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En partant de la thèse fondatrice de Luis Filipe Thomaz sur la dispersion et la variété des statuts politiques des territoires comme caractéristique majeure de l’expansion portugaise en Asie, ce texte aborde la constellation dynamique et mouvante des groupes identifiés où s’identifiant eux-mêmes comme « portugais » en Afrique et en Asie, en prêtant une attention forte aux phénomènes de création culturelle de ces espaces créoles. Écartant toute approche essentialiste, il défend une perspective relationnelle dans l’analyse de leur identité, ce qui lui permet d’inclure les liens politiques avec l’empire portugais, dont ces espaces constituaient comme une ombre projetée, et pour lesquels il serait abusif de parler d’encadrement politique et administratif. De Guinée au Mozambique en passant par l’Angola, de l’Inde à l’Asie du Sud-Est, ce texte met en valeur le fait que le trait majeur de ces zones d’ombre d’empire était leur auto-organisation, suivant des matrices en réalité déjà présentes au sein des communautés paysannes à l’intérieur même de l’empire : l’élection des dirigeants, ou leur cooptation par les élites, et la justice communautaire rendue suivant les usages, étaient de règle. Quant à la confirmation des élus comme « capitaines » des communautés, prix modique à payer pour obtenir un supplément d’autorité parfois bienvenu, elle constituait pour la couronne un moyen réel, bien qu’indirect et peu efficace, d’avoir un certain contrôle sur ces nœuds de l’empire informel.

Selon l'OMS, les avortements à risques causent 8 % des décès maternels dans le monde (25 millions par an, dont 97 % dans les pays à revenu faible et intermédiaire). L'avortement est une procédure médicale efficace et sans risque lorsqu'elle est pratiquée correctement. Dans les contextes où l'avortement est légalement restreint, le recours informel à l'avortement médicamenteux et les SAA (Soins après avortement) permettent de réduire les risques sanitaires liés aux avortements clandestins.

Les fumeurs consomment des cigarettes de façon intermittente, inhalant chaque cigarette par intermittence, et consommant aussi des cigarettes par intermittence durant la journée. Toutefois, les modèles animaux utilisés pour étudier les effets de la nicotine impliquent un accès continu à la nicotine durant chaque session d’auto-administration. Ici, nous avons donné à des rats un accès intermittent versus continu à la nicotine durant des sessions d’auto-administration. Nous avons ensuite comparé les groupes sur des comportements de consommation caractéristiques de la toxicomanie. Des rats mâles se sont auto-administrés de la nicotine (0.015 ou 0.03 mg/kg/infusion) durant 14 sessions (7h/session). Un groupe avait un accès continu à la nicotine durant chaque session (Long Access, LgA). L’autre groupe avait un accès intermittent (IntA; 12 minutes d’accès à la nicotine par heure). Nous avions donc 4 groupes; LgA-0.015, LgA-0.03, IntA-0.015 et IntA-0.03. Nous avons mesuré la consommation de nicotine et la motivation à consommer différentes doses de nicotine (0.0075, 0.015, 0.03, 0.06mg/kg/infusion), tel que mesuré par l’auto-administration de nicotine sous un horaire de ratio progressif. Après ~15–38 jours d’abstinence, nous avons aussi mesuré la rechute à la consommation induite par une réexposition soit à des stimuli distincts associés à la nicotine, soit à la nicotine elle-même (0.075, 0.15, 0.3 mg/kg, sous-cutané) ou du salin par injection sous-cutanée. Durant les 14 sessions d’auto-administration, les rats LgA-0.03 ont consommé le plus de nicotine. Cependant, après ces 14 sessions, les groupes IntA ont démontré autant de motivation à obtenir la nicotine que les groupes LgA. Les deux groupes avaient aussi une vulnérabilité équivalente à la rechute après la période d’abstinence. L’auto-administration de nicotine par intermittence chez le rat est davantage analogue au mode de consommation de la drogue chez l’humain. De plus, les rats consommant de la nicotine par intermittence prennent nettement moins de drogue que les rats consommant en continu, mais les deux procédures sont tout aussi efficaces pour produire des signes d’addiction à la nicotine. Ceci a des implications pour le raffinement des modèles animaux utilisés dans l’étude des changements neurobiologiques, psychologiques et comportementaux impliqués dans le tabagisme., Although cigarette smokers consume nicotine and other tobacco products found in cigarettes intermittently throughout each day, procedures to study nicotine effects in laboratory animals involve continuous nicotine access during self-administration