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The correlation between deep hypothermic circulatory arrest (DHCA) and cardiopulmonary bypass (CPB) and their effect on renal function is still not clear enough. Renal failure after surgical replacement of ascending aorta in DHCA und CPB in patients due to aneurysm or calcification represents nowadays a major concern. This major study focused on the impact of DHCA and CPB on renal function in those patients. In the presented retrospective cohort study, the database for Kiel University clinic was searched for patients with aortic arch and aortic ascending replacement surgeries with HCA and CPB techniques. Between January 1, 2001, and December 31, 2017. 1359 patients were found in our database with different causes for those operations such as ascending aortic and aortic arch -aneurysm, -dissections or -calcifications, who were operated upon. The patient records were abstracted, and the data were entered into a database and then revised for accuracy by randomly checking chart data with data on the computer. Pre- and postoperative renal function are observed and documented. Acute kidney injury (AKI) was classified according to the current ‘Kidney Disease: Improving Global Outcomes’ (KDIGO} Guidelines. The potential correlation of the length of DHCA-CPBT and worsening renal function was evaluated using Spearman’s rank correlation. The data obtained from our analysis outlined the predictive role of longer moderate HCA and CPB times a for AKI. The complex multifactorial pathophysiology plays an underlying prognostic role regarding the outcome for this life-threatening complication and requires more focused clinical trials to illustrate the contradicting results from the previous analyses regarding the causing pathophysiology. In addition to that we found out that the incidence of AKI after ascending aorta and aortic arch replacement surgery using moderate HCA and CPB is approximately 15 %. And those patients with Postopertaitve AKI have an increase in the mortaliy rate by more than 6 times and 3 times longer ICU stay

Die hauptsächlichen Phänotypen der chronisch entzündlichen Darmerkrankung sind der Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa. Trotz klarer phänotypischer Unterscheidung zeigen genomweite Assoziationsstudien ein Kontinuum der Phänotypen unter genetischen Ge-sichtspunkten vom reinen linksseitigen Colonbefall bis hin zu einer isolierten Dünndarmbeteili-gung. In der historischen Definition der Colitis ulcerosa ist der Dünndarm im Gegensatz zum Morbus Crohn nicht befallen. Dies war der Ausgangspunkt zur systematischen Untersuchung des Dünndarms von Colitus ulcerosa-Patienten mittels einer hochsensitiven Untersuchungsme-thode wie der Videokapselendoskopie im Rahmen der CapColitis Studie, einer Substudie von BioColitis. In das deutschlandweite BioColitis-Register wurden prospektiv annähernd 900 Patienten mit Colitis ulcerosa aufgenommen, welchen konsekutiv die Durchführung einer Videokapselendoskopie des Dünndarms angeboten wurde mit dem primären Ziel, Häufigkeit und Art von Dünndarmläsionen zu beschreiben, hieraus möglicherweise sekundär Anhaltspunkte für einen Wechsel der Diagnose von Colitis ulcerosa zu einem Morbus Crohn zu gewinnen und eventuell zusätzlich prognostische Kriterien für das Ansprechen einer neu eingeleiteten Anti-TNF-alpha-Therapie zu identifizieren. Insgesamt wurden 127 Patienten mit Colitis ulcerosa in die Studie eingeschlossen, wovon 57 Patienten die Videokapselendoskopie des Dünndarms unmittelbar vor Einleitung einer neuen Anti-TNF-alpha-Therapie erhielten. Die Videokapselendoskopie war bei 125 von 127 Patienten technisch auswertbar. Es fanden sich Dünndarmläsionen bei 16 von 125 Patienten (13 %), davon wurden 7 Fälle als nicht signifikante Einzelläsionen gewertet (3 Biopsie-induzierte Läsionen, 4 unspezifische Einzelläsionen). In 9 Fällen (7 %) fanden sich klinisch relevante Dünndarmläsionen, davon bei 4 Patienten (3 %) eine Backwash-Ileitis bei aktiver Pancolitis ulcerosa und bei 5 Patienten (4 %) ausgeprägte entzündliche Dünn-darmläsionen wie bei einem Morbus Crohn. Diese 5 Patienten wurden hieraufhin im betreuenden Zentrum reevaluiert und bei allen die Diagnose von einer Colitis ulcerosa zu einem Morbus Crohn umklassifiziert. Insgesamt fanden sich in der Videokapselendoskopie weniger relevante Dünndarmbefunde als vermutet. Das Konzept der phänotypischen Überlappung zwischen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, welches von den Ergebnissen genetischer Studien unterstützt wird, scheint eher von geringerer klinischer Relevanz zu sein. Eine Videokapselendoskopie des Dünndarms ist bei komplexem Krankheitsverlauf zu empfehlen.

Der Prozess der Immunrekonstitution nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) ist komplex und bis heute nicht vollständig verstanden; gleichwohl sind der Genesungsprozess und das Überleben von Patienten nach Stammzelltransplantation in hohem Maße abhängig von der Wiedererlangung einer vollumfänglichen immunologischen Funktion. Diese Dissertationsschrift untersucht vor diesem Hintergrund die Immunrekonstitution des zellulären und humoralen Systems bei 136 erwachsenen Stammzellempfängern 3 bis 21 Monate nach allogener HSCT unter Berücksichtigung verschiedener Einfluss nehmender Faktoren. Bis Ende des Untersuchungszeitraumes erreichte die Rekonstitution des T-Zellsystems in 45%, die des B-Zellkompartiments in 50% der Fälle ihren jeweiligen Normwertbereich; die Rekonstitution der CD8+ T-Lymphozyten war dabei deutlich erfolgreicher als die CD4+ T-Lymphozyten. Die NK-Zelllinie erreichte nach 21 Monaten zu 100% normale Werte. Im Gegensatz zu der in Teilen defizitären zellulären Erholung wies ein Großteil der Patienten 21 Monate nach allogener HSCT normwertige Serum-Immunglobuline auf. Nach der Analyse verschiedener Parameter auf die Immunrekonstitution ließ sich eine frühe CMV-Infektion als stärkste Einflussvariable auf die Immunrekonstitution nach allogener HSCT identifizieren. Insbesondere die Wachstumsrate CD8+ T-Lymphozyten sowie der Immunglobuline wurde durch die Infektion langfristig erhöht, wobei die Spezifität mit den eingesetzten Methoden nicht geklärt werden konnte. Bei einer Prävalenz von 40% kam der chronischen Graft-versus-Host Disease im Kontext der zellulären und humoralen Rekonvaleszenz erstaunlicherweise eine untergeordnete Rolle zu; herauszustellen verbleibt an dieser Stelle jedoch die gestörte B-Zellrekonstitution bei stattgehabter chronischer Graft- versus-Host Disease. Während sich der Einsatz dosisreduzierter Regime in Bezug auf die Immunrekonstitution im Rahmen dieser Arbeit als weitestgehend gleichrangig gegenüber klassisch myeloablativen Konditionierungsregimen erwies und Alterseffekte ebenfalls nur schwach ausgeprägt waren, soll an dieser Stelle die erfolgreiche Immunrekonstitution bei älteren Patienten als Resultat moderner intensitätsreduzierter Konditionierungen betont werden. Ferner, und bisher in dieser Form nicht beschrieben, konnte der Einsatz von Alemtuzumab gegenüber Antithymozytenglobulin als nachhaltiger Einflussfaktor auf die Rekonstitution CD8+ T-Lymphozyten ermittelt werden. Die Ausbildung einer Monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) hatte keinen Einfluss auf die lymphozytäre und humorale Rekonstitution nach allogener HSCT. Auch konnte trotz einer relativen Häufung bei Myelompatienten kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer MGUS und der zur Transplantation führenden Grunderkrankung gefunden werden. Insgesamt zeigten Patienten mit MGUS jedoch ein signifikant erhöhtes Vorkommen an chronischer Graft versus Host Disease. Eine CMV-Reaktivierung als Auslöser einer MGUS konnte ausgeschlossen werden.

Clinical electroneurography, the diagnostic standard for the assessment of thickly myelinated peripheral nerves, is of limited spatial resolution since it provides only average data (nerve conduction velocity, nerve or muscle action potential amplitude) on relatively large nerve segments. Accordingly, different distribution patterns of pathologies cannot be distinguished: axon pathologies result in the same net amplitude decrease, myelin pathologies in the same conduction velocity reduction irrespective of the location and extent of the destruction. But precisely the distribution and type of nerve damage is relevant to ensure correct diagnosis and therapy. These range from spontaneous recovery to highly sophisticated chronic treatment regimens, which are often expensive - both financially and in terms of burden for the patient. Hence, our main objective is to optimize the diagnostic specificity by developing a finer grained functional-spatial model consisting of a multichannel neurographical approach combined with ultrasound data. Based on ultrasound, eight electrodes are positioned along the course of the median and ulnar nerves and nerve depth (distance to skin) profiles are recorded. Bipolar direct current stimulation is applied in the palm of the hand, resulting in the excitation of both motor and sensory nerve fibers (mixed nerve technique) such that eight mixed nerve action potentials (MNAPs) can be recorded along the nerve. We performed measurements in ten healthy volunteers and twelve times in patients (4 CIDP, 2 MMN, 5 GBS, 1 CTS). We found a constant nerve conduction velocity over all segments in healthy subjects. Also, we determined a relevant amplitude decay as a function of the distance to the surface recording-electrode (inverse-square law) and an amplitude decay as a function of the distance to the stimulation electrode (temporal dispersion). We present the attempt of an amplitude signal adjusted to depth from the surface. Furthermore, we assess disease specific characteristics such as focal demyelination in CIDP patients. Using the setup described, we reliably obtain MNAP and their latencies of two peripheral nerves along their course without averaging. Unfortunately, the measurement of diseased nerves with reduced MNAPs is more difficult owing to limited sensitivity. In the future, measurements with needle electrodes might contribute to a better understanding of peripheral nerve pathologies.

Modern agriculture requires innovative techniques to advance established strategies in breeding. Traditional approaches have their limitations and are primarily based on the availability of a broad genetic spectrum and the selection of suitable genotypes to improve the desired characteristics. One of these characteristics is the improvement of resistance to biotic stresses or pathogens. In order to achieve this goal in crops with a narrow genetic base such as Brassica napus new strategies are required. An example for this is the disruption of plant factors that are required by the pathogen for a successful colonization of the host (susceptibility factors). Verticillium wilt is caused by the soil-borne and hemi-biotrophic fungus Verticillium longisporum, which is one of the most common fungal diseases in rapeseed cultivation. The disease leads to premature ripening and can cause considerable yield losses. The methods for disease management are very limited. Countermeasures are mainly based on soil hygiene or prevention strategies to reduce the number of spores in the soil. The genetic resources for resistance breeding are limited and no real resistance has been discovered so far. Susceptibility factors in combination with genome modification based on CRISPR/Cas9 can be used as a source of recessive resistance. CRISPR/Cas9 is the most promising system for targeted mutagenesis with the advantage of easy assembly and use as well as multiplexing. The knockout of target genes is possible by the induction of small InDels caused by non-homologous end joining (NHEJ) after a double-strand break in the target site. Another approach possible through this technology is the introduction of a repair template for homology directed repair (HDR), which allows the nucleotide sequence to be altered without disrupting the gene function. In this study we adapt several vector systems containing different nucleases and promoters for application in Brassica napus. After successful establishment of our expression cassettes, the focus relied on the knockout of the candidate genes BnCRT1a and BnHVA22c, which are involved in the V. longisporum -B. napus interaction. Loss-of-function genotypes for the genes BnCRT1a and BnHVA22c were generated and infected with V. longisporum. In addition to this NHEJ approach, miRNA binding sites of fungal miRNAs in the host genome are modified using the HDR approach without affecting the function for the genes BnAGO1 and BnTAO1. For this purpose, the viral genome of the Bean Yellow Dwarf Virus was adapted for use in B. napus hairy roots. In summary, all loss-of-function genotypes showed a greatly reduced expression of symptoms and growth inhibition. These results support our working hypothesis that CRT1a and HVA22c may induce resistance to V. longisporum in their mutated state. Following experiments focused on the function of these genes in plants. Unfortunately, no significant differences in the expression profile of marker genes for molecular and physiological processes between mutants and wild type were found. Only the ethylene marker gene ETR2 showed increased expression in knockout genotypes in the uninfected state, which is consistent with expression data from A. thaliana. The analysis of co-regulated genes, which play a possible role in protein folding / ER stress (for CRT1a) or vesicle transport / callose closure of plasmodesmata (for HVA22c), showed no difference between mutants and the wild type as well. The vector systems for the HDR-based approach were successfully implemented and viral replicons of the Bean Yellow Dwarf Virus could be detected within the cell. The miRNA binding sites in the genes BnAGO1 and BnTAO1, which are used by V. longisporum, were the target of our HDR approach. No positive HDR events could be identified that would be indicated by a sequence exchange. Overall, this work showed that the use of CRISPR/Cas in combination with susceptibility factors is a valuable strategy for generating recessive resistance to pathogens. In the future, this tool can be integrated into existing breeding methods, especially for crops with limited genetic resources.

