124/Reck co-receptor complex, we genetically engineered Wnt7a ligands into BBB-specific Wnt activators. In a “hit-and-run” adeno-associated virus–assisted CNS gene delivery setting, these new Gpr124/Reck-specific agonists protected BBB function, thereby mitigating glioblastoma expansion and ischemic stroke infarction. This work reveals that the signaling specificity of Wnt ligands is adjustable and defines a modality to treat CNS disorders by normalizing the BBB., info:eu-repo/semantics/published

During this thesis project, we have identified an unexpected role for Maged1 in the regulation of a novel epigenetic marker of cocaine. First, we showed that Maged1 is mandatory for a normal spontaneous locomotion, cocaine place preference, and indispensable for - and allowing a - cocaine-evoked sensitization in vGluT2 PVT neurons in mice. Second, we searched for transcriptomic modifications and protein interactions with Maged1 with and without cocaine administration. Our data point towards an interaction between Maged1 and a novel epigenetic modification, induced by chronic cocaine administration. In addition, Maged1 was shown to be linked to a deubiquitinase. Furthermore, we observed that the epigenetic marker was altered in the thalamus after Maged1 inactivation or its deubiquitinase partner inhibition, along with impaired cocaine-induced sensitization. Finally, we conducted a genomic analysis on polydrug users, that revealed 9 SNPs mutations on Maged1 conferring a shortened transition to cocaine addiction. In conclusion, these findings establish a role for a Maged1 dependent epigenetic mark in the PVT in chronic cocaine-related behavior and pave the way for the development of new treatment for cocaine use disorder., Durant ce projet de thèse, nous avons identifié un rôle inattendu de Maged1 dans la régulation d'un nouveau marqueur épigénétique de la cocaïne. Premièrement, nous avons montré que Maged1 est indispensable dans le thalamus ventral (PVT) pour la locomotion spontanée, la préférence de place conditionnée par la cocaïne, et la sensibilisation locomotrice à la cocaïne chez la souris. Nous avons ensuite, via des approches transcriptomiques et protéomiques, mis en évidence un mécanisme d'action impliquant Maged1, une deubiquitinase (membre connu du PRC1), et une protéine liée à la chromatine. L'inhibition de Maged1 ou pharmacologique de son partenaire, deubiquitinase, entraine une altération de ce mécanisme et de la sensibilisation à la cocaïne chez la souris. Une étude génomique sur l'homme a aussi montré l'importance dans l'addiction à la cocaïne de Maged1 et de son partenaire deubiquitinase. En conclusion, ces découvertes établissent un rôle de Maged1 et de ses partenaires dans des modifications épigénétiques au sein du PVT induites par la cocaïne et conduisent potentiellement au développement futur de nouvelles thérapeutiques., Doctorat en Sciences médicales (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le cerveau humain réunit différentes zones fonctionnelles spatialement distinctes qui sous-tendent différents processus du fonctionnement humain. Grâce aux techniques de neuro-imagerie contemporaines, les neuroscientifiques ont réussi à caractériser le(s) rôle(s) fonctionnel(s) des différentes structures cérébrales, ainsi que leurs modes de communication fonctionnelle, ces dernières jouant un rôle prépondérant dans les fonctions motrices, sensorielles et cognitives chez l'homme. Récemment, il a été démontré que ces réseaux fonctionnels sont également présents "au repos", c’est-à-dire en l’absence de tâche explicite ou dirigée vers un but. L’âge, comme bon nombres d’autres facteurs, impacte ces réseaux de l’état de repos. Cependant, l’étude de l’impact de l’âge sur ces réseaux fonctionnels au repos a été réalisée en grande partie par des techniques de neuro-imagerie qui ne sont pas totalement adéquates pour cette problématique. Dans cette thèse, nous nous sommes d’abord intéressés à l’effet de l’âge sur l’organisation fonctionnelle au repos par le biais de la magnétoencéphalographie (MEG) comme technique d’imagerie fonctionnelle. La MEG enregistre les champs magnétiques issus de l’activité neuronale et permet donc d’accéder à un enregistrement direct de celle-ci. Qui plus est, la MEG offre une excellente résolution temporelle ce qui offre la possibilité d’investiguer l’activité électrophysiologique rapide qui sous-tend l’organisation fonctionnelle au repos. Dans notre première étude, nous avons comparé la connectivité fonctionnelle statique (i.e. sur plusieurs minutes) et dynamique (i.e. plusieurs secondes) entre des adultes sains et des personnes âgées issues du vieillissement normal (i.e. ne montrant pas d’atteintes cognitives). Nous avons démontré que la connectivité fonctionnelle était maintenue avec l’âge. Cette étude a ensuite été élargie aux enfants issus de la moyenne enfance. Dans cette deuxième étude, les processus dynamiques ont été étudiés via une techniq, Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

