Search

Organometalni spojevi su u pravilu nestabilni i osjetljivi na vodu i kisik, te su stoga rijetko korišteni u biologiji i medicini. Međutim, kemijska veza metala i ugljika, karakteristična za organometalne spojeve, poznata je u prirodi, primjerice kod koenzima vitamina B12 te kod hidrogenaza, koje u aktivnim mjestima sadrže organometalni fragment. U okviru ovog izlaganja bit će predstavljeni organometalni spojevi rutenija i renija istraživani u našem laboratoriju. S jedne strane će biti opisana njihova sinteza i karakterizacija spektroskopskim i kristalografskim instrumentalnim metodama u otopini i u čvrstom stanju. Uz to će biti diskutirana njihova svojstva u biološkom okruženju.

U okviru ove doktorske disertacije provedena je sinteza i konformacijska analiza peptidnih konjugata aminoferocena [Boc–(AA)n–NH–Fc, Fc = ferocenil, AA = D(L)–Pro, D(L)–Ala, Boc (tert–butoksikarbonil), Aib (α–aminoizobutirična kiselina), n = 2–4] kao i dinuklearnih ferocenskih derivata [Fc–CO–(AA)2–NH–Fc, AA = D(L)–Pro, D(L)–Ala] kako bi se istražio utjecaj nabiranja aminokiselinskog slijeda na kirooptička svojstva organometalnog kromofora. Konformacijskom analizom (IR–spektroskopija, spektroskopija NMR i CD, kristalografska analiza, računalno modeliranje) utvrđeno je da su pripravljeni spojevi, u otopini i u čvrstom stanju, stabilizirani unutarmolekulskim vodikovim vezama koje podržavaju okrete i uzvojnice slične onima u prirodnim peptidima. Kombiniranim teorijskim i eksperimentalnim pristupom pokazano je kako kiralno uređenje peptidnog segmenta inducira Cottonov efekt u blizini UV/Vis apsorpcijskog maksimuma ferocena čiji je predznak u korelaciji s diedarskim kutom koji opisuje rotaciju oko veze između ferocenskog kromofora i peptidnog segmenta. In this PhD thesis peptide derivatives of aminoferrocene [Boc–(AA)n–NH–Fc, Fc = ferrocenyl, AA = D(L)–Pro, D(L)–Ala, Aib, Boc (tert–butoxycarbonyl), Aib (α– aminoisobutyric acid), n = 2–4] as well as the dinuclear ferrocene derivatives [Fc–CO– (AA)2–NH–Fc, AA = D(L)–Pro, D(L)–Ala] were synthesized. The novel compounds were subjected to conformational analysis in order to investigate the influence of folding of amino acid sequence on the chiroptical properties of organometallic chromophore. Conformational analysis (IR, NMR, and CD spectroscopy, crystallographic analysis, computational modeling) of the prepared compounds revealed that they are stabilized by intramolecular hydrogen bonds, that support turns and helices similar to those in natural peptides, in solution as well as in solid state. The combined theoretical and experimental approach has shown that the chiral arrangement of the peptide segment induces Cotton effect near the UV/Vis absorption maximum of ferrocene, whose sign is in correlation with dihedral angle which describes rotation around ferrocene–peptide linkage.

Važna grupa peptidomimetika su ureidopeptidi koji se dobivaju uvoĎenjem ureido-skupine kao zamjene za amidnu vezu. Sinteza ureidopeptida temelji se na kemijskoj reakciji kondenzacije ferocenskog izocijanata s prirodnim aminokiselinama. U ovom su završnom radu pripravljeni C2-simetričnih ferocenski bisureidopeptidi koji u svom sastavu imaju glicinsku, fenilalaninsku i valinsku podjedinicu. Pripravljenim spojevima biti će odreĎena kemijska struktura primjenom IR i NMR spektroskopije. An important group of peptidomimetics are ureidopeptides which are prepared by introducing ureido group replacement for the amide group. The ureidopeptide's synthesis is based on the chemical reaction condensation of the ferocene isocyanate with the natural amino acid. In this final work have been prepared C2-symmetric ferocene bisureidopeptides, which in their structure have a glycine, phenylalanine and valine subunit. All prepared compounds will be determined a chemical structure using IR and NMR spectroscopy.

