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Introducción: El síndrome de Joubert es una ciliopatía de transmisión autosómica recesiva. Las cilias primarias cumplen funciones en la proliferación neuronal, migración axonal en cerebelo y tallo cerebral. Marie Joubert y colaboradores en 1969 publicaron 4 casos con agenesia total o parcial del vermis cerebeloso y episodios de apnea-hiperpnea neonatal. desde edades tempranas las principales manifestaciones son: trastornos del patrón respiratorio, nistagmus, anormalidades en la deglución, hipotonía, la ataxia y discapacidad intelectual. Clasicamente se ha descrito que al crecer los pacientes mejoran de las alteraciones respiratorias. Caso clínico: Se describe el caso de un paciente de 39 años hombre adulto, con retardo mental e historia de desorden del movimiento de miembros inferiores al dormir, ronquidos, pausas respiratorias y somnolencia diurna. Segundo hijo, con embarazo a término, sin escolaridad, al examen físico: disartria, falla de memoria a corto plazo y semántica, escala de Epworth: 9/24. Con hallazgo en resonancia magnética cerebral (RMN) de hipoplasia del vermis cerebeloso y de los hemisferios formando el “signo del molar.” Además, con polisomnografía que demostró apnea central del sueño. Conclusión: Es fundamental visibilizar este tipo de síndromes para establecer el diagnóstico en edad prenatal o edades temprana, lo cual permite una consejería genética oportuna y una atención multidisciplinar temprana. El tratamiento adecuado de los trastornos del sueño que tienen los pacientes es crucial para una mejor calidad de vida. Introduction: The Joubert syndrome is an autosomal recessive disorder, classified as a ciliopathy. The primary cilia have a role in neuronal proliferation and axonal migration in the cerebellum and brainstem. Marie Joubert and colleagues in 1969 published four cases with partial or total agenesis of the cerebellar vermis and apnea-hyperpnea neonatal episodic disorder. From an early age the principal manifestations are: abnormal breathing pattern, nystagmus, swallowing alterations, hypotonia, ataxia and intellectual disability. Classically, the neonatal breathing disorder improve with age. Clinical case: A 39 years old, with intellectual disability and a history of a movement disorder involving a lower extremity, snoring, episodes of central apnea, hypotonia and nystagmus. He was the second child, with an uncomplicated, full-term gestation. In the clinical exam was found dysarthria, short term and semanticmemory loss, Epworth scale: 9/24. Brain magnetic resonance imaging (MRI) showed cerebellar vermis hypoplasia and elongation of the hemispheres as the “molar tooth sign.” Moreover, a polysomnography study found a central sleep apnea disorder. Discussion: It is fundamental to recognize this syndrome to establish a prenatal or an early age diagnosis, for a multidisciplinary approach and an early genetic counseling. The treatment of the sleep disorder in these patients is crucial for a better quality of life.

In 2019, the Nosology Committee of the International Skeletal Dysplasia Society provided an updated version of the Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders. This is a reference list of recognized diseases in humans and their causal genes published to help clinician diagnosis and scientific research advances. Complementary to mammalian models, zebrafish has emerged as an interesting species to evaluate chemical treatments against these human skeletal disorders. Due to its versatility and the low cost of experiments, more than 80 models are currently available. In this article, we review the state-of-art of this "aquarium to bedside" approach describing the models according to the list provided by the Nosology Committee. With this, we intend to stimulate research in the appropriate direction to efficiently meet the actual needs of clinicians under the scope of the Nosology Committee. Yes

Mutations in the EYS gene are one of the major causes of autosomal recessive retinitis pigmentosa. EYS-retinopathy presents a severe clinical phenotype, and patients currently have no therapeutic options. The progress in personalised medicine and gene and cell therapies hold promise for treating this degenerative disease. However, lack of understanding and incomplete comprehension of disease's mechanism and the role of EYS in the healthy retina are critical limitations for the translation of current technical advances into real therapeutic possibilities. This review recapitulates the present knowledge about EYS-retinopathies, their clinical presentations and proposed genotype–phenotype correlations. Molecular details of the gene and the protein, mainly based on animal model data, are analysed. The proposed cellular localisation and roles of this large multi-domain protein are detailed. Future therapeutic approaches for EYS-retinopathies are discussed. This work was funded by Andalusian Ministry of Health, Equality and Social Policies (PI-0099-2018) and Fundació Privada CELLEX (113170CELLEX).