Our everyday lives are full of motor action sequences that we employ to reach our goals. We have learned and acquired the skills to execute these actions to a degree where they have become very precise and no active thinking is necessary to engage in them. But the environment around us is constantly changing and any learned pattern is eventually subjected to a change in contingencies. Therefore, we must maintain the flexibility to adapt well learned movement sequences. The striatum is the main input nucleus of the basal ganglia and integrates afferent information from cortex and thalamus, amongst others. One prominent aspect of the dorsal striatum is its role in motor coordination and motor skill learning processes. Here, the two efferent subpopulations of principal medium spiny neurons are hypothesized to have a facilitating and inhibitory role on motor execution, respectively. Furthermore, the lateral and medial portion of the dorsal striatum were shown to have different roles throughout motor skill learning and habit formation. Lately, these views have been challenged, showing a more complex and coordinated role of the two subpopulations and of subregions. Especially the integration of sensorimotor information with the template representation of a learned motor task must be computed by striatal neurons in a more sophisticated way to allow flexible adaptation of learned patterns to novel contingencies.In this work presented here, a new Rotarod motor skill task was developed to test flexible adaptation to changes of a well-learned sequential motor pattern (motor flexibility). The advantage of the high spatial and temporal resolution capabilities of in vivo electrophysiological recordings were employed to probe the dorsal striatum for a neuronal activity signature of motor flexibility. Furthermore, using optogenetic control over neuronal activity, this work deciphers how thalamic and cortical modulation of the dorsal striatum influences the execution of motor flexib, Notre vie quotidienne utilise un grand nombre de séquences d'actions motrices pour atteindre nos objectifs. Nous avons appris et acquis les compétences pour exécuter ces actions à un degré tel qu'elles sont devenues très précises et qu'aucune pensée conciente n'est encore nécessaire pour les réaliser. Mais l'environnement qui nous entoure est en constante évolution et tout modèle appris est éventuellement soumis à un changement de contingence. Par conséquent, nous devons conserver la flexibilité nécessaire pour adapter nos séquences de mouvements apprises. Le striatum est le principal noyau d'entrée des ganglions de la base et intègre les informations afférentes provenant principalement du cortex et du thalamus. Un aspect important du striatum dorsal est son rôle dans la coordination motrice et les processus d'apprentissage des habiletés motrices. Les deux populations efférentes du striatum, composes de neurones épineux moyens, ont un rôle soit facilitateur ,soit inhibiteur sur l'exécution motrice. En outre, il a été démontré que les parties latérale et médiane du striatum dorsal jouent des rôles différents dans l'apprentissage des habiletés motrices et la formation des habitudes. Récemment, ces points de vue ont été remis en question, montrant un rôle plus complexe et coordonné des deux populations et des sous-régions du striatum. En particulier, l'intégration des informations sensorimotrices avec la représentation du modèle d'une tâche motrice apprise par les neurones striataux doit être comprise d’une manière plus sophistiquée pour intégréer la flexibilité nécessaires de nouvelles contingences à un apprentissage acquis.Dans le travail présenté ici, une nouvelle tâche d'habileté motrice via un Rotarod a été développée pour tester l'adaptation flexible aux changements d'un schéma moteur séquentiel bien appris (flexibilité motrice). L'avantage des capacités de haute résolution spatiale et temporelle des enregistrements électrophysiologiques in vivo a été utilisé pou, Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

Drug addiction is responsible for millions of deaths per year around the world. Still, its management as a chronic disease is shadowed by misconceptions from the general public. Indeed, drug consumers are often labelled as "weak", "immoral" or "depraved". Consequently, drug addiction is often perceived as an individual problem and not societal. In technical terms, drug addiction is defined as a chronic, relapsing disease resulting from sustained effects of drugs on the brain. Through a better characterisation of the cerebral circuits involved, and the long-term modifications of the brain induced by addictive drugs administrations, first, we might be able to change the way the general public see the patient who is suffering from drug addiction, and second, we might be able to find new treatments to normalise the altered brain homeostasis. In this review, we synthetise the contribution of fundamental research to the understanding drug addiction and its contribution to potential novel therapeutics. Mostly based on drug-induced modifications of synaptic plasticity and epigenetic mechanisms (and their behavioural correlates) and after demonstration of their reversibility, we tried to highlight promising therapeutics. We also underline the specific temporal dynamics and psychosocial aspects of this complex psychiatric disease adding parameters to be considered in clinical trials and paving the way to test new therapeutic venues., SCOPUS: re.j, info:eu-repo/semantics/published