Ein etablierter Ansatz zur Therapie des fortgeschrittenen Essentiellen Tremors (= ET) ist die Tiefe Hirnstimulation des Nucleus ventro intermedius (= Vim-THS) (Rehncrona et al. 2003, Pahwa et al. 2006, Zhang et al. 2010). In der vorliegenden Arbeit soll der Krankheitsprogress und der Habituationseffekt der Langzeit-Vim-THS bei Patienten mit Essentiellem Tremor untersucht werden sowie potentielle, die Validität der Beurteilung beeinflussende Faktoren, wie z. B. der sogenannte Rebound-Effekt. Methoden zur Trennung von Krankheitsprogress und Habituation auf den Verlauf des Tremors existieren bis dato nicht, daher war hier methodische Entwicklung erforderlich. Neben der Vim-THS kann auch durch Alkoholeinnahme eine signifikante Senkung der Tremoramplitude erreicht werden (Growdon et al. 1975, Lou et al. 1991, Knudsen et al. 2011, Hopfner et al. 2015). Die Kombination dieser den Tremor modifizierenden Interventionen ist bis dato durch keine Studie systematisch erfasst worden. Unklar ist auch, in welchem Maß sich diese therapeutischen Effekte additiv oder überadditiv verhalten. Die vorliegende Arbeit soll daher zu einem besseren Verständnis beider Therapieansätze führen und pathophysiologische Überlegungen stimulieren.

ADAM10 und ADAM17 sind zwei der wichtigsten Metalloproteasen aus der „A Disintegrin and Metalloproteases“-Familie. Sie sind an einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Prozessen beteiligt, in dem sie unter anderem für die proteolytische Freisetzung von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Oberflächenrezeptoren sorgen. Ihre Rolle in inflammatorischen Vorgängen ist unumstritten. Seit einigen Jahren sind neben der Apoptose weitere programmierte Zelltodwege, wie die der Nekroptose und Ferroptose entdeckt worden. Entscheidend ist, dass diese mit einem inflammatorischen Prozess im Gewebe einhergehen. Bis dahin wurden der programmierte Zelltod und entzündliche Prozesse als unterschiedliche Vorgänge betrachtet. Im Anschluss an die Nekroptose kommt es zu einer unkontrollierten Freisetzung von inflammatorischen Proteinen, wodurch das Immunsystem aktiviert wird. Jedoch ist die Beteiligung von Zelloberflächenproteasen weitestgehend unbekannt. Daher befasste sich der erste Teil dieser Arbeit mit der Frage, ob es während der Nekroptose zu einer Aktivierung von ADAM10 und ADAM17 kommt. In der Tat ließ sich eine erhöhte Freisetzung der beiden ADAM-Substrate Transforming Growth Factor alpha (TGF-α) und Interleukin-6-Rezeptor beobachten. Erstaunlicherweise kann ADAM10 während der Nekroptose die Funktionen von ADAM17 weitestgehend übernehmen. Es kam zu einer Verlagerung von einem ADAM17- zu einem ADAM10-vermittelten Shedding der beiden Substrate in HT29 Zellen. Inzwischen wird vermutet, dass die Nekroptose-vermittelte Aktivierung von ADAM10 zu einer erhöhten inflammatorischen Antwort und zu einer verstärkten Zellmigration führt. Zwangsläufig ergab sich daher die Frage, auf welchem Wege ADAM10 aktiviert wird. Vor Kurzem konnte gezeigt werden, dass Phosphatidylserin in der äußeren Zellmembran eine wichtige Rolle in der Aktivierung von ADAM10 und ADAM17 einnimmt. Um herauszufinden, ob auch während der Nekroptose eine Externalisierung des Phospholipids stattfindet, wurde dies mit Hilfe der Fluoreszenzmikroskopie untersucht. Interessanterweise kommt es auch unter der Nekroptose vor Verlust der Zellmembranintegrität zu einer Externalisierung von Phosphatidylserin. Anoctamin6 ist eine Scramblase, die PtdSer externalisiert. Es konnten Daten generiert werden, die die Bedeutung von Anoctamin6 für die ADAM-Aktivierung stützen. Für die Nekroptose konnte kein Zusammenhang mit Anoctamin6 gezeigt werden, sodass die Möglichkeit besteht, dass hierfür das phosphorylierte mixed lineage kinase domain-like protein (pMLKL) selbst zuständig ist. Zudem ist eine Komplexbildung mit ADAM10 publiziert worden, die vermutlich in den Aktivierungsprozess eingreift. Zuletzt sollte die Frage der Relevanz der ADAM-Aktivierung unter der Nekroptose geklärt werden. Beide Proteasen konnten trotz künstlicher Überexpression den Zelltod durch Freisetzung von Wachstumsfaktoren oder der Todesrezeptoren nicht verhindern. Dabei schien ADAM17 in HT29 Zellen einen größeren Effekt auf den nekroptotischen Zelltod zu haben und konnte diesen Zelltod etwas verlangsamen. Die Nekroptose gilt weiterhin als eine alternative Krebstherapie in Apoptose-resistenten Zellen. Der sich dem Zelltod anschließenden inflammatorischen Antwort wurde dabei nur wenig Beachtung geschenkt. Jedoch ist in dieser Arbeit mit Hilfe von Echtzeit-Zellanalysen festgestellt worden, dass Zellen in nekroptotischem Überstand vermehrt proliferierten. Hierbei spielten aber weder ADAM10, noch ADAM17 oder der Epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor eine übergeordnete Rolle. Für dieses Wachstum werden weitere Proteasen, Zytokine oder lösliche Wachstumsfaktoren verantwortlich sein, die während der Nekroptose aktiviert werden. Daher ist die mögliche zukünftige Therapieform, in Tumorzellen Nekroptose auszulösen, kritisch zu betrachten, da eine verstärkte Proliferation dieser Zellen nicht ausgeschlossen werden kann und die Folgen der inflammatorischen Antwort noch nicht bekannt sind. Zusammenfassend liefert diese Arbeit im Rahmen der Nekroptose Erkenntnisse über den Zusammenhang von Zelloberflächenproteasen wie ADAM10 und ADAM17 und der inflammatorischen Antwort. Ein genaueres Verständnis könnte dazu beitragen, den entzündlichen Prozess in Zukunft besser einzugrenzen und die Nekroptose der Therapie von Krankheiten immer weiter zugänglich zu machen.

Zielsetzung: Rauchen hat einen negativen Einfluss auf Überlebensdaten von Patient*innen mit Kopf-Hals-Karzinomen (HNSCC). Rauchen ist mit gehäuftem Auftreten von Komorbidität assoziiert, sodass die Vermutung nahe liegt, dass nicht das Rauchen per se, sondern die Komorbidität den Therapieverlauf aufgrund Dosisreduktion oder Therapieabbruch beeinflusst und mit dem ungünstigen Überleben Betroffener assoziiert ist. Daten hierzu existieren nicht. Methode: Patientenakten und die Tumordokumentation von 656 Primärfällen des Kopf-Hals-Tumorzentrums Kiel sind retrospektiv ausgewertet worden. Es sind die Rauchlast in Packungsjahren (py) erfasst und mit Komorbidität und Therapieverlauf korreliert worden. Ergebnisse: 116/656 (18%) sind Nichtraucher, 359 (55%) sind Raucher; 180 (27%) sind Ex-Raucher. 327 (50%) sind ausschließlich operiert worden; 123 (19%) haben Chirurgie + adjuvante RCT und 70 (11%) Chirurgie + adjuvante RT erhalten. 118 (18%) haben eine primäre RCT und 17 (2%) eine primäre RT erhalten. 122 (19%) haben keine und 534 (81%) haben Komorbidität. Rauchen (> 10py) ist signifikant mit Komorbidität assoziiert (p = 0,003). Rauchen und Komorbidität, allein oder in Kombination, korrelieren nicht mit Therapieabbruch oder Dosisreduktion der Therapie im Behandlungsverlauf (p > 0,05). Schlussfolgerung: Erwartungsgemäß sind Rauchen und Komorbidität signifikant assoziiert. Abbruch oder Dosisreduktion der Therapie tritt bei Rauchern und Nichtrauchern sowie bei Patienten mit und ohne Komorbidität gleichermaßen auf. Ursache hierfür kann sein, dass alle Patienten mit Komorbidität entsprechende Medikationen erhalten

Schlaf ist Voraussetzung für physische und psychische Gesundheit. Unser Schlafprofil wird dabei von unserem Chronotyp bestimmt. Alter, Geschlecht und unsere Gene haben Einfluss auf die Einteilung in Morgen-, Abend- und Intermediärtypen. Insbesondere Abendmenschen sind in unserer Gesellschaft gezwungen entgegen ihrem Biorhythmus zu leben. Vorangegangene Studien stellten bereits einen Zusammenhang zwischen dem Chronotyp „Abendmensch“ und psychischen/somatischen Krankheiten heraus. Um aus diesen Beobachtungen die nötigen Konsequenzen ziehen zu können, ist es essentiell den Chronotyp messbar zu machen. Bisher wurden zur Einteilung der Chronotypengruppen spezielle Fragebögen, insbesondere der D-MEQ verwendet. Ziel dieser Arbeit war es einen objektiven und validen Messparameter zur Bestimmung des Chronotyp zu etablieren. Die periphere Körpertemperatur stellte sich dabei als besonders praktikabel für eine kontinuierliche, störungsfreie Messung heraus. In die Studie wurden 52 Probanden eingeschleust, die sich zu gleichen Teilen auf die Chronotypen verteilten. Über drei Wochen sollten die Teilnehmer drei unterschiedlichen Schlafregimen folgen. Täglich wurden die tatsächlichen Schlafzeiten in einem Schlaftagebuch festgehalten. Parallel wurde die periphere Körpertemperatur alle 10 min. vom iButton (einem Temperatursensor mit Datenlogger) gemessen und gespeichert. Nach Auswertung der Daten zeigte sich, dass Abendmenschen Probleme haben den Schlafregimen zu folgen und, dass das späte Schlafregime die absolute Zeit im Bett verkürzt. Bei genauerer Auswertung der Temperaturkurvenverläufe zeigte sich, dass die Morgenmenschen einen steileren Kurvenverlauf aufweisen und so eine Unterscheidung der Chronotypen anhand der Temperatur möglich wäre. Leider konnte in der Studie nicht abschließend geklärt werden, ob die Ursache hierfür im Chronotypen oder dem Verhalten der Probanden lag. In zukünftigen Studien wäre der Einsatz von Bewegungssensoren denkbar, um dies sicher zu auszuschließen.

Es wurde der Farbstoff h-FTAA aus der Gruppe der lumineszierenden konjugierten Oligothiophene für den histologischen Nachweis von Transthyretin-Amyloid im Synovialgewebe des Karpaltunnels untersucht. Das Gesamtkollektiv umfasste 208 Resektate von 184 Patienten. Mittels der Bildbearbeitungssoftware ImageJ wurde der Amyloidgehalt im Gewebe computerbasiert erfasst und mit dem Goldstandard Kongorot-Färbung sowie der immunhistochemischen Anti-TTR-Antikörper-Färbung verglichen. Es wurde gezeigt, dass die h-FTAA-Färbung ein hoch qualifiziertes Verfahren ist, um bereits geringe Mengen von Transthyretin-Amyloid im Karpaltunnelgewebe zu erkennen. Für den Vergleich von h-FTAA mit Anti-Transthyretin-Antikörper wurde ein Pearson-Korrelationskoeffizient von 0,88 berechnet. Die Amyloidablagerungen lassen sich mit der Fluoreszenzmikroskopie nachweisen. Das Färbeprotokoll ist unkompliziert und die h-FTAA-Färbung ist ein sensitives Verfahren, um Amyloidablagerungen zu erkennen. Es vermag Kongorot nicht zu ersetzen, aber es kann ergänzend verwendet werden, um die Diagnose von ATTR-Amyloid in einem früheren Stadium zu optimieren. Durch die Korrelation des Amyloidgehalts mit klinischen Patienteneigenschaften konnte gezeigt werden, dass Frauen signifikant häufiger von einer Transthyretin-Amyloidose im Karpaltunnelgewebe betroffen sind als Männer. Bei Männern war der Amyloidgehalt signifikant höher als bei Frauen. Das Retinaculum flexorum enthält mehr Amyloid als die Synovialis des Karpaltunnels. Die Prävalenz der durch ATTR-Amyloid bedingten Karpaltunnelsyndrome beträgt 11,66%. Nach Sekijima et al. (2011) stellt das Karpaltunnelsyndrom häufig das erste Symptom einer Transthyretin-Amyloidose dar, die im schlimmsten Fall zur Amyloid-Kardiomyopathie mit den Symptomen einer Herzinsuffizienz führt und die Lebensqualität und Lebenszeit einschränkt. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit tragen zur frühzeitigeren Diagnose der Transthyretin-Amyloidose bei.