Cilia are specialized organelles present in most mammalian cells to detect multiple environmental cues, important to regulate cell proliferation, differentiation, and function. Defects in these structures can cause innumerous severe disorders known as ciliopathies. During ciliogenesis, the ciliary base attaches to the plasma membrane and forms a Transition Zone (TZ) that acts as a specialized ciliary gate. The microtubule-based ciliary axoneme then extends forming the Middle and the Distal Segments, surrounded by a receptor-rich ciliary membrane. Building of all types of cilia depends on the efficient bidirectional transport of different components from the ciliary base and tip, known as Intraflagellar Transport (IFT). Kinesin-II motors transport cargo to the tip, while dynein-2 retrieves signaling molecules and other IFT components to the base. The dynein-2 motor is a large multi-subunit complex composed of several dimers of Heavy Chains (HC), Light Intermediate Chains (LIC), Intermediate Chains (IC) and Light Chains (LC). However, most aspects of dynein-2 subunit recruitment and function are still poorly understood. To determine the mechanisms that control dynein-2 recruitment and activity inside cilia, and increase our understanding on how mutations in dynein-2 subunits cause developmental ciliopathies, I used live fluorescence microscopy to directly monitor the dynamics of dynein-2 subunits in Caenorhabditis elegans. In this study, I showed the importance of dynein-2 IC (WDR-60) and LIC (XBX-1) for the ciliary recruitment of the dynein-2 HC (CHE-3). I also found that loss of WDR-60 results in severe defects in IFT kinetics and CHE-3 accumulations near the TZ. Strikingly, by disrupting TZ components, I was able to rescue the accumulation of these particles, revealing that, in addition to contributing to dynein-2 activity, WDR-60 is critical for the passage of IFT particles through the TZ to exit cilia. Thus, the results from this study have important implications for the better understanding of WDR60-associated ciliopathies. Os cílios são organelos especializados presentes na maioria das células de mamíferos. Os cílios podem ser divididos em dois grupos: móveis e imóveis, de acordo com a sua estrutura e função. Cílios móveis incluem, por exemplo, os flagelos em espermatozoides, importantes para a fertilidade, e os multi-cílios nas células das vias aéreas que promovem o fluxo de muco. Cílios imóveis incluem os cílios dos neurónios olfativos que são responsáveis por captar moléculas odorantes, e os cílios de conexão especializada em fotorreceptores que permite a formação de um segmento externo, critico para a visão. Para além destas funções mais especializadas, os cílios primários presentes na maioria das células contribuem para a regulação da proliferação, diferenciação e função celular. Sendo assim, não é de estranhar que defeitos nestas estruturas podem causar inúmeras doenças severas conhecidas como ciliopatias. Estas ciliopatias incluem o Síndrome de Bardet-Biedl (SBB), o Síndrome de Joubert (JBTS), a Nefronoftise (NPHP), o Síndrome de Meckel (MKS), a Displasia torácica de costela curta (SRTD), e muitas outras. Apesar da clara importância dos cílios no desenvolvimento humano, ainda não está claro como mutações em diferentes proteínas ciliares podem resultar em múltiplos tipos de patologias com anomalias distintas. Durante a ciliogénese, o centríolo mais velho do centrossoma (a base ciliar) liga-se à membrana plasmática e forma uma zona de transição que atua como uma porta ciliar especializada - mais precisamente a zona de transição controla as proteínas que podem entrar ou sair do cílio, individualizando-o do citoplasma da célula. O axonema do cílio, formado por microtúbulos, estende-se depois da zona de transição dando origem ao segmento médio e ao segmento distal do cílio, que são envolvidos por uma membrana ciliar rica em recetores. A construção de todos os tipos de cílios depende do transporte bidirecional especializado de diferentes complexos proteicos da base para a ponta do cílio, conhecido como Transporte Intraflagelar (IFT). O IFT depende de proteínas motoras acopladas a complexos de IFT para efetuar o transporte de cargas do cílio. Os motores de cinesina-2 transportam a carga da base até à ponta do cílio, ou seja, no sentido anterógrado, enquanto que a dineína-2 é responsável pelo transporte retrógrado de moléculas de sinalização e outros componentes de IFT para a base do cílio. Os complexos de IFT são compostos