The ventral striatum, also called nucleus accumbens (NAc), has long been known to integrate information from cortical, thalamic, midbrain and limbic nuclei to mediate goal-directed behaviors. Until recently thalamic afferents have been overlooked when studying the functions and connectivity of the NAc. However, findings from recent studies have shed light on the importance and roles of precise Thalamus to NAc connections in motivated behaviors and in addiction. In this review, we summarize studies using techniques such as chemo- and optogenetics, electrophysiology and in vivo calcium imaging to elucidate the complex functioning of the thalamo-NAc afferents, with a particular highlight on the projections from the Paraventricular Thalamus (PVT) to the NAc. We will focus on the recent advances in the understanding of the roles of these neuronal connections in motivated behaviors, with a special emphasis on their implications in addiction, from cue-reward association to the mechanisms driving relapse., SCOPUS: re.j, info:eu-repo/semantics/published

The principal neurons of the striatum - the spiny projection neurons (SPNs) - make inhibitory synaptic connections with each other via collaterals of their main axon, forming a local lateral inhibition network. Serotonin, acting via the 5-HT1B receptor, modulates neurotransmitter release from SPN terminals in striatal output nuclei, but the role of 5-HT1B receptors in lateral inhibition among SPNs in the striatum is unknown. Here we report the effects of 5-HT1B receptor activation on lateral inhibition in the mouse striatum. Whole-cell recordings were made from SPNs in acute brain slices of either sex, while optogenetically activating presynaptic SPNs or fast-spiking interneurons (FSIs). Activation of 5-HT1B receptors significantly reduced the amplitude of inhibitory postsynaptic currents (IPSCs) evoked by optical stimulation of both direct and indirect pathway SPNs. This reduction was blocked by application of a 5-HT1B receptor antagonist. Activation of 5-HT1B receptors did not reduce the amplitude of IPSCs evoked from FSIs. These results suggest a new role for serotonin as a modulator of lateral inhibition among striatal SPNs. The 5-HT1B receptor may, therefore, be a suitable target for future behavioral experiments investigating the currently unknown role of lateral inhibition in the function of the striatum.Significance StatementWe show that stimulation of serotonin receptors reduces the efficacy of lateral inhibition between spiny projection neurons - one of the biggest GABAergic sources in the striatum - by activation of the serotonin 5-HT1B receptor. The striatum receives serotonergic input from the dorsal raphe nuclei and is important in behavioral brain functions like learning and action selection. Our findings suggest a new role for serotonin in modulating the dynamics of neural interactions in the striatum, which extends current knowledge of the mechanisms of the behavioral effects of serotonin., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

Prescription stimulants, such as d-amphetamine or methylphenidate are used to treat suffering from attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). They potently release dopamine (DA) and norepinephrine (NE) and cause phosphorylation of the α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor subunit GluA1 in the striatum. Whether other brain regions are also affected remains elusive. Here, we demonstrate that d-amphetamine and methylphenidate increase phosphorylation at Ser845 (pS845-GluA1) in the membrane fraction of mouse cerebellum homogenate. We identify Bergmann glial cells as the source of pS845-GluA1 and demonstrate a requirement for intact NE release. Consequently, d-amphetamine-induced pS845-GluA1 was prevented by β1-adenoreceptor antagonist, whereas the blockade of DA D1 receptor had no effect. Together, these results indicate that NE regulates GluA1 phosphorylation in Bergmann glial cells in response to prescription stimulants., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