Das atopische Ekzem (AE) ist eine der häufigsten chronischen Hauterkrankungen, besonders im Kindesalter. Die belastenden Beschwerden wie ekzematöse Haut-läsionen und intensiver Juckreiz haben einen großen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten und ihrer Familien. Der quälende Juckreiz steht im Vordergrund und sollte bei der Behandlung besonders berücksichtigt werden. Viele Juckreizmediatoren sind beim AE bekannt, wobei besonders dem Interleukin-31 (IL-31), einem Zytokin der TH-2-Zellen, pathogenetische Bedeutung zukommt. Vor Beginn unserer Studie war lediglich bekannt, dass der IL-31-Serumspiegel bei er¬wach¬senen Patienten im Vergleich zu den Kontrollen erhöht ist. Wir untersuchten die Kinder mit AE und bestätigten den hohen Serumspiegel auch bei AE im Kin¬des-alter. Dabei ließ sich eine deutliche Korrelation von IL-31 im Serum zum Schweregrad des AE feststellen, was wiederum die pathogenetische Bedeutung unterstreicht. Dieser Befund lässt sich zudem gut mit den subjektiven Symptomen der Schlaflosigkeit verein¬baren, die mittels visueller Analogskala von den Eltern beurteilt worden ist. Dass wir in unserer Studie wider Erwarten keinen Zusammenhang von IL-31-Serumspiegel und Juckreiz zeigen konnten, kann u. a. dadurch erklärt werden, dass im frühen Kindesalter keine eigenständige Aussage zum Juckreiz möglich ist. Diese erfolgten durch die Eltern, wobei aus der Literatur bekannt ist, dass bei älteren Kindern der Juckreiz durch die Patienten selbst signifikant stärker beurteilt wurde als durch deren Eltern. Dass IL 31 wesentlich zur Auslösung des Juckreizes beiträgt, zeigen erste Studien, bei denen Anti-IL-31-Rezeptor-Antikörper erfolgreich zur Therapie des AE im Erwachse¬nen¬alter eingesetzt wurden. Mit den Ergebnissen unserer Studie konnten wir erstmals einen erhöhten IL-31-Serum¬spiegel bei AE im Kindesalter feststellen. Somit dürfte auch bei schweren Formen des AE im Kindesalter der Anti-IL-31-Rezeptor-Antikörper eine Therapieoption darstellen.

Zwei- Porendomänen- Kaliumkanäle (K2P- Kanäle) sind die zuletzt entdeckte und am wenigsten erforschte Familie der Kaliumkanäle. Die Familie der K2P-Kanäle umfasst beim Menschen fünfzehn Mitglieder, welche nach Ähnlichkeit ihrer Aminosäuresequenzen in sechs Subfamilien unterteilt werden. Der Name der Kanäle leitet sich aus ihrer Struktur ab, da sie pro Untereinheit zwei porenbildende Domänen und vier Transmembrandomänen besitzen. Funktionelle K2P-Kanäle assemblieren als Dimere, bei denen die insgesamt vier Porendomänen eine kaliumselektive Pore bilden. K2P- Kanäle sind im Menschen ubiquitär mit verschiedenen gewebespezifischen Mustern exprimiert und an diversen (patho-) physiologischen Prozessen beteiligt. Dazu gehören beispielsweise die Regulation der neuronalen Erregbarkeit, der zellulären Signaltransduktion, der Zellproliferation und die Beteiligung an diversen metabolischen Prozessen. K2P -Kanäle scheinen eine Rolle bei der Entstehung einer Reihe von Erkrankungen zu spielen, zu denen Depressionen, kardiale Arrhythmien, Hypertension und verschiedene endokrine Erkrankungen gehören. Daher stellen diese Kanäle potentielle Zielstrukturen für neue Pharmaka dar. Die Offenwahrscheinlichkeit der Kanäle wird durch eine große Bandbreite verschiedener Stimuli, wie Temperatur, Spannung, mechanischer Stress, pH- Wert und endogene Signalmoleküle, genauso wie durch synthetisierte Substanzen beeinflusst. In der vorliegenden Arbeit wurden zunächst verschiedene bekannte K2P- Kanalaktivatoren hinsichtlich ihrer Wirkung und Potenz auf K2P- Kanäle charakterisiert. Die untersuchten Substanzen sind 2- Aminoethoxydiphenylborat, Riluzol, Diphenylboranyloxy- (diphenyl) boran, 3-(3,6-Dichloro-carbazol-9-yl)-propan-1,2-diol, Drofenin und das als BL- 1249 bezeichnete (5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-1-yl)-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-amin. Anschließend wurden die Experimente auf die Aufklärung des Wirkmechanismus des hochaffin auf alle untersuchten Kanälen wirkende BL- 1249 konzentriert. Die Experimente wurden mit der Patch Clamp- Technik durchgeführt. Es wurden große inside- out- Membranpatche aus Xenopus laevis- Oozyten hergestellt, welchen einige Tage zuvor manuell die kanalspezifische mRNA injiziert wurde. Die unterschiedlichen Kanäle zeigten eine Subfamilien- spezifische reversible Aktivierung oder Inhibition bei Applikation der Chemikalien. Am ausführlichsten wurde in dieser Arbeit die Wirkung des Pharmakons BL- 1249 untersucht. Zudem wurde mit der Aufklärung der Bindungsstelle und des Wirkmechanismus von BL- 1249 am TREK- 1- Kanal begonnen; dieser Kanal wird von BL- 1249 sehr potent aktiviert. In K2P- Kanälen ist der Selektivitätsfilter die einzige ins Schaltverhalten involvierte Struktur. Das sogenannte „helix- bundle- crossing“ am intrazellulären Poreneingang beeinflusst die Kaliumleitfähigkeit dagegen nicht. Es wurden neben Kompetitionsexperimenten mit etablierten Kanalblockern einzelne Aminosäuren im Kanalprotein mutiert, um zu klären, ob der mutierte Aminosäurerest eine kritische molekulare Determinante für die Bindung oder den Signaltransfer zum Selektivitätsfilter darstellt. Die Ergebnisse lassen eine Lokalisation der BL- 1249- Bindungsstelle dicht unterhalb des Selektivitätsfilters annehmen. Experimente aus Kooperationen wie Computersimulationen zur molekularen Dynamik, Kristallstrukturen und weiterführende Patch- Clamp- Experimente brachten im Verlauf weitere Erkenntnisse zum Wirkmechanismus von BL- 1249 im Speziellen und allgemein zur Erforschung des Wirkmechanismus von niedermolekularen Substanzen an K2P- Kanälen.

Abutments haben maßgeblich Einfluss auf den zervikalen Implantatknochen und das periimplantäre Weichgewebe. Die Wahl des Materials kann zudem das ästhetische Ergebnis einer Implantatversorgung signifikant beeinflussen. In der Literatur finden sich wenige Daten über Vergleiche von zweiteiligen Zirkoniumdioxid- und Lithiumdisilikatabutments mit Titanabutments. Auch der Einfluss der Klebeverbindung zweiteili-ger Abutments ist bisher wenig erforscht. Ziel dieser Studie war es daher, den Einfluss unterschiedlicher Abutmentmaterialien und der adhäsiven Verbindung von zweiteiligen Abutments auf das periimplantäre Gewebe anhand von osseointegrierten Implantaten (Camlog Biotechnologies, Basel, Schweiz) an vier Minischweinen zu untersuchen. Dazu wurden den Versuchstieren zunächst alle Prämolaren sowie die ersten Molaren in allen vier Quadranten entfernt. Nach einer Ausheilungszeit von drei Monaten wurden jedem Tier vier Implantate pro Quadrant inseriert. Drei Monate später wurde der Implantat-Stabilitäts-Quotient (ISQ) mittels Resonanzfrequenzanalyse (RFA) gemessen und die Implantate mit jeweils vier unterschiedlichen Abutments pro Quadrant versehen. Getestete Abutments wa-ren: - Zirkoniumdioxid auf Titanklebebasis (zweiteilig) - Lithiumdisilikat auf Titanklebebasis (zweiteilig) - Titan auf Titanklebebasis (zweiteilig) - Titan (einteilig) Nach Eingliederung der Abutments bekamen die Versuchstiere alle zwei Wochen unter Sedierung eine professionelle Zahn- und Implantatreinigung. Weiterhin wurden fortlaufend Fluoreszenzfarbstoffe (Xylenol-Orange, Calcein-Grün und Tetrazyklin-Hydrochlorid) injiziert. Sechs Monate später wurden die Versuchstiere getötet und die entnommenen Präparate histomorphometrisch im Lichtmikroskop hinsichtlich KIK (Knochen-Implantat-Kontakt), S (Sulkustiefe), SE (Saumepithel), BG (Bindegewebe), BB (Biologische Breite) und EZKIKIS (erster zervikaler Knochen-Implantat-Kontakt–Implantatschulter) vermessen sowie visuell im Fluoreszenzmikroskop untersucht. 50 Implantate (78 %) waren osseointegriert und konnten ausgewertet werden. KIK betrug durchschnittlich 61±23 % und ISQ 77±4. Die verschiedenen Abutmentmaterialien und die adhäsive Verbindung hatten keinen signifikanten Einfluss auf das periimplantäre Weichgewebe (P>0,05), mit Ausnahme des Saumepithels an zweiteiligen Zirkoniumdioxid- und einteiligen Titanabutments. Im Oberkiefer zeigten sich signifikant mehr Weichgewebe und weniger Knochenverlust als im Unterkiefer (P≤0,02). Bei der visuellen Auswertung der Bilder der Fluoreszenzmikroskopie konnten keine Unterschiede zwischen den Abutments festgestellt werden. Zusammenfassend konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass, im Hinblick auf die Weichgewebeeigenschaften und den zervikalen Knochen, alle getesteten Abutmentmaterialien und Abutmenttypen für eine prothetische Versorgung von Zahnimplantaten geeignet scheinen.

Die Osteoarthrose ist eine der häufigsten chronischen, degenerativen Erkrankungen des Bewegungsapparates. Eine konservative Therapie kann bislang keine langfristige Symptomlinderung erreichen und den Krankheitsprozess nicht aufhalten. Bislang wurde angenommen, dass die Schmerzentstehung der Arthrose rein nozizeptiv ist. Eine genaue Analyse des somatosensorischen Phänotyps insichtlich Funktionsverlust oder Sensitivierung ermöglicht die Quantitativ Sensorische Testung (QST) und erlaubt Rückschlüsse auf die zugrunde liegende Pathophysiologie. Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung des sensorischen Phänotyps und Analyse hinsichtlich Schmerzintensität, demographischen Charakteristika, Funktionalität, Lebensqualität und psychischer Gesundheit von Patienten mit Arthrose. Weiterhin sollten Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne zentrale Schmerzsensibilisierungsprozesse sowie die konservativ und operativ behandelten Patienten, einerseits innerhalb der Gruppen longitudinal und andererseits im Gruppenvergleich, analysiert werden. Die Studie bestand aus zwei Untersuchungszeitpunkten (Visite 1 und Visite 2), an denen nach Erhebung der Anamnese, demographischen Daten und Schmerzintensität, eine QST im Areal des übertragenden Schmerzes am Oberschenkel durchgeführt wurde. Weiterhin wurden validierte Fragebögen eingesetzt zur Erfassung der Funktionalität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität, psychischen Gesundheit, Qualität des Schlafs und Schmerzcharakteristika. 49 Patienten mit Coxoder Gonarthrose haben an dieser Studie teilgenommen. 31 der Patienten haben auch an Visite 2, teilgenommen; 13 dieser Patienten erhielten zwischenzeitlich eine Gelenkersatzoperation, deren Indikation unabhängig von dieser Studie gestellt wurde. Das somatosensorische Profil der Arthrosepatienten war charakterisiert durch eine Sensibilisierung im Sinne einer thermischen und/oder mechanischen Hyperalgesie. Fast die Hälfte der untersuchten Patienten wiesen Zeichen einer zentralen Schmerzsensibilisierung auf. Diese Patienten hatten stärkere Schmerzen als Patienten ohne zentrale Sensibilisierung. Hinsichtlich Erkrankungsdauer, Häufigkeiten der charakteristisch neuropathischen Symptome, Funktionseinschränkung, Schlafstörungen, Psychische Gesundheit sowie Lebensqualität fanden sich keine Unterschiede. Die Patienten, die im Verlauf eine Gelenkersatzoperation erhielten, hatten bei Visite 1 mehr Schmerzen und stärkere Funktionseinschränkungen als die Patienten mit konservativer Therapie; Unterschiede der Lebensqualität oder psychischen Gesundheit sowie im sensorischen Profil der Patientengruppen konnten nicht gefunden werden. Nach Gelenkersatzoperation nahmen die Schmerzintensität und die zentrale Sensibilisierung ab. Anhand dieses Ergebnisses und dem Vergleich der Patienten mit und ohne zentrale Sensibilisierung ist anzunehmen, dass die Schmerzintensität ein Hauptfaktor in der Generierung dieser zentralen Sensibilisierungsprozesse ist und analog die Verminderung der Schmerzintensität eine zentrale Rolle bei der Reduktion zentraler Sensibilisierung spielt. Für die Patienten mit konservativer Therapie konnte, abgesehen von einer verminderten Kälteschmerzschwelle und einer verminderten taktilen Wahrnehmung, keine Veränderung im Verlauf in den Ergebnissen der QST und den Fragebogenergebnissen gefunden werden. Bemerkenswert ist, dass sich ein Zusammenhang mit der subjektiven Zufriedenheit mit dem Gelenkersatz und dem Ausmaß der Funktionsverbesserung nach der Behandlung fand, aber nicht mit der Schmerzreduktion oder den Schmerzen nach der Behandlung. Das Vorhandensein einer depressiven Störung bei Visite 1 war mit einer geringeren Schmerzreduktion nach operativer Behandlung und somit einem geringeren Behandlungsansprechen verbunden. Zusammenfassend fand sich bei Arthrosepatienten hinsichtlich der sensorischen Auffälligkeiten insbesondere eine Überempfindlichkeit gegen Hitze und mechanische Reize, wobei ein substanzieller Prozentsatz der Patienten Zeichen einer zentralen Sensibilisierung aufwies und dies mit der angegebenen Schmerzintensität korrelierte.