sessions. Here, we compared the effects of intermittent versus continuous nicotine self-administration on behavioural features relevant to drug addiction, using an animal model. Four groups of male rats self-administered different doses of nicotine (i.e., 0.015 or 0.03 mg/kg/infusion) during 14 sessions (7 h/session) either as continuous nicotine access (Long Access, or LgA) or intermittent access (IntA; 12 minutes of access to nicotine per hour). We assessed group differences in nicotine intake, as well as nicotine seeking under a progressive ratio schedule of reinforcement (a measure of incentive motivation for drugs). Following nicotine withdrawal, we also measured the susceptibility to cue (withdrawal days 15-30) as well as nicotine-primed (0.075–0.15–3 mg/kg, subcutaneous; withdrawal days 30–38) reinstatement of nicotine-seeking behaviour (measures of relapse). LgA-0.03 rats consumed the most nicotine across the 14 self-administration sessions; however, despite taking much less nicotine than LgA groups, IntA groups showed similar levels of responding for nicotine under a progressive ratio schedule. After nicotine withdrawal, all groups also showed equivalent levels of cue and nicotine induced reinstatement behaviour. IntA nicotine self-administration results in much less drug intake than LgA self-administration, yet the two procedures are equally effective in producing behavioural signs relevant to tobacco addiction. Also, IntA nicotine self-administration serves as a better model of the intermittency of cigarette smoking in humans. Our findings have important implications for preclinical studies investigating the behavioural, psychological, and neurobiological processes involved in tobacco addiction.

La consommation chronique de cocaïne diminue le niveau basal de glutamate dans le noyau accumbens, une région du cerveau régulant la récompense et la motivation. Cette altération, impliquant une désensibilisation de l’échangeur cystine/glutamate situé sur les cellules gliales, est corrélée à la rechute chez le rat. La N-acétylcystéine (NAC), une prodrogue de la cystine, rétablit le fonctionnement de l’échangeur cystine/glutamate et atténue la vulnérabilité à la rechute. Cependant, à notre connaissance aucune étude préclinique n’a démontré un effet de la NAC sur la motivation pour la cocaïne. Pourtant, la motivation excessive pour une substance est l’un des critères diagnostiques de la toxicomanie. Elle se traduit par l’allocation démesurée de temps et d’énergie consacrés à se procurer la drogue, ainsi que la consommation de drogue malgré des effets néfastes. L’objectif principal de cette thèse était donc d’évaluer l’impact de la NAC sur la motivation des rats à s’auto-administrer de la cocaïne. Pour ce faire, nous avons réalisé une première étude qui consistait à déterminer l’effet de différents traitements de NAC (aigu ou chronique), sur la motivation pour la cocaïne, telle que mesurée au moyen d’un protocole à ratio progressif. Les données obtenues démontrent d’une part, qu’une administration aiguë de NAC atténue la motivation pour la cocaïne à des doses n’affectant pas la motivation pour de la nourriture, et ne produisant pas de perturbations motrices. Ces données indiquent d’autre part, qu’une administration chronique de NAC durant une période de sevrage n’affecte pas la motivation ultérieure pour la drogue. En revanche, l’administration chronique de NAC durant l’auto-administration diminue à la fois la consommation de cocaïne et la motivation subséquente pour la drogue. Il s’agit là d’une avancée importante car à ce jour aucune étude préclinique n'a montré d’effet de la NAC sur la consommation ou la motivation pour la cocaïne. La motivation pour la cocaïne et la sensibilisation psychomotrice partageant des substrats neuronaux communs, nous avons décidé dans une seconde étude d’évaluer l’effet d’une administration aiguë de NAC sur l’expression de la sensibilisation psychomotrice induite par la drogue. Les résultats montrent que la NAC bloque l’expression de la sensibilisation psychomotrice induite par la cocaïne. Pour finir, nous avons choisi d’évaluer directement l’influence d’une administration aiguë de NAC sur l’effet de récompense induit par la cocaïne, à l’aide de l’autostimulation intracérébrale. Les données obtenues, démontrent que la NAC seule n’induit pas d’anhédonie chez les animaux. Ce résultat nous permet de conclure que l’effet atténuateur de la NAC sur la consommation et la motivation pour la cocaïne n’est pas dû à l’émergence d’un état dysphorique induit par cette molécule. Ces données montrent également que l’injection de NAC n’altère pas la diminution