Depuis sa détection par Altman et Das en 1965, l’existence d’une neurogenèse adulte universelle dans le règne animal a été l’objet de controverses. Elle a été étudiée dans de nombreuses espèces animales, en particulier chez l’un des mammifères possédant un cerveau extrêmement bien développé :l’Homme. Un cerveau bien développé ne signifie cependant pas nécessairement qu’il y existe une neurogenèse accrue, au contraire. Dans notre travail, nous avons étudié la neurogenèse hippocampique adulte dans un modèle de rongeur :la souris. Un petit cerveau, sans circonvolutions, mais présentant une neurogenèse adulte conséquente. La neurogénese hippocampique adulte est un processus impliqué dans le fonctionnement de la mémoire, dont le dysfonctionnement est un symptôme de plusieurs maladies neurodégénératives dont la maladie d’Alzheimer.Le premier objectif de cette thèse est consacré à l’analyse comparative de la neurogenèse hippocampique adulte dans le cerveau de souris wild-type (WT) et de souris transgéniques modélisant une maladie neurodégénérative (Tg30) :une forme familale de démence frontotemporale (FTLD-17) faisant partie du groupe des Tauopathies, dont fait aussi partie la maladie d’Alzheimer. Cinq modèles murins ont été étudiés :des souris WT, Tg30, Tg30/tauKO, tauKO et htau/tauKO. Ces trois dernières lignées n’expriment pas de protéines tau murines, et les souris htau/tauKO expriment uniquement les 6 isoformes WT de protéines tau humaines. Dans ces différents modèles, nos analyses immunohistochimiques ont démontré la présence de nombreuses cellules souches et de précurseurs neuronaux dans la zone sous-granulaire du gyrus denté, l’une des zones neurogéniques du cerveau murin, également présente chez l’Homme. Par comparaison avec les souris WT, la neurogenèse est augmentée dans la zone sous granulaire du gyrus denté chez les souris Tg30/tauKO, alors qu’elle est diminuée chez les souris Tg30. Nous avons démontré que le volume et le nombre de neurones granulaires sont si, Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le système des noyaux de la base est principalement impliqué dans le contrôle et l'apprentissage moteur.Le rôle de la voie cortico-striatale a été et est toujours fortement étudié mais le striatum reçoit aussides afférences excitatrices du thalamus, souvent considéré comme un simple relais entre les noyaux dela base et le cortex, formant ainsi des boucles de structures sous-corticales. Les principales afférencesthalamostriatales glutamatergiques proviennent des noyaux thalamiques intralaminaires et forment descontacts synaptiques avec les deux types de neurones efférents GABAergiques du striatum (i- et d-MSNs) et les interneurones cholinergiques (INCs). Le complexe thalamique intralaminaire peut sedistinguer en une partie rostrale (ILTr) contenant les noyaux centrolatéral (CL), paracentral (PC) etcentral médial (CeM) et une partie caudale (ILTc) formée du noyau parafasciculaire (Pf) chez lerongeur (équivalent du complexe parafasciculaire-centromedian chez le primate). Le complexe thalamiqueintralaminaire est souvent considéré comme une structure fonctionnelle homogène, cependant de plus enplus d’études mettent en évidence des différences anatomiques, électrophysiologiques et fonctionnelles desparties rostrales et caudales de l’intralaminaire. Le noyau intralaminaire caudal est de mieux en mieuxdécrit et sa projection striatale se montre impliquée principalement dans la réponse aux stimuli sensorielsainsi que dans la flexibilité motrice. Des données obtenues par Marco Diana et collaborateurs à l’EcoleNationale Supérieure (Paris) apportent un éclairage nouveau sur l'importance du noyau intralaminairerostral, en particulier le noyau centrolatéral, dans le contrôle du mouvement, en montrant que la stimulationoptogénétique de la projection glycinergique/GABAergique ponto-intralaminaire thalamique inhibe les neu-rones thalamiques et provoque une hypolocomotion. Ces résultats indiquent que la suppression de laprojection thalamique sur le striatum mène à une perturbation de, Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

Background: As an integrator of molecular pathways, mTOR (mammalian target of rapamycin) has been associated with diseases including neurodevelopmental, psychiatric, and neurodegenerative disorders such as autism spectrum disorder, schizophrenia, and Huntington's disease. An important brain area involved in all these diseases is the striatum. However, the mechanisms behind how mTOR is involved in striatal physiology and its relative role in distinct neuronal populations in these striatal-related diseases still remain to be clarified. Methods: Using Drd1-Cre mTOR-conditional knockout male mice, we combined behavioral, biochemical, electrophysiological, and morphological analysis aiming to untangle the role of mTOR in direct pathway striatal projection neurons and how this would impact on striatal physiology. Results: Our results indicate deep behavioral changes in absence of mTOR in Drd1-expressing neurons such as decreased spontaneous locomotion, impaired social interaction, and decreased marble-burying behavior. These alterations were accompanied by a Kv1.1-induced increase in the fast phase of afterhyperpolarization and coincident decreased distal spine density in striatal direct pathway striatal projection neurons. The physiological changes were mechanistically independent of protein synthesis but sensitive to pharmacological blockade of transforming protein RhoA activity. Conclusions: These results identify mTOR signaling as an important regulator of striatal functions through an intricate mechanism involving RhoA and culminating in Kv1.1 overfunction, which could be targeted to treat striatal-related monogenic disorders associated with the mTOR signaling pathway., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published