Anfang der 2000er wurde ein neuer, alternativer Syntheseweg zu DHT unter Umgehung der klassischen Hormone Androstendion und Testosteron im Tammar Wallaby gezeigt. Die menschliche Enzymausstattung kann diese alternative Konvertierung ebenfalls ermöglichen. Dieser Backdoorpathway genannte Syntheseweg führt ausgehend von 17-OHP über Androsteron und Androstandiol zu DHT. Das AGS beschreibt eine Gruppe verschiedener genetisch bedingter Erkrankungen, die zu einer Störung der Hormonbildung in der Nebennierenrinde führen. Mit 95% ist der 21-Hydroxylase-Mangel die häufigste Form des AGS, das zur Akkumulation von 17-OHP und zur vermehrten Androgensynthese führt. Es stellt sich zunächst die Frage, ob sich beim 21-Hydroxylase-Mangel überhaupt erhöhte DHT-Werte messen lassen und die BP-Steroide mit einer neu entwickelten, LC-MS/MS-basierten Methode zur parallelen Erfassung von Androstandiol und Androstandiol auch im Plasma messbar sind, es zur gesteigerten Virilisierung über DHT beitragen kann und welche Zusammenhänge es zu klinischen Parametern und anderen Hormonen der Androgensynthese im Vergleich zwischen Kontroll- und 21-OHD-Kollektiv gibt.

ADAM17 ist eine der bedeutendsten Metalloproteasen der ADAM-Familie. Viele Substrate werden von ADAM17 prozessiert und freigesetzt. Zu diesen Substraten gehören unter anderem Wachstumsfaktoren und Zytokine, wie AREG oder TGF-α, aber auch Rezeptoren, wie der TNFR1. Diese Vielzahl an bedeutenden Substraten verdeutlicht die essenzielle Rolle, die ADAM17 in physiologischen und pathophysiologischen Prozessen spielt. Trotzdem ist die Regulation der Shedding-Aktivität unzureichend geklärt. Erste Erkenntnisse in vorausgegangenen Veröffentlichungen deuten darauf hin, dass eine Erhöhung der intrazellulären Calciumionen-Konzentration, aber auch die Aktivität verschiedener Kinasen und die Zusammensetzungen der Plasmamembran, eine wichtige Rolle bei der Regulation des Sheddings spielen. Von besonderer Bedeutung für die ADAM17-Shedding-Aktivität ist die Externalisierung von Phosphatidylserin, die auch ein wesentliches Merkmal der Apoptose ist. So konnte kürzlich gezeigt werden, dass eine transiente Phosphatidylserin-Externalisierung ein zentraler Schlüsselmechanismus für die finale Shedding-Aktivierung sein könnte. Die Plasmamembran ist eine Lipiddoppelschicht mit asymmetrischer Lipidverteilung. Phospholipid-Scramblasen transportieren verschiedene Phospholipide bidirektional. Mehrere Mitglieder der Anoctamin-Familie sind Phospholipid-Scramblasen, wobei ANO6 am umfassendsten für die Externalisierung von Phosphatidylserin untersucht ist. Da ANO6 als eine Calcium-abhängige Phospholipid-Scramblase Phosphatidylserin externalisiert, sollte in dieser Arbeit die Hypothese überprüft werden, dass ANO6 die ADAM17-Shedding-Aktivität bestimmt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine ANO6-Überexpression in HEK-293-Zellen zu einer verstärkten Calcium-abhängigen Phosphatidylserin-Externalisierung führte und zudem mit einer erhöhten Freisetzung von AREG und TGF-α einherging. Durch die Verwendung von teilselektiven ADAM-Inhibitoren konnte dieses Shedding ADAM17, ADAM10 und weiteren nicht identifizierten Metalloproteasen zugeschrieben werden. Eine Stimulation von ADAM17 durch den Proteinkinase C-Aktivator PMA führte nicht zu einer vermehrten Freisetzung von AREG bei einer ANO6-Überexpression. Im Gegenzug führte eine alleinige Überexpression einer Calcium-hypersensitiven ANO6-Mutante bereits ohne Stimulation zu einer immensen Freisetzung von AREG und TGF-α. Dabei wurden ADAM10 und -17 durch Inhibitorexperimente erneut als Haupt-Sheddasen bestimmt. Zusätzlich konnte der beobachtete Zusammenhang zwischen ANO6, der Phosphatidylserin-Externalisierung und dem Shedding von ADAM17-Substraten durch ANO6-Herunterregulationsversuche bestätigt werden. Hierbei führte eine ANO6-Herunterregulation durch siRNA in HUVECs zu einer verminderten Calcium-Ionophor-stimulierten Freisetzung des TNFR1. Die funktionale Relevanz dieses Schlüsselmechanismus konnte zusätzlich in ex vivo Versuchen mit Osteoblasten von Ano6-knockout Mausembryonen und Ano6-heterozygoten Mausembryonen belegt werden. Von Osteoblasten der Ano6-knockout Mausembryonen wurde unter Calcium-Ionophor-Stimulation weniger TNFR1 freigesetzt als von Osteoblasten der Ano6-heterozygoten Mausembryonen. Zusammenfassend bestätigen die Ergebnisse dieser Arbeit die Hypothese, dass ANO6 die ADAM17-Shedding-Aktivität bestimmt. Zudem könnte möglicherweise auch die Shedding-Aktivität weiterer Metalloproteasen von ANO6 reguliert werden. Dieser Zusammenhang konnte erstmalig mittels in vitro- und auch in ex vivo-Versuchen nachgewiesen werden und ermöglicht ein tieferes Verständnis der Grundlagen der Regulationsmechanismen der untersuchten Proteasen.

Ein Ungleichgewicht zwischen dem anti-inflammatorischen Adipozytokin secreted frizzled-related Protein 5 (sFRP5) und dem pro-inflammatorischen Glykoprotein wingless-type MMTV integration site family member 5a (Wnt5a) ist entscheidend in der Pathophysiologie verschiedener Entzündungsprozesse. Eine lokale Beteiligung des parainflammatorischen sFRP5/Wnt5a-Systems an der Pathogenese der bakteriell induzierten Parodontitis ist vorbeschrieben. Ziel dieser Arbeit war die Evaluation des Einflusses genetischer Alterationen und systemischer Serumkonzentrationen des Duos sFRP5/Wnt5a auf den Schweregrad der humanen Parodontitis. Dazu wurden 746 Probanden aus der Kieler Food Chain Plus (FoCus) Kohorte (http://www.focus.uni-kiel.de) rekrutiert. In diesen wurden aus venösem Nüchternblut sFRP5- und Wnt5a-Serumspiegel quantitativ mittels ELISA sowie sFRP5- und Wnt5a- Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) mittels Omni Express Exome Microarray bestimmt. In einer Case-Control-Studie wurden sFRP5- und Wnt5a-Serumspiegel sowie sFRP5- und Wnt5a-SNPs zwischen Patienten mit einer Parodontitis ohne Zahnverlust (n=245), Patienten mit einer Parodontitis und Zahnverlust (n=128) und gematchten (Geschlecht, Raucherstatus, Alter, Body Mass Index) Kontrollen (n=373) verglichen. In den 746 Fällen führte Homozygotie im sFRP5-SNP rs2039826 zu signifikant niedrigeren sFRP5-Serumkonzentrationen (p

In dieser Studie erfolgte eine serumbasierte miRNA-Sequenzierung zur dia-gnostischen Unterscheidung von vier verschiedenen Formen der Linksherzhyper-trophie, nämlich Aortenklappenstenosen, Patienten mit HHE, HCM und Sportherzen. Dafür wurden über Jahre Patientendaten und Blutproben von Patienten des UKSH gesammelt. Anhand wichtiger Kriterien wie insbesondere der Septumdicke und der LV-Masse wurden für jede Gruppe 15 repräsentative Probanden selektiert. Im Anschluss erfolgte die Extraktion der RNA aus den Blutproben und die miRNA-Sequenzierung mittels Deep Sequencing. Insgesamt fanden sich 131 Expressions-unterschiede von miRNAs zwischen den Gruppen. Es gelang zudem, für alle Gruppen miRNAs zu finden, deren Expression sich in dieser Gruppe von allen anderen unterschied. Auch fanden wir miRNAs wie hsa_miR_9_5p, welche in der Gruppe der Aortenklappenstenosen deutlich vermehrt exprimiert wurde im Vergleich zu allen anderen Gruppen. Es konnten deutliche Unterschiede in der miRNA-Expression zwischen der einzigen physiologischen Linksherzhypertrophie, dem Sportherz, und allen pathologischen Formen der Linksherzhypertrophie dargestellt werden. Insge-samt 81 miRNAs zeigten in der Studie zwischen diesen Formen unterschiedliche Expressionslevel. Ebenso konnten unsere Ergebnisse anhand schon bestehender Ergebnisse aus anderen Studien und Kollektiven verifiziert werden. Hervorzuheben ist hsa_miR_144_3p, welche für die Differenzierung der Sportherzen von den anderen Hypertrophieformen verwendet werden könnte und funktionelle Bedeutung in einem hypertrophvermittelnden Signalweg besitzt. Auch gelang dies bei der bei HCM vermehrt exprimierten hsa_miR_195_5p, für die bereits ebenfalls ein Signalweg bekannt ist, über den die miRNA hypertrophe Wirkung am Herz besitzt. Eine weitere Bestätigung der Ergebnisse erfolgte anhand einer qRT-PCR-Analyse von miRNAs mit den größten Expressionsunterschieden zwischen den Patientengruppen. Hierbei konnten die Ergebnisse der Sequenzierung größtenteils verifiziert werden. Anhand dieser Ergebnisse erscheint es sinnvoll, mit größerer Gruppengröße die Ergebnisse zu bestätigen und die in der Studie interessantesten miRNAs genauer zu erforschen, um sie möglicherweise in der Zukunft in der Diagnostik und Therapie von Linksherzhypertrophieformen einzusetzen.

The expression of five members of the TNF receptor superfamily and two of their ligands in human pancreatic ductal adenocarcinoma was analysed by immunohistochemistry. 41 patients with histologically confirmed ductal carcinoma of the pancreas were enrolled in this study in order (i) to compare the individual TNFR-SF expression and their ligands in PDAC-cells and (ii) to investigate their correlation with survival data. All patients had undergone pancreaticoduodenectomy and were staged as pT3N1M0. Immunostaining was done on FFPE tissue sections of the tumor tissue, using antibodies directed against TRAIL-Receptor-1, -2 and -4, TRAIL, CD95, TNF-Receptor-1 and TNF-α. The intensity and quantity of immunostaining were evaluated separately for tumor cell cytoplasm and tumor cell nucleus. Immunostaining results were correlated with each other and with patient survival. All proteins were found to be expressed in the majority of the tumor cells. The expression (i) of the following members of TNFR-SF and their ligands correlated with each other: TNF-Receptor-1 and TNFα (cytoplasmatic scores, p= 0.001), TNF-Receptor 1 and TRAIL (nuclear antigen expression p= 0.005 and the main score p= 0.001, which contains the overall intracellular antigen expression), TNF-Receptor 1 and CD95 (main score, p= 0.001), TRAIL-Receptor-1 and TRAIL-Receptor-2 (nuclear parameters, p= 0.023), TRAIL-Receptor-4 and TRAIL (main score p= 0.041). In addition (ii), high cytoplasmatic expression of TNF-Receptor-1 and a strong cytoplasmatic and nuclear expression of CD95 correlated significantly with a better survival prognosis of PDAC patients.