Kopulati ferocena sa nukleobazama postaju sve češći predmet istraživanja zbog svoje izuzetne biološke aktivnosti. Oni znantno ujteču na unaprijeđenje terapija mnogih još neizliječivih bolesti kao što su HIV, razni tumori te fungalne infekcije. U okviru ovog završnog rada višestupanjskom sintezom pripravljeni su ferocenski nukleozidni derivati purina, N-7 i N-9 ferocenoil adenina uz kalijev karbonat (K2CO3) kao deprotonirajući agens. IR, 1H te 13C-NMR-spektroskopijom potvrđena je struktura dobivenih kopulata ferocena s adeninom. Ferrocenoil-nucleobase derivates are becoming more common subject of research because of their exceptional biological activity. They significantly affect the improvement of many therapies for still incurable diseases such as HIV, miscellaneous tumors, and fungal infections. In this final work, multistage syntheses were prepared ferrocene purine nucleoside derivatives, N-7 and N-9 ferocenoil adenine with potassium carbonate (K2CO3) as a deprotonating agent. IR, 1H and 13C-NMR - spectroscopy confirmed the structure of ferrocene conjugates obtained with adenine.

Terapije nekih bolesti, kao što su AIDS, razne vrste tumora, fungalne infekcije i sl., znatno su unaprijeđene modifikacijama nukleozida. Također kopulati ferocena s nukleobazama sve češće postaju predmet istraživanja zbog njihove izuzetne biološke aktivnosti. To mogu zahvaliti svojstvima ferocena i nukleobaze, te je u okviru ovog završnog rada višestupanjskom sintezom pripravljen N1-ferocenoil uracil 4. Njegova struktura potvrđena je primjenom IR, ¹H i ¹³C NMR spektroskopijom. U daljnjem tijeku istraživanja ispitati će se njegove biološke aktivnosti i elektrokemijskih svojstava. Therapies of some diseases, like AIDS, various types of tumors, fungal infections and etc. are considerably improved with modifications of nucleosides. Also copulates of ferrocene with nucleobases increasingly become the subject of resreaches because of their excellent biological activity. It can thank to properties of ferrocene and nucleobases, so within the framework of this final work with multiple synthesis N1-ferrocenoil-uracil 4 was made. Its structure is confirmed by using IR, ¹H and ¹³C NMR spectroscopy. In further course of research its biological activity and electrochemical properties will be examined.

U ovom radu obrađeno je područje biokonjugata ferocena s prirodnim aminokiselinama i oligopeptidima, a u najvećem dijelu teksta riječ je o autorskom pregledu popraćenom u manjoj mjeri relevantnim literaturnim podatcima. Drugo poglavlje posvećeno je peptidima i peptidomimeticima, pri čemu je posebna pozornost posvećena α-uzvojnici i β-nabranoj plohi (kao najvažnijim elementima sekundarne i tercijarne strukture peptida), a potom i umjetnim β-plohama s neaminokiselinskim začetnicima okretâ. Treće poglavlje bavi se peptidima izvedenima iz ferocenkarboksilne kiseline i ferocenamina, kao i iz heteroanularno supstituirane ferocen-1,1'-dikarboksilne kiseline (Fcd) i ferocen-1,1'-diamina (Fcda). U četvrtom su poglavlju iscrpno opisani naši radovi o peptidima na osnovi 1'-aminoferocen-1-karboksilne kiseline (Fca). Sljedeće je poglavlje posvećeno novim monosupstitucijskim konjugatima Fcd i Fcda s aminokiselinama, a u šestom su dijelu obrađene vlastite publikacije iz područja vrlo aktualnih peptidomimetika - ferocenskih ureidopeptida i β-peptida. Opisana je konformacijska analiza novosintetiziranih ferocenskih konjugata u otopini i u čvrstom stanju s pomoću spektroskopskih postupaka (IR, 1D- i 2D-NMR, v. r.-NMR, temperaturno i koncentracijski ovisan NMR i CD) te na osnovi DFT-računa., This paper is devoted to the bioconjugates of ferrocene with naturally occuring amino acids/peptides - mostly dealing with authors' results accompanied, to a lesser degree, by the relevant literature data. Chapter 2 deals with natural peptides and peptidomimetics, mainly focusing on α-helix and β pleated sheet (as the most important elements of peptide secondary and tertiary structure), and artificial β-sheets nucleated by non-amino acid turn inducers. Chapter 3 describes peptides generated from ferrocenecarboxylic acid and ferroceneamine, as well as with the bioconjugates of heteroannulary substituted ferrocene-1,1'-dicarboxylic acid (Fcd) and ferrocene-1,1'-diamine (Fcda). Chapter 4 elaborates authors' papers about peptides based on 1'-aminoferrocene-1-carboxylic acid (Fca). Chapter 5 is devoted to the new monosubstituted Fcd and Fcda conjugates with amino acids, while Chapter 6 describes our publications in the field of very topical peptidomimetics - ferrocene ureidopeptides and β peptides. Conformational analysis of the newly prepared ferrocene bioconjugates in solution and solid state was performed by means of spectroscopic methods (CD, IR, 1D- NMR, 2D-NMR, v. r. NMR, and temperature and concentration dependent NMR) and DFT calculations.