du seuil de récompense induit par une injection de cocaïne. L’ensemble des résultats de cette thèse participe à une littérature émergente indiquant que la NAC pourrait être utilisée pour traiter l’addiction à la cocaïne., Chronic cocaine intake decreases basal levels of glutamate in the nucleus accumbens, a brain region associated with motivated behaviour and reward processing. Importantly, the reduction in glutamate correlates with relapse vulnerability. A contributing factor in this reduction is a downregulation in the cysteine/glutamate antiporter located on glial cells. Indeed, the vulnerability to relapse in cocaine-experienced rats is reduced when the function of the antiporter is pharmacologically restored via the systemic administration of the cysteine prodrug, N-acetylcysteine (NAC). However, drug addiction involves several behavioral symptoms that involve relapse to drug use during abstinence, but also an increased motivation to take drug. Indeed, spending much time and effort obtaining, consuming and recovering from drugs is one of the diagnostic criteria for addiction. The main goal of this thesis was to determine the influence of NAC on motivation to self-administer cocaine in rat. To achieve this, we performed a first study to evaluate effect of several NAC treatments (acute or chronic) on the motivation to take cocaine, as measured with a progressive ratio schedule of reinforcement. Results showed that acute administration of NAC decreased the motivation to take cocaine without affecting the motivation for food. Chronic NAC administration during withdrawal from cocaine, however, had no effect on the motivation to take the drug. Nevertheless, chronic NAC administration prior each cocaine self-administration session reduced both cocaine intake and the subsequent motivation to take cocaine. These findings constitute an important advance because it is the first preclinical evidence that NAC alters cocaine consumption and motivation to take the drug. Since the motivation to take cocaine and sensitization to the psychomotor effect of cocaine share common neural substrates, we carried out a second study to determine whether acute NAC administration decreases the expression of cocaine-induced sensitization. Data revealed that acute NAC administration decreased the expression of cocaine sensitization, but not acute locomotor stimulant effect of cocaine. Finally, we chose to measure directly the influence of an acute NAC administration on the enhancement effect of cocaine on brain stimulation reward, using an intracranial self-stimulation procedure. Results showed that an acute NAC administration does not alter the reward signal and does not alter the enhancement effect of cocaine on reward. These findings allow us to conclude that attenuating effect of NAC administration on cocaine intake and motivation to take the drug is not due to an aversive state induced by NAC. These findings contribute to a growing literature suggesting that NAC deserves clinical attention as a treatment for cocaine addiction.

Consommer une drogue ne signifie pas être toxicomane. En effet, cette maladie neuropsychiatrique ne touche qu’une minorité des consommateurs de cocaïne. Alors pourquoi un consommateur de cocaïne va-t-il être capable de garder le contrôle sur sa consommation alors qu’un autre va devenir toxicomane ? En fonction du mode de consommation, le risque d’addiction n’est pas le même puisque la pharmacocinétique de la cocaïne peut être modifiée. Quantité, vitesse et fréquence d’administration sont des variables pharmacocinétiques de la cocaïne très à risque pour le développement d’un phénotype toxicomane. Pendant mon doctorat, je me suis intéressée à modéliser ces différentes variables chez le rat et à en étudier leur impact sur le développement d’une motivation excessive à obtenir la drogue – un symptôme de la toxicomanie. Typiquement, en recherche préclinique sur l’addiction, des rats s’auto-administrent de la cocaïne pendant des sessions prolongées où l’accès à la drogue est continu (rats LgA). Au sein d’une session LgA, les niveaux de cocaïne au cerveau restent donc élevés en continu. Ceci favorise à la fois la consommation d’une grande quantité de cocaïne qui augmente à travers les sessions et le développement de symptômes pertinents à l’addiction. Ainsi, la quantité de drogue consommée a longtemps été considérée comme cause principale de la transition vers l’addiction. Chez des rats qui s’auto-administrent la cocaïne par intermittence (rats IntA), les niveaux de cocaïne au cerveau fluctuent au sein de chaque session. Nous avons limité le nombre d’injections disponibles chez