Global betrachtet sterben jährlich, trotz Fortschritten in der Therapie, ungefähr 700 000 Menschen am kolorektalen Karzinom (KRK) (Marmol et al. 2017). Da ein Großteil der Mortalität auf die Entwicklung von Metastasen zurückzuführen ist, ist es von zentralem Interesse weitere Marker zur Identifikation von Patienten mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko zu erforschen. Dieses ist besonders für Patienten in frühen Tumorstadien notwendig, da die Patienten eventuell von einer Chemotherapie profitieren könnten, die sie nach aktuellen Leitlinien nicht erhalten. Vorrangiges Ziel der vorliegenden Arbeit war die Evaluation einer semi-quantitativen real-time Zytokeratin 20 RT-PCR zum Nachweis von zirkulierenden Tumorzellen innerhalb der aus dem peripheren Blut isolierten mononukleären Zellen von 381 Patienten und Bestimmung der prognostischen Bedeutung. Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit CK20-positiven zirkulierenden Tumorzellen ein signifikant reduziertes Gesamt- und krankheitsfreies Überleben aufweisen, sowohl in der Gesamtkohorte (UICC I-IV) als auch beim Rektum- und Kolonkarzinom getrennt betrachtet. Es zeigte sich ebenso eine Korrelation der Überlebensrate mit der Höhe des CK20-mRNA-Genexpressionslevels. Patienten mit einer über dem errechneten Cut-Off liegenden CK20-mRNA-Genexpression zeigten eine statistisch signifikant verringerte Gesamt- und krankheitsfreie Überlebensrate auf sowohl in Betrachtung der Gesamtkohorte als auch in frühen Tumorstadien (UICC I-II). In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass mittels Messung des CK20-mRNA-Genexpressionslevels der isolierten mononukleären Zellen Patienten mit einer signfikant schlechteren Prognose („Hochrisikopatienten“) in frühen Tumorstadien identifiziert werden können, die möglicherweise von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren würden. Langfristiges Ziel ist es, das Verfahren als sogenannte „liquid biopsy“ unter laufender adjuvanter Chemotherapie oder neoadjuvanter (Radio-)Chemotherapie im klinischen Alltag zu etablieren.

A misregulation between oxidative processes and the antioxidative defense of the organism can lead to oxidative stress. Here Isoprostanes can be formed from arachidonic acid by non-enzymatic oxidative processes. From the multitude of isoprostanes the isomer IPG F2α is regarded as a stable marker substance and gold standard for the analysis of oxidative stress in vivo. The purpose of this study was to examine whether an increase of IPG F2α concentrations in urine after dives is measurable due to oxygen exposure in divers as a model for the generation of oxidative stress. For the selective determination of the target analyte IPG F2α a quantitative LC-DMS-MS/MS method was established and validated for the first time. The extraction types (Solid Phase Extraction and Supported Liquid Extraction) tested during the method development showed strong suppression effects for the matrix urine. It was therefore questionable whether the low concentrations of IPG F2α suspected in the diver samples could be reliably measured. In order to reduce matrix effects, chromatography was modified to achieve better separation of the suppressing matrix components. This made time-consuming and error-prone sample preparation unnecessary. By simply diluting the samples with a solution of the internal standard (dilute & shoot), a clear signal of the target analyte IPG F2α could be measured in each urine. The application of the validated method to urine samples of divers (n = 234) showed that the IPG F2α concentration per creatinine in the median immediately after a dive was significantly increased by +6 % (mean +10 %) compared to the initial value before physical exercise under oxygen exposure. For the first time this increase was correlated with the oxygen load responsible for it. A significant linear dependence between the increase of the measured values and the oxygen load during the dives was observed. In each sample an additional signal of the isomer 15(R)-IPG F2α, clearly separated from the target analyte, was measured. Therefore, this isomer was evaluated as a potential alternative marker of oxidative stress. A lower and not significant increase of the concentration per creatinine of +1 % in the median (mean +4 %) after a dive was observed. Thus, the isomer 15(R)-IPG F2α was a less sensitive marker of oxidative stress than the target analyte IPG F2α. The correlation of the increase in concentration with the oxygen load, which was also carried out here for the first time, showed a significant linear correlation between the increase in measured values and the oxygen load due to the dives. Using the diver urines (n = 234), measurements with and without differential mobility spectrometry (DMS) were compared. It was examined whether the measurement method used could also be used with LC-MS/MS systems without a DMS-module. The use of DMS resulted in +3 % higher IPG F2α readings. This statistically significant difference was not relevant for practical application, especially for before-and-after comparisons of samples of the same individual. The developed method could also be used without DMS add-on equipment. Nevertheless, the DMS-module showed a higher selectivity in the measurement series and the signal-to-noise ratio (S/N) improved by a factor of 3.5 compared to measurements without DMS.

This study was designed to measure the fracture strength and determine the failure mode of all-ceramic occlusal veneers fabricated from lithium disilicate and adhesively bonded to exposed dentin and to compare the fracture strength of the groups that followed the immediate dentin sealing to those that were conventionally bonded. Additionally, the influence of artificial aging and etching protocol were evaluated. Moreover, changes in the tooth structure, luting resin layer and ceramic before and after the artificial aging were analyzed.

Purpose Cell authentication is a necessary procedure to avoid scientific data from cell culture experiments with cross-contamination or false classification. A genetic fingerprint pattern of a specimen by short tandem repeats (STR) is self-evident. Due to high amount of chromosomal rearrangements, known in epithelia ovary cancer cells and the instable STR pattern described in other tumour entities like leukaemia, this study explores the suitability of STR profiling for primary cultured epithelial ovary cancer cells. Methods STR profiles of epithelial ovary cancers of 16 patients were compared with corresponding blood and corresponding primary cell cultures. The primary cell cultures of epithelial ovary tumours were passaged up to 28 times. In between, cultures were cryo conserved and recultured again, two to five times per patient. Results In two cases, the STR pattern of tumour lost alleles (1/16 and 3/16) in comparison of corresponding STR-pattern from blood. In comparison to blood, cell culture of a third case, lost four alleles (4/16) accompanied with morphologic changes after 14th passage. It is equal after cryo conservation of the seventh passage from the same patient. The only changes in STR profiles we recognized are losses of alleles. Remaining STR markers allow authentication. Conclusions Very likely, the allelic drop-outs beyond passage 14 assume complex genetic losses of heterozygosis resulting in changed growth behaviour of cells. All other STR-profiles of remaining 15 patients analysed in this study are stable over all passages and freeze–thaw processes. Thus, ovary cancer cell cultures in research should be authenticated by STR-profile in general.

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. Durch Anwendung moderner risikoadaptierter Behandlungsstrategien können heute nahezu 80% der Kinder dauerhaft geheilt werden. Dennoch erleidet immer noch jedes fünfte Kind ein Rezidiv. Ein Ziel ist daher die Identifizierung neuer prognostischer Marker, um die Therapie weiter zu optimieren. Eine Subgruppe der B-Vorläufer-ALL (pB-ALL) ist durch eine hohe CRLF2-Genexpression charakterisiert, welche durch verschiedene genetische Aberrationen verursacht werden kann. Die häufigste Aberration, die P2RY8/CRLF2-Fusion, ist in ALL-BFM-basierten Studien mit einer schlechten Prognose aufgrund einer hohen Rezidivinzidenz assoziiert; dessen zugrundeliegender Mechanismus ist allerdings noch weitestgehend unklar. Darüber hinaus fehlt bislang eine systematische Untersuchung der anderen Aberrationen. Im Fokus dieser Arbeit stand deshalb eine umfassende prospektive Erfassung der CRLF2-Genexpression und der assoziierten genetischen Aberrationen in 1105 Patienten der AIEOP-BFM ALL 2009 Studie. Zusätzlich wurden alle Fälle der pB-ALL mit hoher CRLF2-Genexpression auf Veränderungen der Kopienzahl bestimmter Gene der B-Zell-Differenzierung sowie auf Mutationen von CRLF2 und JAK2 hin untersucht. Außerdem wurde eine vergleichende NGS-basierte Transkriptom-Analyse mit CRLF2-hochexprimierenden Fällen mit und ohne P2RY8/CRLF2-Fusion durchgeführt sowie ein methodischer Vergleich von verschiedenen Techniken zur Detektion der P2RY8/CRLF2-Fusion für eine künftige Implementierung als prognostischer Marker.

Schlaf hat vielfältigen Einfluss auf das Gedächtnis. Kinder und Erwachsene profitieren bei der Konsolidierung von deklarativen Gedächtnisinhalten vom Schlaf. In dieser Arbeit wurde untersucht welchen Einfluss unterschiedlichen kognitiven Domänen auf eine erfolgreiche Gedächtniskonsolidierung im Schlaf gegenüber der Retentionsleistung von deklarativen Lerninhalten über Tag haben und so Hinweise darauf geben, was die Gedächtnisbildung im Schlaf von der Konsolidierung am Tag unterscheidet. Zur Beantwortung dieser Fragen wurden in einer prospektiven Studie mit 28 gesunden Kindern zwischen 6 u. 16 Jahren, neuropsychologische Tests zu unterschiedlichen kognitiven Domänen und Aufgaben zur Gedächtniskonsolidierung von Wort- und Bildpaaren am Tag und in der Nacht durchgeführt. Es zeigt sich eine höhere Retentionsleistung von Kindern für Wort- und Bildpaare über Nacht im Gegensatz zum Tag. Eine Pfadanalyse bestätigt, dass Kinder mit mehr Vorwissen am Tage besser konsolidieren als Kinder mit weniger Vorwissen. Diese Ergebnisse unterschieden sich allerdings deutlich für die des individuellen Gewinns von Schlaf in der Nacht. Hier scheint sich der Einfluss des Wortwissens negativ auf die Wortpaarkonsolidierung auszuüben, genauso wie die des visuellen Gedächtnisses negativ auf die Bildpaarkonsolidierung. Des Weiteren zeigt sich, dass die kognitiven Prozesse, die auf die schlafabhängige Konsolidierung bei Kindern Einfluss nehmen, für verbale und nonverbale Gedächtnisinhalte unterschiedlich sind. So kann geschlussfolgert werden, dass die Rolle des semantischen Netzwerks sowie anderer kognitiver Fähigkeiten für die erfolgreiche Gedächtniskonsolidierung im Schlaf abhängig vom Lerninhalt, der Lernmethode und der Aufgabenstellung zu sein scheint. Außerdem gibt diese Arbeit Hinweise darauf, dass mehr als nur das semantische Netzwerk die Konsolidierung in der Nacht beeinflusst. Damit stellen die Ergebnisse dieser Arbeit eine Erweiterung der Modellvorstellung der Gedächtnisbildung dar.

The objective of this work is the development of a motion planning and tracking control approach for elastic structures. Motivated by the morphing wing concept of the field of aerospace engineering a so-called “smart wingsail” defines the center of the presented research. The motion planning and tracking control approach has to achieve different rest-to-rest motions of the wingsail’s transversal displacement. The design of the mechanical structure as well as the control concept of the wingsail relies on the results of proof of concept studies. For this purpose, different systems of interconnected bending beams are considered which emulates parts of the wingsail. The development of the model based control approaches requires an accurate system description. The modeling itself is done by an analytic energy based approach for the beams’ systems, where for the wingsail the finite elements method is used due to the risen complexity of the curved structure. To achieve a precise description of the governing dynamics different parameter identification concepts are discussed and applied. This leads to a precise but rather complex system description which covers the measured behavior of the experimental setups. Considering the objective of a real time capable control approach the complexity has to be reduced without a significant loss of accuracy. For this purpose different model order reduction techniques are discussed and applied. The resulting systems models are the bases of the control designs. Two different control concepts are presented and evaluated. At first the two-degrees-of-freedom control approach is introduced which combines a flatness-based feedforward control approach with a feedback controller. On the other hand, the so-called model predictive control approach is presented which is based on the solution of an optimization problem. Both concepts are evaluated by numeric analyses and by experiments.