de diversas proteínas interligadas entre si que desempenham diferentes funções no IFT, e são divididos em complexo IFT-A e complexo IFT-B. O complexo IFT-A encontrasse mais associado ao transporte retrógrado enquanto que o complexo IFT-B participa no transporte anterógrado sendo essencial para a entrada de componentes para o interior do cílio. O motor retrógrado da dineína-2 é um grande complexo de múltiplas subunidades composto por vários dímeros de cadeias pesadas (HC), cadeias intermediárias leves (LIC), cadeias intermediárias (IC) e cadeias leves (LC). Sabe-se que algumas subunidades da dineína-2 são recrutadas para a base ciliar onde são incorporadas nos comboios IFT para depois participarem no transporte retrógrado na ponta do cílio. Alguns estudos sugerem que o recrutamento das subunidades HC e LIC da dineína-2 para dentro do cílio é interdependente. Também foi reportado que a perda de componentes do complexo IFT-B leva ao bloqueio da entrada de algumas subunidades da dineína-2 para o cílio enquanto que a deleção de subunidades do complexo IFT-A tende a reter a subunidades da dineína-2 dentro do cílio. Contudo, a maioria dos aspetos do recrutamento e a função das subunidades da dineína-2 ainda são pouco compreendidos. Para determinar os mecanismos que controlam o recrutamento e a atividade da dineína-2 dentro dos cílios, e para aumentar a nossa compreensão sobre como mutações nas subunidades da dineína-2 causam ciliopatias de desenvolvimento, neste projeto usei microscopia de fluorescência in vivo para monitorizar diretamente a dinâmica das subunidades da dineína-2 em Caenorhabditis elegans, na presença e ausência da IC (WDR-60) e LIC (XBX-1). Os meus resultados revelam a importância da IC (WDR-60) e LIC (XBX-1) no recrutamento e distribuição da dineína-2 HC (CHE-3) dentro dos cílios de neurónios sensoriais. Mais precisamente, confirmei que a subunidade XBX-1 é necessária para CHE-3 ser recrutada para a base ciliar e mostrei pela primeira vez que WDR-60 é dispensável para o recrutamento ciliar de CHE-3 e XBX-1. Contudo, descobri que a perda de WDR-60 resulta em defeitos graves na velocidade e frequência do movimento retrógrado de CHE-3, e em acumulações desta subunidade perto da base do cílio. Em concordância com estes resultados, também observei que a perda de WDR-60 resulta igualmente em acumulações de várias subunidades dos complexos IFT (A e B) ao longo do cílio, com uma redução significativa nas cinéticas dos seus movimentos retrógrados. Utilizando marcadores da zona de transição do cílio, as acumulações de CHE-3 que observei na ausência de WDR-60 ocorrem na parte mais distal da zona de transição. Com este resultado em consideração, hipotetizámos que a WDR-60 poderia ser importante para a capacidade da dineína-2 de atravessar a zona de transição. Assim, decidimos testar se a remoção dos Y-links da zona de transição seria suficiente para aliviar a acumulação de CHE-3 perto da zona de transição. Efetivamente, quando deletei os componentes da zona de transição que formam os Y-links, consegui reverter as acumulações de CHE-3 mesmo na ausência de WDR-60, revelando que, para além de contribuir para a atividade da dineína-2 durante IFT, a WDR-60 é fundamental para a passagem das partículas de IFT pela zona de transição e assim permitir a sua saída dos cílios. Com base nos resultados deste estudo, eu proponho 3 possíveis modelos de como a IC WDR-60 poderá estar a influenciar a atividade e funções da dineína-2 e do IFT: i) a IC WDR-60 é necessária para que o motor da dineína-2 atinja a velocidade/força que necessita para atravessar a densa região da zona de transição; ii) a IC WDR-60 interage com alguma proteína da zona de transição para permitir a passagem da dineína-2 e de componentes do IFT e saída destes do cílio; iii) a IC WDR-60 é necessária para a correta conformação do complexo da dineína-2, consequentemente, influenciando a sua atividade e eficiência em atravessar a zona de transição. Os resultados deste estudo têm implicações importantes para o melhor entendimento das causas das ciliopatias associadas a mutações em WDR60. This work was financed by FEDER - Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional funds through the COMPETE 2020 - Operacional Programme for Competitiveness and Internationalisation (POCI), Portugal 2020, and by Portuguese funds through FCT - Fundação para a Ciência e a Tecnologia/Ministério da Ciência, Tecnologia e Ensino Superior in the framework of the project POCI-01-0145-FEDER-029471.