des rats IntA pour maintenir une consommation de cocaïne faible et stable dans le temps. Chez deux groupes de rats IntA qui s’auto-administrent la même quantité de cocaïne, le groupe ayant accès à des injections rapides de cocaïne développe une plasticité neurocomportementale pertinente à l’addiction (motivation excessive pour la cocaïne et dérégulation de l’homéostasie glutamatergique) comparativement au groupe ayant accès à des injections plus lentes. Ainsi, indépendamment de la quantité de drogue consommée, la vitesse d’administration de la cocaïne est critique dans le développement d’un phénotype toxicomane. Nous confirmons par la suite que la motivation pour la cocaïne de rats IntA qui s’auto-administrent des injections rapides de drogue reste inchangée qu’on limite ou non leur consommation. Ceci suggère que des pics rapides de cocaïne qui arrivent au cerveau (et donc probablement des pics de dopamine) sont bien plus à risque dans la transition vers la toxicomanie qu’une exposition continue et élevée de drogue. En effet, des rats IntA ayant une limite imposée très stricte dans leur consommation deviennent par la suite plus motivés à s’auto-administrer la cocaïne que des rats LgA ayant un accès illimité et continu à la drogue. Pour finir, nous démontrons que co-libérer de l’amphétamine pendant l’auto-administration intermittente de cocaïne est efficace à diminuer la motivation des rats pour la drogue. L’efficacité thérapeutique de l’amphétamine pourrait résulter de sa capacité à aplatir/élargir les pics de dopamine au cerveau. Mieux comprendre le développement d’un phénotype toxicomane en manipulant la pharmacocinétique de la cocaïne est une étape clé pour mieux traiter la toxicomanie., Taking a drug does not mean that you are a drug addict. Drug addiction is a neuropsychiatric disorder and only few people who take cocaine will lose control of their consumption. Part of the reason comes from the pattern of drug use, which can change the pharmacokinetics of cocaine. How much, how fast and how often the drug is administered are pharmacokinetic variables of cocaine that can be decisive in the drug addiction process. During my Ph.D. I was interested in modeling these pharmacokinetic variables in rats and determining their impact on the development of an excessive motivation for cocaine – a drug addiction symptom. Typically, in preclinical research on drug addiction, rats can self-administer cocaine continuously during extended sessions (LgA-rats). Within such LgA sessions, high brain cocaine levels are maintained. These elevated cocaine levels promote both the intake of large amounts of cocaine that increase over time and the development of clinically relevant drug addiction symptoms. Thus, taking large amounts of cocaine has long been considered as the principal factor in the transition toward a drug addiction phenotype. In rats that self-administer cocaine intermittently (IntA-rats), brain cocaine levels fluctuate within sessions. We limited the maximum number of cocaine injections available during IntA sessions in order to promote the intake of low levels of cocaine that stay stable over time. In two groups of IntA-rats that self-administer similar amounts of cocaine, those exposed to rapid injections of cocaine developed a neurobehavioral plasticity thought to be relevant to drug addiction (excessive motivation for cocaine and glutamate homeostasis dysregulation) compared to those exposed to slower injections. Thus, independently of the amount of cocaine taken, the speed of cocaine delivery can drastically increase the development of a drug-addiction phenotype. We next showed that motivation for cocaine in IntA-rats that self-administer rapid injections of the drug was the same whether cocaine intake was limited or not. This suggests that rapid spikes in brain cocaine levels (presumably leading to spikes in dopamine levels) pose a greater risk than a continuous and excessive exposition to cocaine for developing drug-addiction symptoms. Indeed, IntA-rats, whose self-administration is strictly limited to very low levels of cocaine, consequently develop higher motivation for cocaine than LgA-rats with free and continuous access to the drug. Finally, co-release of amphetamine during intermittent cocaine self-administration reduces the motivation for cocaine. This efficacy of amphetamine can be the result of its ability in widening/flattening brain dopamine spikes. A better understanding on the reasons underlying whether or not a drug addiction phenotype develops when we vary the pharmacokinetics of cocaine is a key determinant in developing treatments for drug addiction.