Obwohl der Einfluss des Schlafes auf das Gedächtnis zunehmend Gegenstand der Forschung ist, wurde die Auswirkung der Schlafstörung auf die Gedächtnisleistung von Patienten mit Schlaferkrankungen nur selten untersucht. Studien, welche kognitive Dysfunktionen bei Patienten mit obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom feststellten, betrachteten vor allem die Lernprozesse während der Wachphasen des Tages. Wir erforschten neben der abendlichen Enkodierung auch die schlafabhängige Gedächtniskonsolidierung in den Domänen räumliches, deklaratives und prozedurales Gedächtnis über Nacht. Ziel unserer Studie war die Evaluation, ob Patienten mit einem obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom gegebenenfalls schlafvermittelt eine schlechtere Gedächtnisleistung im Vergleich zu gesunden Versuchspersonen aufweisen. Wir verglichen 26 Patienten im Alter von 52,2 ± 9,1 Jahren mit 18 gesunden Kontrollpersonen im Alter von 47,7 ± 8,4 Jahren. In einer abendlichen sowie morgendlichen Lernphase wurden räumliche (Virtual Water Maze), deklarative (Wortliste) und prozedurale (Spiegelzeichnen) Aufgaben erlernt. Außerdem wurden die Konzentration und die Leistung des Arbeitsgedächtnisses (Zahlennachsprechen) erfasst. Insgesamt sprechen unsere Ergebnisse gegen die Hypothese, dass Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom in der Enkodierung oder der schlafbezogenen Konsolidierung Defizite im räumlichen Gedächtnis aufweisen, zumindest in einer künstlichen Realität. Beeinträchtigungen des deklarativen und prozeduralen schlafabhängigen Lernens waren hingegen nachweisbar und standen mit der Schwere des Schlafapnoe-Syndroms und teilweise mit den Hypoxien in Verbindung. Zukünftige Studien müssen weitere Faktoren mit Wirkung auf die Gedächtnisbildung berücksichtigen, um ein weitergehendes Verständnis des schlafabhängigen Gedächtnisses bei Patienten mit Schlafapnoe zu erhalten.

Zur Verbesserung und Erforschung der postoperativen Schmerztherapie nach Kai-serschnitt wurde an der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe des UKSH Kiel ei-ne Studie mit einem hier bisher nicht verabreichten Analgetikum initiiert. Ziel der Studie war es eine Verbesserung des bis dahin bestehenden, aber nicht ausreichenden Schmerztherapiestandards zu erforschen und dann einzuführen. Postoperative Schmerzen und Schmerzmanagement nach Kaiserschnitt gehören zu den oft diskutierten Themen der Schmerztherapie. Folgen einer unzureichenden Schmerztherapie stellen ein ernst zu nehmendes Problem zum Beispiel vermehrte Immobilisation und damit erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse, man-gelnde Versorgung des Neugeborenen und Patientenunzufriedenheit dar. Ziel dieser Arbeit war somit die neu eingeführte Schmerzmedikation zu überprüfen und bei Erfolg eine Verbesserung des Schmerzmanagements und eine erhöhte Patientenzufriedenheit nach Kaiserschnitt zu erreichen. Hierzu wurden 73 Patientinnen vor Einführung des neuen Schmerzkonzepts und 68 Patientinnen nach Einführung des neuen Schmerztherapiestandards befragt. Die Überprüfung der Wirksamkeit beider Gruppen erfolgte mit Hilfe standardisierter Fragebögen. Sowohl bei den Patientinnen mit dem bis dahin genutzten Schmerzmedikations-standard als auch nach Einführung der neuen Schmerzmedikation bestanden mä-ßige postoperative Schmerzen und es ergab sich bezüglich der Reduktion der post-operativen Schmerzen kein signifikanter Unterschied, so dass weiterhin von einer analgetischen Minderversorgung bei Patientinnen nach Kaiserschnitt ausgegan-gen werden muss. Es sollten weitere Studien zur postoperativen Schmerztherapie nach Kaiserschnitt folgen, um eine optimale Schmerzreduktion bei diesem beson-deren Patientenkollektiv zu erreichen.

Diese tierexperimentelle Studie beobachtet 1022 Läsionen in 6 Kaninchenaugen über 3 Monate. Ein siebenstufiges Klassifikationssystem mit fein graduierter Schadensdefinition entstand. Die Validation erfolgte bezgl. funduskopischer Sichtbarkeit, Durchmesser Fundusfoto und OCT, Temperatur, Laserleistung und Heilungsverlauf. Die Durchmesser stellten sich in der OCT größer dar als im Fundusfoto. Schadensklasse 0, 1 und 2 waren zu 0, 17 bzw. 56 % funduskopisch sichtbar, ließen sich jedoch zu höheren Anteilen in der OCT detektieren. Läsionen werden klinisch unzureichend beschrieben: ‚schwache, mäßige, kräftige Weißfärbung‘. Die OCT- morphologische Klassifikation dient der Schadensobjektivierung, insbesondere bei subvisible lesions. Die Präzision der manuellen Dosierung nach visueller Einschätzung und subjektiv geprägter Beurteilung der Weißfärbung ist suboptimal. Hier kam ein temperaturabhängig gesteuerter Photokoagulationslaser zur Anwendung. Der Temperaturverlauf wurde in Echtzeit unter Nutzung der Optoakustik erfasst, die Abschaltung erfolgte anhand fünf empirisch adaptierter Arrheniuskurven. Die Arrheniusgleichung modelliert den Zusammenhang von Temperatur, Expositionszeit und entstehenden Schaden, die Berechnung des Gewebeschadens ist als Zeit- Temperatur- Funktion möglich. Die Spannweite der TTC- Läsionsgruppen reicht von subvisible bis zum üblich therapeutischen, sichtbaren Bereich. Sicher und zuverlässig erfolgte die Produktion homogener Läsionen. Die TTC- Gruppen sind ansteigender Intensität mit Zunahme der Läsionsdurchmesser, sowohl funduskopisch als auch in der OCT. Die sanften TTC- Läsionsgruppen 1 und 2 waren mit 17 bzw. 38 % überwiegend funduskopisch nicht sichtbar, ließen sich jedoch zu 68 bzw. 94% in der OCT nachweisen. Dieses Verfahren erlaubt die zuverlässige Applikation ophthalmoskopisch unsichtbarer, milder und moderater Läsionen. Das Koagulationsergebnis ist unabhängig vom Behandler und den individuellen anatomischen Begebenheiten.

In times of a rapid development and growing market in robotics, high-tech protheses and the personalization of medicine, biomimicking natural materials like artificial tissue are of central interest within research and industry. To fully understand the structure-function relations within living systems, comprehensive knowledge about the smallest living block, the cell, and its biomechanics are a central topic in world-wide research. However, there is so far no comprehensive technique established that can measure 3D cell forces simultaneously and quantitatively. In this project, a novel surface-integrated mechano-optical microsensor system has therefore been conceptualized, prototyped and tested, which allows for the record of pico- to micronewton traction forces in three dimensions simultaneously. First, adequate microsensor elements were designed via topology optimization and linear static finite element analysis. These designs were fabricated by micromachining processes of biocompatible thin films of nickel-titanium and amorphous silicon. Furthermore, a plasma etching process was developed to fabricate polydimethylsiloxane sensor elements. For accurate and quantitative traction force measurements, AFM cantilever based calibrations of the out-of-plane and in-plane sensor element spring constants were established. For the first time, a diamagnetic levitation force calibrator was used as an adequate pre-calibration method for the sensor elements with a high accuracy of 1 %. For the cost-efficient, simple, compact, variable and sensitive mechano-optical readout, a setting was conceptualized and tested based on the combination of digital holography and digital image correlation. To control cell adhesion, a high-throughput micro-nano structuring method was developed based on the fusion of ink-jet printing with the established method of diblock-copolymer micelle nanolithography. In Zeiten schneller Entwicklung und wachsender Märkte in der Robotik, der high-tech Prothetik und der personalisierten Medizin ist die Biomimetik natürlicher Materialien wie beispielsweise künstliche Haut von zentralem Interesse in Forschung und Industrie. Um die Struktur-Funktions-Beziehungen in lebenden Systemen umfassend zu verstehen ist die umfangreiche Wissenserweiterung hinsichtlich des kleinsten lebenden Bausteins, der Zelle, und seiner Biomechanik Gegenstand weltweiter Forschungsprojekte. Dennoch gab es bis jetzt keine Methode, die 3D Zellkräfte simultan und quantitativ messen kann. In diesem Projekt wurde ein neuartiges, oberflächen-integriertes, mechano-optisches Mikrosensorsystem konzeptioniert, prototypisiert und getestet, das die Messung piko-bis mikronewton kleiner Zugkräfte gleichzeitig in alle drei Dimensionen ermöglicht. Die Sensorelemente wurden mittels Topologieoptimierung und linear statischer Finite Elementanalyse konzipiert. Diese Designs wurden in Mikromaterialbearbeitungsprozessen aus biokompatiblen Nickel-Titan und amorphen Silizium-Dünnschschichten hergestellt. Desweiteren wurde ein Prozess entwickelt, um Polydimethylsiloxan basierte Sensorelemente herzustellen. Für genaue, quantitative Zugkraftmessungen wurden AFM-Cantilever basierte Kalibrierungen der axialen und lateralen Sensorelement-Federkonsten etabliert. Zum ersten Mal wurde dabei ein diamagnetischer Levitationskraftkalibrator mit einer Genauigkeit von 1% als geeignete Kalibrierungsmethode für die Sensorelemente genutzt. Für eine günstige, einfache, kompakte, variable und im Nanometerbereich empfindliche mechano-optische Datenauslesung wurde ein Aufbau konzeptioniert und getestet, in dem digitale Holographie und digitale Bildkorrelation kombiniert werden. Zur Zell-Adhäsionskontrolle wurde eine Hochdurchsatz-Mikro-Nanostrukturierungsmethode entwickelt, die auf der Kombination von Ink-Jet Drucken mit der etablierten Methode der Diblock-Copolymer Mizellen Nanolithographie basiert.

Der Sigma-1-Rezeptor (SIGMAR1) und der Angiotensin-II-Rezeptor Typ 2 (AGTR2) sind an der Modulation neuropathischer Schmerzen beteiligt. Ziel der Arbeit war es, mögliche Auswirkungen genetischer Varianten in SIGMAR1 und AGTR2 auf die Ausprägung neuropathischer Schmerzen zu analysieren. Mittels Pyrosequenzierung wurden 228 neuropathische Schmerzpatienten und 248 gesunde Kontrollen für fünf Varianten in SIGMAR1 (-297G>T (rs10814130), -296C>T (rs1799729), 5A>C (rs1800866), 445+400A>G (rs7865100), 446-42C>T (rs11559048)) und vier in AGTR2 (199G>T (rs5193), 205G>A (rs5194), rs1493543, 501C>A (rs11091046)) genotypisiert. Patienten und Kontrollen unterschieden sich nicht in der Genotypverteilung der Varianten. Es wurde untersucht, ob die Varianten mit der Ausprägung neuropathischer Schmerzen assoziiert sind, die mittels Quantitativ Sensorischer Testung quantifiziert wurde. In SIGMAR1 -297G>T führte das variante Allel zu einem thermischen (WDT, p = 0,049; HPT, p = 0.027) und mechanischen (PPT, p = 0,047, VDT, p = 0,004) Sensibilitätsverlust und einer gesteigerten paradoxen Hitzeempfindung (p = 0,020). In 5A>C war das variante Allel v.a. bei weiblichen Patienten mit Erhalt der sensorischen Funktion mit einem Sensibilitätsverlust in Parametern der zentralen (MPS, DMA) und peripheren (HPT) Sensibilisierung assoziiert, während sich für die Gruppe der männlichen Patienten keine Sensibilitätsunterschiede zeigten. 445+400A>G zeigte konträre Ergebnisse für männliche und weibliche Patienten. Die Varianten in AGTR2 zeigten keine eindeutige Assoziation mit neuropathischen Schmerzen. Insgesamt scheinen die Varianten keinen Einfluss auf die Entstehung neuropathischer Schmerzen zu haben. Allerdings deuten die Ergebnisse dieser Arbeit erstmals auf eine mögliche Assoziation genetischer Varianten in SIGMAR1 mit der somatosensorischen Funktion neuropathischer Schmerzpatienten hin.

Die vorliegende Studie beschäftigte sich mit der Frage, ob die Sensitivität für eine sham-Stimulation Aufschluss über die Effekte der transkraniellen Stimulation mit Wechselstrom und Random Noise geben kann. Sie könnte somit als weiterer Faktor der interindividuellen Variabilität in Stimulationsstudien betrachtet werden. 30 junge Erwachsene (18-30 Jahre; Rechtshänder) erhielten in vier verschiedenen Sitzungen die transkranielle Stimulation über M1 mit tRNS, 20 Hz, 140 Hz tACS und Sham (je 10 min, 1 mA). Dabei wurden in Natriumchlorid getränkte Schwamm-Elektroden (5x7 cm2) verwendet. Mit durch TMS erzeugten MEPs wurde die kortikospinale Exzitabilität ermittelt. Für die weitere Analyse wurden anhand der Reaktion auf sham drei Subgruppen gebildet („no change“, „increase“ und „decrease“). Dabei wurde der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test für abhängige Stichproben verwendet. Hierfür wurde die mittlere MEP-Amplitude der drei Messzeitpunkte nach der Stimulation mit der mittleren MEP-Amplitude vor der Stimulation verglichen. Die Ergebnisse der ANOVA zeigten, dass die Änderungen in der kortikospinalen Erregbarkeit, induziert durch tRNS und tACS, deutlich mit der Sensitivität für sham variieren. In den Subgruppen induzierten die Stimulationsarten unterschiedliche Effekte. Während tRNS und 140 Hz in der „no change“-Gruppe exzitatorisch wirkten, zeigen sich weder in der „increase“- noch in der „decrease“-Gruppe signifikante Summeneffekte. Nach der Stimulation mit 20 Hz ergaben sich lediglich in der „decrease“-Gruppe kurzfristige inhibitorische Veränderungen. Die Ergebnisse lassen sich einerseits mit der physiologische Reaktionsbereitschaft des Gehirns erklären, welche eine sogenannte Statusabhängigkeit der Stimulationseffekte initiiert. Andererseits gehen sie mit der BCM-Theorie der homöostatischen Metaplastizität konform. Diese erklärt einen direkten Zusammenhang zwischen Stimulationseffekten und der vorausgehenden Aktivität des stimulierten postsynaptischen Neurons. Die Erkenntnisse dieser Studie könnten als Referenz für künftige transkranielle Stimulationsstudien dienen.

