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Leishmaniasis is a parasitic disease that affects worldwide populations, research has indicated the use of polymeric nanoparticles for the treatment of that pathology. Thus, this work aimed to carry out a scientific and technological prospection of the antileishmanial activity of polymeric nanoparticles produced with carboxymethylated cashew gum. For this, a search was carried out in databases of publication of articles and patents with keywords and specific criteria, taking into account only those that presented correlations with the research topic. The results obtained from the search for articles and patents reveal that carboxymethylated cashew gum has few studies and no patented technology focused on nanotechnology, and no work/document has elucidated the potential of these materials to combat leishmaniasis. Thus, it is concluded that there are few investigations developed based on carboxymethylated cashew gum, especially when related to nanotechnology, providing opportunities for new research and products with this biomaterial to be explored. Las leishmaniasis son enfermedades parasitarias que afectan poblaciones en todo el mundo, investigaciones indicaron el uso de nanopartículas poliméricas para el tratamiento de esta enfermedad. De este modo, el presente trabajo tiene por objetivo realizar una prospección científica y tecnológica de la actividad antileishmania de las nanopartículas poliméricas producidas con goma de anacardo carboximetilada. Para lo cual, se realizó una búsqueda en bases de publicación de artículos y patentes con palabras-llave y criterios específicos, teniendo en consideración solamente los que presentaron correlación con el tema de investigación. Los resultados obtenidos con la búsqueda de artículos y patentes mostraron que la goma de anacardo carboximetilada posee pocos estudios y ninguna tecnología patentada direccionada para la nanotecnología, siendo que ningún trabajo/documento elucidó el potencial de estos materiales para combatir la leishmaniasis. De este modo, se concluyó que son pocas las investigaciones desarrolladas con base en la goma de anacardo carboximetilada, principalmente cuando son relacionados a la nanotecnología, dando la oportunidad a nuevas investigaciones y productos para ser explorados con este biomaterial. As leishmanioses são doenças parasitárias que atingem as populações do mundo inteiro, sendo que pesquisas têm indicado o uso de nanopartículas poliméricas para o tratamento desta patologia. Desse modo, este trabalho objetivou a realização de uma prospecção científica e tecnológica da atividade antileishmania de nanopartículas poliméricas produzidas com goma do cajueiro carboximetilada. Para isso, realizou-se uma busca em bases de publicação de artigos e patentes com palavras-chave e critérios específicos, levando em consideração apenas os que apresentavam correlações com o tema de pesquisa. Os resultados obtidos com a busca dos artigos e patentes revelam que a goma do cajueiro carboximetilada possui poucos estudos e nenhuma tecnologia patenteada voltada para a nanotecnologia, sendo que nenhum trabalho/documento elucidou o potencial destes materiais para o combate da leishmaniose. Dessa forma, conclui-se que são poucas as investigações desenvolvidas com base na goma do cajueiro carboximetilada, principalmente quando relacionados a nanotecnologia, oportunizando que novas pesquisas e produtos com este biomaterial sejam explorados.

Submitted by Jean Medeiros (jeanletras@uepb.edu.br) on 2021-09-17T13:04:53Z No. of bitstreams: 1 PDF - Sonaly Lima Albino.pdf: 10633827 bytes, checksum: 5e532140185f9a5620c1cb4d677d8e0a (MD5) Approved for entry into archive by Secta BC (secta.csu.bc@uepb.edu.br) on 2021-11-24T23:57:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 PDF - Sonaly Lima Albino.pdf: 10633827 bytes, checksum: 5e532140185f9a5620c1cb4d677d8e0a (MD5) Made available in DSpace on 2021-11-29T12:32:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PDF - Sonaly Lima Albino.pdf: 10633827 bytes, checksum: 5e532140185f9a5620c1cb4d677d8e0a (MD5) Previous issue date: 2020-03-02 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Cancer and leishmaniasis are diseases associated with high rates of morbidity and mortality, with gaps in the therapeutic arsenal that underscore the progressive need for new chemotherapy drugs. The research and development of drugs that contain nitrogenous heterocyclic nuclei in their structure are increasingly targeted in Medicinal Chemistry due to their inherent potential. Therefore, this work proposed to design and synthesize twelve thiosemicarbazonic derivatives hybridized to different heterocyclic nuclei, to characterize them physically-chemically and structurally, to evaluate the interaction profile with potential in silico targets, to outline their in silico pharmacokinetic profile, to evaluate the antiproliferative activity against the tumoral and normal strains, determine their potential antileishmania against promastigote strains of Leishmania amazonensis and Leishmania infantum, as well as toxicity against human red blood cells in vitro. The designed compounds were evaluated in silico, through