Tobacco use leads to 6 million deaths every year due to severe long lasting diseases. The main component of tobacco, nicotine, is recognized as one of the most addictive drugs, making smoking cessation difficult, even when 70% of smokers wish to do so. Critically, even the most effective pharmacotherapies for smoking cessation, such as varenicline, have only limited efficacy. Clinical and preclinical studies have demonstrated consistently that nicotine seeking is a complex behavior involving various psychopharmacological mechanisms. Critically, converging psychological, genetic and neurobiological data from clinical studies support that the mechanisms controlling nicotine seeking may vary from individual to individual. This heterogeneity could explain the unequal efficiency of treatments, notably of varenicline, whose psychopharmacological targets are still poorly understood, and the poor predictive validity of preclinical models, which do not consider possible individual variations in the mechanisms of nicotine seeking. In this PhD work, using intravenous nicotine self-administration in the rat, we have explored individual variations in the control of nicotine seeking, by the primary reinforcing effects of nicotine, nicotine’s impact on environmental cues, or both. We have evidenced three sub-populations of individuals whose nicotine seeking is controlled by distinct contributions of nicotine primary reinforcing effects and nicotine-cue interactions. Their phenotypes of nicotine seeking have been supported and validated by pre-existing behavioral markers of Pavlovian conditioned approach, as well as by markers of nicotine metabolism, and neurobiological markers of cholinergic and dopamine transmissions in key brain structures. In parallel, we have explored psychopharmacological targets of varenicline. Using a novel approach that allows manipulating the reinforcing-enhancing effects of nicotine on cues, during nicotine self-administration, we evidenced that varenicline antagonizes both these cue reinforcing-enhancing effects and the primary reinforcing effect of nicotine, but as a function of the individual response amplitude for the former, and not for the latter. This PhD work evidences and validates preclinical individual variations in the mechanisms of nicotine seeking. It opens the perspective of exploring the neurobiological causal mechanisms for these individual variations, their long term impact on the development of nicotine dependence and whether varenicline efficacy benefits more to the subpopulation mostly driven by nicotine-induced enhancement of cue reinforcing effects., Le tabagisme est la cause de longues maladies, responsables chaque année de 6 millions de décès. Le principal composant du tabac, la nicotine, est l'un des psychotropes les plus addictifs. L’abandon du tabac est difficile et les pharmacothérapies les plus efficaces, telles que la varénicline, ne viennent en aide qu’à une proportion limitée des 70% de fumeurs qui souhaitent stopper. Des études cliniques et précliniques ont démontré que plusieurs mécanismes psychopharmacologiques différents contribuent au maintien de la prise de nicotine. Des données psychologiques, génétiques et neurobiologiques, issues d’études cliniques, indiquent désormais que le poids respectif de ces mécanismes psychopharmacologiques pourrait varier d’un fumeur à l’autre. Cette hétérogénéité pourrait contribuer à l’inégale efficacité de la varénicline, dont les cibles psychopharmacologiques sont encore mal connues, ainsi qu’à la faible validité prédictive des modèles précliniques, qui ne tiennent pas compte de cette possible hétérogénéité individuelle. Dans ce travail de thèse, au moyen de l’auto-administration intraveineuse de nicotine chez le rat, nous avons exploré les variations individuelles dans la sensibilité aux effets renforçants primaires de la nicotine et aux effets de la nicotine sur la sensibilité aux effets renforçants de stimuli environnementaux associés. Nous avons mis en évidence trois sous-populations d'individus dont la recherche de nicotine est contrôlée par une contribution différente de ces deux types d’effets de la nicotine. Les phénotypes de ces sous-populations ont été validés par des marqueurs comportementaux préexistants à la consommation de nicotine (l’approche conditionnée pavlovienne), par des marqueurs du métabolisme de la nicotine et des marqueurs neurobiologiques des neurotransmissions cholinergique et dopaminergique dans des structures cérébrales clés. En parallèle, nous avons exploré les cibles psychopharmacologiques de la varénicline. En utilisant une nouvelle approche qui permet de manipuler, pendant l’autoadministration, les effets de la nicotine sur les effets renforçants d’un stimulus environnemental associé, nous avons montré que la varénicline antagonise à la fois ces effets de la nicotine et ses effets renforçants primaires. Néanmoins, dans le premier cas, la varénicline agit d’autant plus que la sensibilité individuelle aux effets de la nicotine est élevée, alors que l’intensité de son effet ne dépend pas de l’amplitude des effets renforçants primaires de la nicotine. Ce travail de thèse met en évidence et valide des variations individuelles dans les mécanismes qui régissent le comportement de recherche de nicotine dans un modèle préclinique. Il offre pour perspective d'explorer les mécanismes neurobiologiques responsables de ces variations individuelles et l’impact à long terme de ces variations sur le développement de la dépendance à la nicotine, ainsi que de tester si la varénicline est plus efficace chez l’une des sous-populations identifiées.