In der Arbeit wurden retrospektiv alle präklinischen Reanimationen und Todesfeststellungen nach plötzlichem Herztod in Kiel von Januar 2012 bis Oktober 2014 erfasst. Hierzu wurden sowohl die prä- und innerklinischen Maßnahmen als auch die Daten zum 1-Jahres-Überleben mithilfe der DGAI-Datensätze erfasst und in das Deutsche Reanimationsregister eingegeben. Es konnten insgesamt 1.187 Patienten mit Herzkreislaufstillstand in die Analyse eingeschlossen werden. Bei 528 Patienten wurde eine Reanimation begonnen und in 273 Fällen (51,7%) ein ROSC erreicht. Im Vergleich zur erwarteten ROSC-Rate (RACA-Score) zeigte sich die beobachtete ROSC-Rate in den Jahren 2012 und 2013 signifikant besser. Ungefähr ein Drittel aller reanimierten Patienten (177 oder 33,5%) überlebten die ersten 24 Stunden und 102 davon (19,3% aller Reanimierten) wurden lebend entlassen. Diese Ergebnisse sind im deutschlandweiten Vergleich überdurchschnittlich. Als ein Prädiktor für das Patientenüberleben wurde in der Arbeit der systolische Blutdruck bei Klinikaufnahme analysiert. Hier konnte eine positive signifikante Auswirkung der normotensiven und der hypertensiven Blutdruckwerte auf das Überleben zum Zeitpunkt der Krankenhausentlassung beobachtet werden.Bei der Weiterversorgung wurde der Einfluss der Koronarangiographie und des TTM auf das Patientenoutcome analysiert. In Hinblick auf die alleinige Koronarangiographie konnte eindeutig gezeigt werden, dass die meisten Patienten davon profitierten, auch wenn im EKG kein STEMI vorhanden war. Den besten Benefit auf das Überleben hatten Patienten, die beide Therapieverfahren erhielten. Dagegen profitierten die STEMI-Patienten von einer alleinigen Koronarangiographie ohne TTM. Besonderer Wert wurde in dieser Arbeit auf die Analyse der ersten BGA gelegt. Es konnte gezeigt werden, dass die Patienten mit normoxämen bis hyperoxämen Blutgaswerten die besseren Überlebenschancen hatten.

Im Rahmen dieser Arbeit sollte die molekulare Basis des erstaunlich benignen Verhaltens der SPN angesichts des aktivierten Wnt-Signalweges und der Cyclin D1-Überexpression, welche normalerweise beide mit aggressiven Tumoren assoziiert sind, beleuchtet werden. Hierzu wurde die RNA-Expression der Gene FLI1 sowie DKK1 und INPP5D (SHIP1) als durch FLI1 regulierte Gene und BCL9 als Bestandteil des Wnt/β-Catenin Signalweges untersucht. Neben der SPN wurde zusätzlich eine mögliche Bedeutung dieser Gene im aggressiven PDAC sowie dessen Vorläuferläsion der IPMN geprüft. Die anfangs aufgestellte Hypothese einer Beteiligung der Gene DKK1 und BCL9 sowohl an der SPN- als auch an der PDAC- und IPMN-Tumorgenese musste aufgrund der erhobenen Daten jedoch vorerst verworfen werden. Jedoch scheint FLI1 eine entscheidende Rolle in der SPN-Tumorgenese zu spielen. Zudem sind sowohl FLI1 als auch INPP5D in der IPMN signifikant überexprimiert, allerdings unabhängig voneinander. Die Frage, über welchen intrazellulären Signalweg FLI1 und INPP5D diese Rolle ausüben, konnte noch nicht geklärt werden. Auch der molekulargenetische Grund für das niedrig maligne Verhalten der SPN bzw. intermediär-maligne Verhalten der IPMN bleibt weiterhin ein nur zum Teil gelöstes Rätsel und wirft noch immer eine Vielzahl von Fragen auf.

Die global Mean Analyse im funktionellen MRT als neues Tool zur Identifikation von sexueller Orientierung. Besonderes Augenmerk wurde vor allem auf die Hebephilie gelegt. Weiterhin ist es zu einer Differenzierung zwischen Alters- als auch Geschlechtspräferenz gekommen.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem Einfluss von Methylphenidat auf das Lernen aus Belohnung bei Kindern mit Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung. ADHS geht mit einer Beeinträchtigung der dopaminergen Funktionen im Gehirn einher. Dies spiegelt sich unter anderem in einem verschlechterten Lernen aus Belohnung wieder. Der Wirkstoff Methylphenidat erhöht die Verfügbarkeit von Dopamin und führt somit zu einer Besserung der Symptome bei ADHS. Die Hypothese, dass Methylphenidat ebenfalls das Lernen aus Belohnung verbessert, wurde in dieser Studie untersucht. Dazu wurden in einer Doppel-Blind-Studie 41 männlichen Patienten mit der Diagnose ADHS mit gesunden Kontrollprobanden bezüglich ihres Lernverhaltens aus Belohnung verglichen. Die Belohnungsverarbeitung wurde hierbei anhand eines probabilistischen Lerntests durch ein Computerspiel erfasst. Die Ergebnisse zeigten keine signifikanten Verbesserungen der Lernraten. Die Probanden wiesen unter Methylphenidat jedoch signifikant langsamere Reaktionszeiten auf.

Hintergrund: Patienten mit Autismus-Spektrum-Störung, darunter Patienten mit Asperger-Syndrom, weisen Defizite in der Erkennung fazialen Affekts auf. Dieses Defizit tritt sowohl unter supraliminalen (bewussten, langsamen) als auch unter subliminalen (unbewussten, schnellen) Bedingungen auf. Die Ursache des Defizits ist nicht abschließend geklärt, jedoch weisen Patienten mit Autismus-Spektrum-Störung atypische visuelle Suchpfade bei der Betrachtung von Gesichtsausdrücken auf. Mit dieser Dissertation soll erstens untersucht werden, ob Patienten mit Asperger-Syndrom im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe Defizite in der Erkennung fazialen Affekts unter supraliminalen Bedingungen aufweisen. Zweitens soll untersucht werden, ob die subliminale Erkennung fazialen Affekts bei Patienten mit Asperger-Syndrom auch dann gestört ist, wenn ein typischer visueller Fokus, also die visuelle Fokussierung der Augenpartie, gewährleistet ist. Methoden: Zur Überprüfung der Hypothesen wurde die Erkennungsleistung fazialen Affekts von 13 Patienten mit Asperger-Syndrom mit der Erkennungsleistung fazialen Affekts von 12 gesunden Kontrollprobanden verglichen. Die Leistung der supraliminalen Erkennung fazialen Affekts wurde mittels des Frankfurter Test und Training des Erkennens von fazialem Affekt verglichen. Dieser gliedert sich in die zwei Testteile Auge und Gesicht, wobei die Probanden zuerst den Testteil Auge, dann den Testteil Gesicht bearbeiteten. Die Leistung der subliminalen Erkennung fazialen Affekts wurde anschließend anhand affektiven Primings mittels eines Priming-Paradigmas verglichen. Ergebnisse und Fazit: Wie vermutet, zeigte sich ein Defizit in der Erkennung fazialen Affekts bei Patienten mit Asperger-Syndrom sowohl unter supraliminalen als auch unter subliminalen Bedingungen unter Sicherstellung der visuellen Fokussierung der Augenpartie. Das Defizit in der Erkennung fazialen Affekts bei Patienten mit Asperger-Syndrom scheint also nicht nur durch einen atypischen visuellen Fokus bedingt zu sein.

Die 12-Monats-Prävalenz für ADHS, Risikofaktoren und komorbide Störungen bei ADHS wurden an einem Kollektiv vollstationärer erwachsender Patienten erfasst. The 12-months-prevalence for ADHS, risk factors and comorbid disorders of ADHD was in a collective of adult psychiatric inpatients assessed.

Mit dem Endoprothesenregister Deutschland (EPRD) soll ein medizinisches Register aufgebaut werden, das Standzeiten von Hüft- und Knieendoprothesen erfasst und hilft zu ermitteln, welche Faktoren darauf Einfluss nehmen und warum Wechseloperationen (Revisionen) notwendig werden. Hier bietet sich die Chance, bei der Datenaufbereitung auf gute Vergleichbarkeit mit bestehenden internationalen Registern hinzuarbeiten, um den Datenpool zu vergrößern und langfristig den Erkenntnisgewinn zu steigern. Diese Arbeit vergleicht nach vorausgegangener Literaturrecherche Jahresberichte von 13 Endoprothesenregistern aus den Jahren 2010 und 2011, die Daten zu Hüft- und Knieprothesen beinhalten und in englischer Sprache vorliegen. Anhand einer Inhaltsanalyse wurde untersucht, welche Einflussfaktoren von den Registern erhoben werden, ob die Angaben vergleichbar sind, ob relevante Schlüsselbegriffe gleich definiert werden und ob es Übereinstimmungen bei den statistischen Berechnungen und der Datenpräsentation gibt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Vergleichbarkeit der untersuchten Jahresberichte trotz grundsätzlicher Ähnlichkeiten nur bedingt gewährleistet ist. Unterschiede bestehen nicht nur bei der Datenaufbereitung, sondern auch bei zentralen Definitionen wie dem Begriff der Revision. Beim Vergleich der Daten aus verschiedenen Jahresberichten ist daher Vorsicht geboten. Dies gilt insbesondere hinsichtlich des Einflusses verschiedener Parameter auf die Standzeiten von Prothesen. Valide Interpretationen sind nur eingeschränkt möglich und sollten nicht unreflektiert erfolgen. Für die Berichte neu etablierter Endoprothesenregister besteht die größte Chance, dem entgegenzuwirken, in größtmöglicher Transparenz und klaren Definitionen. Je differenzierter Daten erfasst, ausgewertet und präsentiert werden, desto leichter lassen sich Vergleichsstudien durchführen und Anpassungen an mögliche zukünftige Standards vornehmen.

Soil compaction is regarded as one of the most serious problems resulting in soil degradation in modern agriculture. The overuse of machinery (an increase in weight and frequency of wheeling) has been identified as the main reason contributing to soil compaction. Soil structure has a major influence on the ability of soil functions (e.g. soil aeration and water transport). Therefore, in this study, we hypothesized that soil compaction under static and cyclic loading and the amelioration of soil structure by artificially drilled vertical holes can obviously affect soil physical properties. To better understand the interaction between soil physical properties and the stress-strain behavior as well as their influence on pore functions, soil aeration and gas fluxes, the capacity (total porosity and air-filled porosity εa) and intensity (pore continuity C2-Index and tortuosity τ, air permeability Ka and gas diffusion coefficient Ds/Do) properties of pore functions were investigated. Repacked, homogenized soils (bulk density of 1.4 g cm-3) with three different textures (sand, silt loam and clay loam) at two matric potential (-60 and -300 hPa) under two types of loading (static and cyclic loading) and three compaction levels (50, 100 and 200 kPa) were analyzed. Plastic soil deformation is a reaction of soil to applied stress, if the internal soil strength is exceeded. Mechanical or hydraulic processes can either cause it, while the extent of soil deformation depends on the external stress/internal strength ratio. Therefore, vertical displacement and pore water pressure were also detected by our experiment.