bjetivo: explicar la relación estructural y funcional de la disfunción del cilio primario en enfermedades genéticas denominadas ciliopatías. Desarrollo: las disfunciones ciliares están estrechamente vinculadas con un amplio espectro de enfermedades denominadas ciliopatías, que se definen como un grupo de síndromes clínica y genéticamente heterogéneos. Son causadas por defectos en la formación o función de algunas variedades de cilios. Diversos estudios se enfocan en el esclarecimiento de cómo la disfunción ciliar puede desarrollar estas enfermedades que incluyen rasgos fenotípicos comunes tales como, los riñones poliquísticos, el retraso mental y la obesidad; también involucran malformaciones en el sistema esquelético y defectos en el desarrollo de órganos del sistema nervioso central. En la actualidad, la identificación de los componentes que participan en la generación y función de estos organelos así como, la relación estructura-función, se considera como un paso clave en el entendimiento de la biología ciliar y la etiología de las ciliopatías. La amplia distribución de las variedades de cilios y las funciones orgánicas fundamentalmente del cilio primario, permite que sus disfunciones se relacionen con las ciliopatías y abren un campo de explicaciones a numerosas enfermedades cuya causa estructural-molecular eran totalmente desconocidas. Conclusiones: los defectos en la formación y función de los cilios primarios son la base fundamental de las ciliopatías, que afectan el desarrollo y funciones de varios sistemas de órganos. El espectro de la función ciliar en los procesos celulares fundamentales, destaca la importancia de dilucidar las proteínas relacionadas con las ciliopatías a fin de encontrar nuevas terapias potenciales.

Bardet Biedl syndrome (SBB) is a rare genetic disorder; its prevalence in North America and Europe is estimated at 1: 140,000 to 1: 160,000 newborns. It is included in the group of ciliopathies as it results from at least 16 different gene mutations suspected of playing a fundamental role in the cilia involved in cell movement and perception of sensory stimuli. It is characterized by retinitis pigmentosa, polydactyly, central obesity, and kidney damage, with kidney failure being the leading cause of death. It shows a Bardet Biedl Syndrome case with chronic kidney disease that affects a 21-year-old male patient treated at the Nephrology Department of the Eugenio Espejo Hospital. The patient required renal replacement therapy (hemodialysis). It notes that kidney malformations are common in this genetic disorder; however, it occasionally reports chronic kidney disease as a characteristic of the syndrome. El síndrome de Bardet Biedl (SBB) es un trastorno genético raro; su prevalencia en Norteamérica y Europa se estima en 1:140.000 a 1:160.000 recién nacidos. Se incluye en el grupo de las “ciliopatías” al ser el resultado de al menos 16 mutaciones de genes diferentes que se sospechan pueden desempeñar un papel fundamental en los cilios involucrados en el movimiento celular y percepción de estímulos sensoriales. Se caracteriza por retinis pigmentosa, polidactilia, obesidad central y daño renal siendo la insuficiencia renal la principal causa de muerte. Se presenta un caso de Síndrome de Bardet Biedl con enfermedad renal crónica que afecta a un paciente masculino de 21 años de edad atendido en el Servicio de Nefrología del Hospital Eugenio Espejo; requirió terapia renal sustitutiva (hemodiálisis). Se advierte que las malformaciones renales son comunes en este trastorno genético, sin embargo, la enfermedad renal crónica como característica del síndrome se comunica eventualmente.