Drug addiction is defined as a psychiatric disorder involving compulsive drug use, despite negative consequences, and is increasingly conceptualized as resulting from poor decision making with a preference bias towards the drug at the expense of other socially-valued behaviors. The most important challenge in current addiction research is to understand the physiopathology of this disorder. Animal models are important tools in addiction research, since they are less ethically and technically limited than human studies. However, preclinical research on drug addiction is typically performed in laboratory rats that are given ready access to drugs for intravenous self-administration but without other options. The lack of choice during drug access limits its validity for understanding the physiopathology of addiction. A series of studies from our laboratory has previously shown that when offered a mutually exclusive choice between pressing a lever to get sweet water or an alternative lever to receive an intravenous dose of cocaine or heroin, most rats prefer sweet water. Only a minority of rats persists in drug taking despite the availability of an alternative reward, and thus, appears to be more vulnerable to drug addiction. During my thesis, my main objective was to determine the psychological and behavioral determinants of choice between drugs of abuse (cocaine and heroin) and sweet water. This research allowed us to determine the decision-making processes underlying this choice, by testing the predictive validity of different decision-making models. Additionally, we evidenced a strong interaction between the choice setting, the drug’ direct effects and rats’ specific cognitive abilities that reliably influences drug choices in rats. This finding should lead to a novel interpretation of drug choice studies in rats and also raises important issues regarding the relative validity of choice procedures for modelling drug addiction., L’addiction aux drogues d’abus est un désordre psychiatrique caractérisé par une consommation compulsive de toxiques, au détriment d’activités alternatives plus bénéfiques à long terme, et malgré les conséquences négatives associées. Cette psychopathologie est ainsi de plus en plus conceptualisée comme le résultat d’une prise de décision pathologique, et l’un des plus grands enjeux de la recherche en addiction est de comprendre les bases neurobiologiques et physiopathologiques de ce dysfonctionnement. Devant les contraintes éthiques, techniques et pratiques inhérentes aux études neurobiologiques chez l’homme, il est important d’utiliser en parallèle des modèles animaux d’addiction. Malheureusement, la validité de la plupart de ces modèles est incertaine. En effet, la prise de drogue est bien trop souvent étudiée dans une situation où la drogue est la seule récompense disponible. Ainsi, dans ces conditions, il est difficile de déterminer si l’animal s’auto-administre une drogue par compulsion, ou simplement parce qu’il n’a pas d’autre activité alternative valable. Une série d’expériences menées dans notre laboratoire depuis plusieurs années a montré que lorsqu’un choix est donné entre une injection intraveineuse de cocaïne ou d’héroïne et un accès à une boisson sucrée, la vaste majorité des rats préfèrent l’eau sucrée. Une minorité de rats persévère cependant dans le choix de la drogue au détriment de l’accès à la boisson sucrée, et constituerait ainsi une population d’individus vulnérables à l’addiction. Au cours de ma thèse, mon principal objectif a été d’étudier les déterminants du choix entre prise de drogue (cocaïne et héroïne) et récompense alternative. Mes travaux de recherche ont permis de déterminer les mécanismes de choix utilisés par le rat, en testant la validité prédictive relative de plusieurs modèles de prise de décision. J’ai également contribué à la mise en évidence d’une interaction forte entre le contexte de choix, les effets directs de la drogue et les capacités cognitives spécifiques au rat. Cette interaction exerce une influence considérable sur le choix de la drogue chez le rat. Cette découverte pourrait conduire à une réinterprétation des expériences de choix menées chez le rat et soulève aussi des interrogations importantes sur la validité relative des procédures de choix pour modéliser l’addiction aux drogues.

We studied the influence of the cGMP pathway on cocaine self-administration by rats. When injected in the medial prefrontal cortex, three distinct activators of this pathway reduced the number of self-injections triggered by rats, suggesting a reduction of the reinforcing properties of cocaine and a lesser motivation of the animals for the drug. Immunohistochemical studies revealed that this behavioural effect was accompanied by a reduced expression of epigenetic markers (MeCP2, HDAC2), as well as inceased levels of histone acetylation. Complementary results indicate that the cGMP pathway is indeed able to regulate proteins implied in epigenetic mechanisms. The uncovering of an implication of these types of regulations leads us to suggest original hypotheses about the processes underlying the reduction of the reinforcing properties of cocaine., Nous avons étudié l'influence de la voie du cGMP sur le comportement d'auto-administration de cocaïne chez le rat. Les injections, dans le cortex préfrontal médian, de trois activateurs différents de cette voie diminuent le nombre d'injections que les rats déclenchent, indiquant une réduction de l'effet renforçant de la cocaïne et de leur motivation pour la drogue. Des études immunohistochimiques nous ont permis de mettre en évidence que cette effet comportemental s'accompagnait d'une diminution de l'expression de marqueurs épigénétiques (MeCP2, HDAC2) et d'une augmentation des niveaux d'acétylation des histones. Des résultats complémentaires confirment que la voie du cGMP est bien en mesure de réguler des protéines impliquées dans les mécanismes épigénétiques. La découverte d'une action via ces régulations nous permet de suggérer des pistes originales quant aux phénomènes mis en jeu dans la diminution observée des propriétés renforçantes de la cocaïne.