Ziel der vorgelegten Studie war es, zwei Patientengruppen mit Hypoplastischem Linksherzsyndrom, die zwischen 1996 und 2003 im Kinderherzzentrum des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Kiel, behandelt worden sind, auf potentielle Störungen ihrer neuropsychologischen Entwicklung zu untersuchen. Es wurden der kognitive Entwicklungsstatus, Verhaltensauffälligkeiten und die Lebensqualität der Patienten im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen analysiert.In der ersten Gruppe war die operative Behandlung im tiefhypothermen Kreislaufstillstand durchgeführt worden. In der zweiten Gruppe Patienten die während der Operation eine antegrade selektive Kopfperfusion erhalten hatten. IQ-Werte für die ASCP-Gruppe 86,6 ± 11,7, für die DHCA-Gruppe 74,4 ± 17,0. Hinsichtlich der visuomotorischen Entwicklung konnte ebenfalls eine Diskrepanz zwischen den Gruppen nachgewiesen werden. Der Gebrauch des tiefhypothermen Kreislaufstillstands hatte einen starken negativen Einfluss auf den neurokognitiven Status der Patienten. Lebensqualität und Verhalten zeigten keine Auffälligkeiten. The purpose of the study presented in this paper was to examine two groups of children with hypoplastic left heart syndrome who underwent surgery at the department of pediatric cardiology of the Christian-Albrechts-University Schleswig-Holstein, Campus Kiel, between 1996 to 2003, for potential neurodevelopmental deficiencies among these children. Neurodevelopmental outcome, behavioral problems and quality of life of these patients were evaluated and each compared to cohorts of healthy age-matched children. The first group (DHCA-group) underwent their surgery, with deep hypothermic cardiac arrest. The second group with antegrade regional cerebral perfusion by the bypass machine. IQ paramters of the ASCP-group 86,6 ± 11,7 and DHCA-group 74,4 ± 17,0. Similar to the IQ test battery we proved a discrepancy between the groups for the Visual-Motor Integration scores. Use of deep hypothermic cardiac arrest showed the most negative impact on the neurodevelopmental outcome. The parents questionaire for behavioral problems and quality of life were within normal range.

Die frühe hepatische Metastasierung ist einer Gründe für die schlechte Prognose von Patienten mit einem duktalen Pankreasadenokarzinom. In dieser Arbeit wurde in vitro gezeigt, dass der Entzündungszustand der Lebermikroumgebung den Metabolismus und dadurch das Verhalten von Pankreasgangepithelzellen maßgeblich beeinflußt.

Ziel dieser in vitro Studie war es, das Arbeitsverhalten (Einhaltung des ursprünglichen Kanalverlaufs und ein zirkumferent gleichmäßiger Abtrag) von zwei verschiedenen Nickel Titan Feilensystemen (Reciproc®, F6 SkyTaper®) miteinander zu vergleichen. Durch die genormten Blöcke, die unter Verwendung eines 3D Printing Verfahrens hergestellt wurden, ist es erstmals möglich, die Systeme auch bei extrem stark gekrümmten Kanälen zu testen. Des Weiteren sollte mithilfe der normierten Kunststoffblöcke sowie einer neu entwickelten computergestützten Messmethode ein Forschungsansatz für ein zukünftiges Standard Test Verfahren für Aufbereitungssysteme aufgezeigt werden.

Studie zur Untersuchung der Zusammenhänge zwischen der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) und dem Biomarker Osteopontin (OPN) zu untersuchen. Es galt zu prüfen, ob die in zuvor veröffentlichten Studien nachgewiesene Korrelation von OPN und einer linksventrikulären Hypertrophie auch bei diesem Krankheitsbild besteht. Daraus resultierte die Hypothese, dass erhöhte OPN-Plasmaspiegel bei HCM-Patienten zu erwarten sind und diese mit anderen diagnostischen Parametern korrelieren könnten. Im Rahmen dieser Studie wurden OPN-Plasmaspiegel mit diversen klinisch-diagnostischen Parametern der HCM in Bezug gesetzt. Dabei wurden echokardiographisch erhobene Werte, biometrische Parameter, Kriterien zur Risikostratifizierung für plötzlichen Herztod, Stadien der Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern erfasst. Mit Prüfung dieser Hypothese sollte i. R. der vorliegenden Arbeit i. S. eines Pilotprojekts die künftige Einsetzbarkeit von OPN als diagnostischer und prognostischer Marker für die Diagnosestellung, Schweregradbestimmung und Prädiktion der Krankheitsprogression bei HCM untersucht werden.

Antimikrobielle Peptide werden als Bestandteil des angeborenen Immunsystems auch von humanen Keratinozyten exprimiert. Als antimikrobiell aktiv haben sich auch einzelne Differenzierungsproteine der Haut, die zu den „S100 Fused Type“ Proteinen gehören, erwiesen. So wurden unter ihnen ebenso Teile des Profilaggrin als antimikrobielle Peptide entdeckt. Profilaggrin ist ein Vorläuferprotein der epidermalen Differenzierung, welches in den obersten Hautschichten in einzelne Filaggrin-Fragmente prozessiert wird, welche Keratinfilamente vernetzen. Anschließend werden Filaggrin-Fragmente proteolytisch in einzelne Aminosäuren gespalten, welche als natürliche Feuchtigkeitsspender der Haut dienen. In dieser Arbeit wurden FLG 764-903 (Repeat 1 bis 2) und FLG 2849-2900 (Repeat 8) als zwei weitere Filaggrin-Fragmente hinsichtlich antimikrobieller Eigenschaften untersucht. Sie wurden rekombinant hergestellt, aufgereinigt und im Radialdiffusionstest gegenüber S. aureus, E. coli, P. aeruginosa und C. albicans getestet. FLG 764-903 erwies bei pH 7,2-7,4 eine gute antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber E. coli und P. aeruginosa, bei pH 5 veränderte sich das Wirkspektrum mit ebenso guter Wirksamkeit gegenüber E. coli und C. albicans. FLG 2849-2900 zeigte bei neutralem pH-Wert keine antimikrobielle Aktivität, war jedoch bei sauren pH-Bedingungen schwach wirksam gegenüber E. coli und P. aeruginosa. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass es sich bei diesen beiden Filaggrin-Fragmenten um antimikrobielle Peptide handelt, welche möglicherweise auch in vivo einen Beitrag zur natürlichen Immunbarriere der Haut leisten. Neben den Analysen dieser Arbeit müssen sich weitere Studien anschließen um einen möglichen zukünftigen therapeutischen Einsatz von Filaggrin in der Medizin zu prüfen.

Es wurde untersucht, ob die präoperative Stellung von Femur und Tibia (und auch die SUbluxation) in der Frontalebene, gemessen an Röntgenbildern, einen Einfluss auf das Postoperative Outcome, gemessen am WOMAC-Score hat. Auch ist ein ausführliches Review zur Messung des Winkels zwischen Femur und Tibia in der Frontalebene enthalten

Die Langerhanszell-Histiozytose (LCH) im Kindesalter ist eine klonale, neoplastische Proliferation von dendritischen Zellen. Histologisch zeigen sich Langerhanszellnester mit entzündlichem Begleitinfiltrat. Das Befallsmuster (monosystemisch vs. multisystemisch) der Erkrankung, Verlaufsform und Therapie sind sehr variabel. In dieser Studie wurde die bisher größte Kohorte (n=145) an kindlichen LCH immunhistochemisch und molekular auf ihre Charakterisierungen untersucht. Die in dieser Arbeit verwendeten immunhistochemischen Marker (ALKD5F3, IL-17A, SH-PTP-1, PD-L1 (zwei Klone)) zeigten keine Korrelation zwischen der Expression der Marker und der Krankheitsausprägung. Der Marker ALKD5F3 ließ sich in keiner kindlichen LCH nachweisen. Für den Marker SH-PTP1 war eine Überexpression in allen Fällen zu beobachten. IL-17A und PD-L1 ließ sich in einem Teil der Fälle nachweisen. Ihre Rolle bei der Entstehung der kindlichen LCH bleibt jedoch weiterhin unklar. In dieser Arbeit wurden die zwei häufigsten nachgewiesenen Mutationen BRAFV600E und MAP2K1 im RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg bei LCH untersucht. Der BRAF-Nachweis erfolgte mittels des immunhistochemischen Surrogatmarker BRAFV600E, während die MAP2K1-Mutationsdiagnostik mittels Sanger-Sequenzierung erfolgte. In den untersuchten kindlichen LCH zeigte sich bei 28,9 % der Fälle eine Expression von BRAFV600E. Eine MAP2K1-Mutation war in 23% der BRAF-Wildtypen nachweisbar. Bei der Sanger-Sequenzierung des MAP2K1-Gens der Langerhanszell-Histiozytosen, konnten sowohl bereits in der Literatur beschriebene Mutationen, als auch drei neue Mutationen nachgewiesen werden. Weder für die BRAFV600E- noch für die MAP2K1-Mutationen ließen sich Zusammenhänge zwischen der Expression und der Krankheitsausprägung nachweisen. Die bekannten Mutationen BRAF- oder MAP2K1 lassen sich somit auch bei >50% der kindlichen Langerhanszell-Histiozytosen nachweisen. Das Mutationsspektrum des MAP2K1-Gens scheint deutlich größer als bisher angenommen.

Die effektive Beatmung und Atemwegssicherung bei Kindern ist aufgrund der von Erwachsenen abweichenden Anatomie und Physiologie von großer Bedeutung. Diese randomisierte Studie vergleicht die klassische Larynxmaske und die i-gel®-Atemwegshilfe unter standardisierter druckunterstützter Beatmung bei 200 Kindern (0-16 J., 5-60 kg) in Bezug auf Dichtigkeit, Platzierungsversuche sowie peri- und postoperative Komplikationen.

Inflammatory bowel diseases (IBD) are playing a more and more important socioeconomic role due to increasing incidences. However, the detailed pathophysiology is not fully understood, yet. This is reflected by the yet unsatisfactory treatment efficiency of even the most modern drugs under development. Genetic factors, environmental triggers, lifestyle and microbial signals are interactively contributing to the development of IBD. Coding variants of the IBD risk genes ATG16L1 and XBP1 have been associated with defective autophagy, deregulation of endoplasmic reticulum (ER) function and impaired pathogen clearance. IL-22 is a barrier protective cytokine by inducing regeneration and antimicrobial responses in the intestinal mucosa. Here, we show that XBP1 and ATG16L1 critically orchestrates beneficial IL-22 signalling in intestinal epithelium. IL-22 stimulation physiologically leads to transient ER stress, intracellular release of dsDNA and subsequent activation of the cGAS-STING pathway. Loss of ATG16L1 exacerbates IL-22-induced ER stress and augments STING-dependent IFN-I responses in IECs. IFN-I amplifies epithelial TNFα production downstream of IL-22 and leads to necroptotic cell death. In vivo, IL-22 treatment in Atg16l1ΔIEC mono- and Atg16l1ΔIEC/Xbp1ΔIEC double knockout mice potentiates endogenous ileal inflammation and causes widespread necroptotic epithelial cell death, which can be partially rescued by neutralising the IFN-I signalling using anti-IFNAR antibodies. Under conditions of chronic intestinal inflammation and with clear genetic “hits” to the autophagic and ER stress machinery like in human IBD, however, such a fate of IL-22 signals may crucially contribute to a vicious circle of tissue damage and inflammation.

Neuropathische Schmerzen sind Folge einer Läsion oder Ausdruck einer Erkrankung, welche hauptsächlich das somatosensorische Nervensystem betrifft. Aktuell übliche Testverfahren zur Prüfung des somatosensorischen Systems umfassen dabei nur selten die Kältesensation. Für den Nachweis von Pathologien dünner Nervenfasern und des spinothalamischen Trakts gelten Methoden wie Laser-evozierte Potentiale (LEPs) als zuverlässige Verfahren. Jedoch kann die kälteleitende A-delta-Faser Subklasse nicht mittels Laser-, Hitze- oder Schmerzstimuli detektiert werden. Die Überprüfung der kälteleitenden A-delta-Faser Subklasse und damit des spinothalamischen Trakts ist durch Kälte-evozierte Potentiale möglich. Bei dem in dieser Studie getesteten Verfahren werden kurze Kältestimuli über eine Thermode auf die Haut appliziert und die mittels EEG erhobenen Kurvenausschläge ausgewertet. Während der Studie konnten bei 16 gesunden Probanden Kälte-evozierte Potentiale zuverlässig an Hand, Gesicht, Fußrücken und Fußsohle mit diesem kommerziell erhältlichen Stimulator abgeleitet werden. Sowohl reversible A-Faser-Funktionsverluste während eines A-Faserblocks (hier waren die Kälte-evozierten Potentiale unterdrückt) und die Wiederherstellung der A-Faser-Funktion kurze Zeit nach Lösung des A-Faserblocks konnten objektiv mit Hilfe von Kälte-evozierten Potentialen nachgewiesen werden. Die Studie dient als Grundlage für weitere Untersuchungen bezüglich Kälte-evozierter Potentiale, welche sich mit Small-Fiber-Neuropathien und der Detektion von A-delta-Faser-Störungen befassen. Der nächste Schritt für einen diagnostischen Gebrauch von Kälte-evozierten Potentialen wird der Versuch sein, reproduzierbare Ergebnisse in einer Patientenstudie mit nachgewiesenen A-Faser-Funktionsstörungen zu erzeugen.