U ovom radu obrađeno je područje biokonjugata ferocena s prirodnim aminokiselinama i oligopeptidima, a u najvećem dijelu teksta riječ je o autorskom pregledu popraćenom u manjoj mjeri relevantnim literaturnim podatcima. Drugo poglavlje posvećeno je peptidima i peptidomimeticima, pri čemu je posebna pozornost posvećena α-uzvojnici i β-nabranoj plohi (kao najvažnijim elementima sekundarne i tercijarne strukture peptida), a potom i umjetnim β-plohama s neaminokiselinskim začetnicima okretâ. Treće poglavlje bavi se peptidima izvedenima iz ferocenkarboksilne kiseline i ferocenamina, kao i iz heteroanularno supstituirane ferocen-1, 1'-dikarboksilne kiseline (Fcd) i ferocen-1, 1'-diamina (Fcda). U četvrtom su poglavlju iscrpno opisani naši radovi o peptidima na osnovi 1'-aminoferocen-1-karboksilne kiseline (Fca). Sljedeće je poglavlje posvećeno novim monosupstitucijskim konjugatima Fcd i Fcda s aminokiselinama, a u šestom su dijelu obrađene vlastite publikacije iz područja vrlo aktualnih peptidomimetika - ferocenskih ureidopeptida i β-peptida. Opisana je konformacijska analiza novosintetiziranih ferocenskih konjugata u otopini i u čvrstom stanju s pomoću spektroskopskih postupaka (IR, 1D- i 2D-NMR, v. r.-NMR, temperaturno i koncentracijski ovisan NMR i CD) te na osnovi DFT-računa.