International audience; A few clinical studies have shown that dual antidepressants (serotonergic (5-HT) and noradrenergic (NE) transporter inhibitors, SNRIs) may be effective in alcoholism treatment. We studied the effect of the dual antidepressant milnacipran on ethanol operant self-administration in acutely withdrawn ethanol-dependent and in -non-dependent Wistar rats, and used fluoxetine and desipramine to dissect both 5-HT and NE components, respectively, in the effect of milnacipran. Milnacipran was also tested for relapse after protracted abstinence and on ethanol-induced (1.0 g/kg) conditioned place preference in control rats and ethanol-induced locomotor sensitization in DBA/2J female mice. Milnacipran dose dependently (5-40 mg/kg) attenuated the increased ethanol self-administration observed during early withdrawal and was more potent in preventing reinstatement in dependent rats after protracted abstinence as compared with non-dependent rats. Desipramine and fluoxetine (10 mg/kg) blocked ethanol self-administration during early withdrawal, and recovery was delayed in dependent animals, indicating a potent effect. Ethanol self-administration was also reduced 1 day after treatment with desipramine and fluoxetine but not with milnacipran. Finally, milnacipran prevented ethanol-induced place preference in ethanol-naive rats and reduced the magnitude of ethanol-induced sensitization associated with a delayed induction in mice. Desipramine (20 mg/kg) countered sensitization development and reduced its expression at 1 week after treatment; fluoxetine (10 mg/kg) reduced sensitization expression. Thus, 5-HT and NE transmissions during sensitization expression may mediate the effect of milnacipran on sensitization induction. These results support that SNRIs may have a potential use in alcoholism treatment.

The work presented in this thesis is about MANets with no centralization or administration and where users are highly mobile and not necessarily linked together within a human organization. Our contribution is a decentralized architecture that makes it possible to secure communication within such networks. Its implementation, the SManet application, is based on an administrator module embedded in a mart card which is in charge of the tasks usually carried out by a centralized entity. Each mobile treminal is equipped with a card embedding such a module that controls the operations ensuring the correct behavior of its host and the security of the communications with the other card holders. This solution supports the establishment of secure exchanges, anywhere, anytime, with no planning and thus without any prior underlying human organization., Le travail présenté dans cette thèse porte sur les réseaux MANets sans centralisation ni administration dans lesquels les utilisateurs sont mobiles et non nécessairement liés entre eux par une organisation humaine. Notre contribution consiste en une architecture totalement décentralisée permettant de sécuriser les échanges au sein de tels réseaux. Sa concrétisation, l'application SManet, repose sur un module administrateur embarqué sur carte à puce chargé de tâches habituellement réalisées par une entité centralisée. Chaque dispositif utilisateur possède une carte équipée de ce module qui procède à toutes les opérations de contrôle assurant le bon comportement de son hôte et la sécurité des communications avec les autres possesseurs d'une carte. Cette solution permet de mettre en place des échanges sûrs, n'importe où, n'importe quand, sans aucune planification et donc sans aucune oraganisation humaine préalable sous-jacente.

The queries defined on data warehouses are complex and use several join operations that induce an expensive computational cost. This cost becomes even more prohibitive when queries access very large volumes of data. To improve response time, data warehouse administrators generally use indexing techniques such as star join indexes or bitmap join indexes. This task is nevertheless complex and fastidious. Our solution lies in the field of data warehouse auto-administration. In this framework, we propose an automatic index selection strategy. We exploit a data mining technique ; more precisely frequent itemset mining, in order to determine a set of candidate indexes from a given workload. Then, we propose several cost models allowing to create an index configuration composed by the indexes providing the best profit. These models evaluate the cost of accessing data using bitmap join indexes, and the cost of updating and storing these indexes.

Tobacco use leads to 6 million deaths every year due to severe long lasting diseases. The main component of tobacco, nicotine, is recognized as one of the most addictive drugs, making smoking cessation difficult, even when 70% of smokers wish to do so. Critically, even the most effective pharmacotherapies for smoking cessation, such as varenicline, have only limited efficacy. Clinical and preclinical studies have demonstrated consistently that nicotine seeking is a complex behavior involving various psychopharmacological mechanisms. Critically, converging psychological, genetic and neurobiological data from clinical studies support that the mechanisms controlling nicotine seeking may vary from individual to individual. This heterogeneity could explain the unequal efficiency of treatments, notably of varenicline, whose psychopharmacological targets are still poorly understood, and the poor predictive validity of preclinical models, which do not consider possible individual variations in the mechanisms of nicotine seeking. In this PhD work, using intravenous nicotine self-administration in the rat, we have explored individual variations in the control of nicotine seeking, by the primary reinforcing effects of nicotine, nicotine’s impact on environmental cues, or both. We have evidenced three sub-populations of individuals whose nicotine seeking is controlled by distinct contributions of nicotine primary reinforcing effects and nicotine-cue interactions. Their phenotypes of nicotine seeking have been supported and validated by pre-existing behavioral markers of Pavlovian conditioned approach, as well as by markers of nicotine metabolism, and neurobiological markers of cholinergic and dopamine transmissions in key brain structures. In parallel, we have explored psychopharmacological targets of varenicline. Using a novel approach that allows manipulating the reinforcing-enhancing effects of nicotine on cues, during nicotine self-administration, we evidenced that varenicline antagonizes both these cue reinforcing-enhancing effects and the primary reinforcing effect of nicotine, but as a function of the individual response amplitude for the former, and not for the latter. This PhD work evidences and validates preclinical individual variations in the mechanisms of nicotine seeking. It opens the perspective of exploring the neurobiological causal mechanisms for these individual variations, their long term impact on the development of nicotine dependence and whether varenicline efficacy benefits more to the subpopulation mostly driven by nicotine-induced enhancement of cue reinforcing effects., Le tabagisme est la cause de longues maladies, responsables chaque année de 6 millions de décès. Le principal composant du tabac, la nicotine, est l'un des psychotropes les plus addictifs. L’abandon du tabac est difficile et les pharmacothérapies les plus efficaces, telles que la varénicline, ne viennent en aide qu’à une proportion limitée des 70% de fumeurs qui souhaitent stopper. Des études cliniques et précliniques ont démontré que plusieurs mécanismes psychopharmacologiques différents contribuent au maintien de la prise de nicotine. Des données psychologiques, génétiques et neurobiologiques, issues d’études cliniques, indiquent désormais que le poids respectif de ces mécanismes psychopharmacologiques pourrait varier d’un fumeur à l’autre. Cette hétérogénéité pourrait contribuer à l’inégale efficacité de la varénicline, dont les cibles psychopharmacologiques sont encore mal connues, ainsi qu’à la faible validité prédictive des modèles précliniques, qui ne tiennent pas compte de cette possible hétérogénéité individuelle. Dans ce travail de thèse, au moyen de l’auto-administration intraveineuse de nicotine chez le rat, nous avons exploré les variations individuelles dans la sensibilité aux effets renforçants primaires de la nicotine et aux effets de la nicotine sur la sensibilité aux effets renforçants de stimuli environnementaux associés. Nous avons mis en évidence trois sous-populations d'individus dont la recherche de nicotine est contrôlée par une contribution différente de ces deux types d’effets de la nicotine. Les phénotypes de ces sous-populations ont été validés par des marqueurs comportementaux préexistants à la consommation de nicotine (l’approche conditionnée pavlovienne), par des marqueurs du métabolisme de la nicotine et des marqueurs neurobiologiques des neurotransmissions cholinergique et dopaminergique dans des structures cérébrales clés. En parallèle, nous avons exploré les cibles psychopharmacologiques de la varénicline. En utilisant une nouvelle approche qui permet de manipuler, pendant l’autoadministration, les effets de la nicotine sur les effets renforçants d’un stimulus environnemental associé, nous avons montré que la varénicline antagonise à la fois ces effets de la nicotine et ses effets renforçants primaires. Néanmoins, dans le premier cas, la varénicline agit d’autant plus que la sensibilité individuelle aux effets de la nicotine est élevée, alors que l’intensité de son effet ne dépend pas de l’amplitude des effets renforçants primaires de la nicotine. Ce travail de thèse met en évidence et valide des variations individuelles dans les mécanismes qui régissent le comportement de recherche de nicotine dans un modèle préclinique. Il offre pour perspective d'explorer les mécanismes neurobiologiques responsables de ces variations individuelles et l’impact à long terme de ces variations sur le développement de la dépendance à la nicotine, ainsi que de tester si la varénicline est plus efficace chez l’une des sous-populations identifiées.