Ovaj članak je drugi dio prikaza o organometalnoj i bioorganometalnoj kemiji. U prvomu je dijelu1 dan kratak literaturni pregled povijesti i razvitka tih disciplina, što je osnova za ovaj tekst, u kojemu se opisuju ferocenske aminokiseline. U uvodu su prikazane neproteinske alifatske, alicikličke i aromatske aminokiseline kao modeli za naslovne spojeve. Prirodne aminokiseline obilježene ferocenskim ostatkom uglavnom zadržavaju svojstva i reaktivnost uključene biomolekule. Za razliku od tih ω-ferocenilaminokiselina mogu se zamisliti aminokiseline s intrinstičnom ferocenskom jezgrom, koje pripadaju homo- ili heterodisupstitucijskom tipu. Središnji je dio članka posvećen našim istraživanjima spojeva drugoga, heterodisupstitucijskoga tipa - H2N-(CH2)m-Fn-(CH2)n-COOH. Opisan je opći racionalni postupak priprave tih spojeva, odn. njihovih N- i/ili C-zaštićenih derivata preko azidnih intermedijara - N3-CO-(CH2)m-Fn-(CH2)n-COOMe. U čvrstom stanju derivati ferocenskih aminokiselina sadrže intermolekulske vodikove veze, preko kojih se povezuju u dimerne strukture, trodimenzijske mreže ili beskonačne helične lance. U nepolarnim otapalima u homolognom nizu Ac-NH-(CH2)m-Fn-(CH2)n-COOMe prevladavaju konformeri s otvorenom strukturom. Oligomerizacijom 1'-aminoferocen-1-karboksilne kiseline (Fca) ili njezinom kondenzacijom s odgovarajućim reagensima pripravljeni su spojevi s dvije i tri ferocenske jezgre spojene amidnim, imidnim i oksalamidnim razmaknicama. Slično prirodnim aminokiselinama, ferocenske aminokiseline topljive su u vodi, netopljive u organskim otapalima i imaju visoka tališta., This article is the second part of a series dealing with organometallic and bioorganometallic chemistry. In the first part of this series a short review on the history and development of these disciplines was given, emphasizing the importance and scope of bioorganometallic chemistry as a new field dealing with conjugates of organometallics and biomolecules (DNA, PNA, amino acids, peptides...). From the variety of biorganometallics, syntheses and properties of simple conjugates of ferrocene with natural amino acids/peptides were elaborated inter alia. This material is the basis for the second part in which ferrocene amino acids are described. The introduction presents nonproteinogenic alicyclic and aromatic amino acids as the models for the title compounds. Naturally occurring amino acids labelled with ferrocene moiety mostly retain properties of the biomolecules included. Contrary to these ω-ferrocenylamino acids, one could imagine specific amino acids with inserted ferrocene core belonging to either homo- or heterodisubstituted type. The central part of this article is devoted to our investigations of the second type - H2N-(CH2)m-Fn-(CH2)n-COOH. The general rational procedure for synthesis of these compounds and of their N- and/or C-protected derivatives via the azide intermediates N3-CO-(CH2)m- Fn-(CH2)n-COOMe has been described. In the solid state derivatives of ferrocene amino acids contain intermolecular hydrogen bonds giving dimeric structures, three-dimensional networks or endless helical chains. The solutions of homologues Ac-NH-(CH2)m-Fn-(CH2)n-COOMe in nonpolar solvents are dominated by open form conformers. Compounds containing 2–3 ferrocene cores connected by amide, imide and oxalamide spacers were prepared by oligomerization of 1'-aminoferrocene-1-carboxylic acid (Fca) or by its condensation with the appropriate reagents. Similar to natural amino acids, ferrocene amino acids are water-soluble substances with high melting points, insoluble in organic solvents.

Ovaj članak je drugi dio prikaza o organometalnoj i bioorganometalnoj kemiji. U prvomu je dijelu1 dan kratak literaturni pregled povijesti i razvitka tih disciplina, što je osnova za ovaj tekst, u kojemu se opisuju ferocenske aminokiseline. U uvodu su prikazane neproteinske alifatske, alicikličke i aromatske aminokiseline kao modeli za naslovne spojeve. Prirodne aminokiseline obilježene ferocenskim ostatkom uglavnom zadržavaju svojstva i reaktivnost ukljuèene biomolekule. Za razliku od tih omega-ferocenilaminokiselina mogu se zamisliti aminokiseline s intrinstičnom ferocenskom jezgrom, koje pripadaju homo- ili heterodisupstitucijskom tipu. Središnji je dio članka posvećen našim istraživanjima spojeva drugoga, heterodisupstitucijskoga tipa – H2N-(CH2)m- -Fn-(CH2)n-COOH. Opisan je opći racionalni postupak priprave tih spojeva, odn. njihovih N- i/ili C-zaštićenih derivata preko azidnih intermedijara – N3-CO-(CH2)m-Fn-(CH2)n-COOMe. U čvrstom stanju derivati ferocenskih aminokiselina sadrže intermolekulske vodikove veze, preko kojih se povezuju u dimerne strukture, trodimenzijske mreÞe ili beskonačne helične lance. U nepolarnim otapalima u homolognom nizu Ac-NH-(CH2)m-Fn-(CH2)n-COOMe prevladavaju konformeri s otvorenom strukturom. Oligomerizacijom 1'-aminoferocen-1-karboksilne kiseline (Fca) ili njezinom kondenzacijom s odgovarajuæim reagensima pripravljeni su spojevi s dvije i tri ferocenske jezgre spojene amidnim, imidnim i oksalamidnim razmaknicama. Slično prirodnim aminokiselinama, ferocenske aminokiseline topljive su u vodi, netopljive u organskim otapalima i imaju visoka tališta.

Pregledni rad.