molecular docking, against the targets: topoisomerase IIα complexed with DNA (PDB ID: 5GWK), DNA (PDB ID: 1BNA and 1G3X) and topoisomerase I of L. donovani complexed with DNA (PDB ID: 2B9S), exhibiting a greater affinity of the acridinic compound, SOL-AC2, with the different isoforms of the topoisomerase enzyme and the appropriate DNA model for intercalator compounds, while the SOL-PR2 molecule showed a better profile when interacting with the DNA grooves. These derivatives were experimentally obtained by a condensation reaction between the thiosemicarbazide intermediates and the acridine, quinoline, indole, pyridine, phenyl-pyridine and phenyl-piperidine aldehydes, obtaining reaction yields ranging from 56.95% to 98.99%. These structures were confirmed by IR, ¹H NMR and ¹³C NMR spectroscopic techniquesIn vitro antiproliferative activity studies were performed through the MTT method, using five tumor lines (HCT 116, MCF-7, HeLa, SKMEL and PC-3) and two normal lines (L929 and HaCaT), in which the compound SOL-AC2 presented better antiproliferative activity, standing out due to the inhibition percentage of 75.20 ± 0.80% against the melanoma strain SKMEL, corroborating with the results in silico against the 5GWK and 1G3X targets. When evaluated in relation to their antipromastigote activity, indole compounds presented greater potential, especially the compound SOL-I1 (IC50 L. amazonensis = 12.16 µg mL^-1) ; IC50 L. infantum = 14.64 µg mL^-1). Therefore, possible mechanisms of action in silico have been proposed by the interaction with Leishmania targets: pyruvate kinase (PDB ID: 3PP7) and trypanothione reductase (PDB ID: 2JK6). From the results obtained, it was observed that maintaining the thiosemicarbazonic portion and modifying the heterocyclic nucleus, results in changes in the chemotherapy profile. These were also evaluated for their hemolytic activity, demonstrating that all compounds were non-toxic to red blood cells. In silico pharmacokinetic studies concluded that all compounds were consistent with druglikeness criteria established by Lipinski, Ghose and Egan, and showed good gastrointestinal absorption. Having obtained the most desirable molecular profile for each biological activity, novel analogous compounds were proposed based on the Topliss decision tree, evaluating them on the aforementioned crystallized targets. Most of them showed better affinity than the prototype compounds and desirable pharmacokinetic properties, enabling the synthesis and continuity of studies involving these. O câncer e a leishmaniose são doenças associadas a altos índices de morbidade e mortalidade, com lacunas no arsenal terapêutico que ressaltam a progressiva necessidade de novos fármacos quimioterápicos. A pesquisa e o desenvolvimento de fármacos que contenham núcleos heterocíclicos nitrogenados em sua estrutura são crescentemente visados na Química Medicinal devido à potencialidade inerente a eles. Assim, esse trabalho propôs planejar e sintetizar doze derivados tiossemicarbazônicos hibridizados a diferentes núcleos heterocíclos, caracterizá-los físico-química e estruturalmente, avaliar o perfil de interação com potenciais alvos in silico, delinear seu perfil farmacocinético in silico, avaliar a atividade antiproliferativa frente à linhagens tumorais e normais, determinar seu potencial antileishmania frente cepas promastigotas de Leishmania amazonensis e Leishmania infantum, bem como a toxicidade frente a hemácias humanas in vitro. Os compostos planejados foram avaliados in silico, por meio do docking molecular, frente aos alvos topoisomerase IIα complexada com DNA (PDB ID: 5GWK), DNA (PDB ID: 1BNA e 1G3X) e topoisomerase I de L. donovani complexada com DNA (PDB ID: 2B9S), evidenciando uma maior afinidade do composto acridínico, SOL-AC2, com as diferentes isoformas da enzima topoisomerase e com o modelo de DNA apropriado para compostos intercaladores, enquanto que a molécula SOL-PR2 demonstrou um melhor perfil ao interagir com os sulcos do DNA. Esses foram experimentalmente obtidos por uma reação de condensação entre os intermediários tiossemicarbazídicos e os aldeídos de acridina, quinolina, indol, piridina, fenil piridina e fenil-piperidina, obtendo-se rendimentos reacionais variando de 56,95% a 98,99%. A identificação estrutural dos compostos foi realizada por meio de técnicas espectroscópicas de IV, RMN de ¹H e RMN de ¹³C. Os estudos de atividade antiproliferativa in vitro foram realizados pelo método do MTT utilizando-se cinco linhagens tumorais (HCT 116, MCF-7, HeLa, SKMEL e PC-3) e duas linhagens normais (L929 e HaCaT), nos quais o composto SOL-AC2 apresentou uma melhor atividade antiproliferativa, destacando-se devido ao percentual de inibição de 75.20 ± 0.80% frente a linhagem de melanoma, SKMEL, corroborando com os resultados in silico frente aos alvos 5GWK e 1BNA. Quando avaliados em relação a sua atividade antipromastigota, evidenciando a maior potencialidade dos compostos indólicos, em especial o composto SOL-I1 (IC50 L. amazonensis = 12,16 µg mL^-1 ; IC50 L. infantum = 14,64 µg mL^-1 ). Para esses, propuseram-se possíveis mecanismos de ação in silico pela interação com as enzimas de Leishmania: piruvato quinase (PDB ID: 3PP7) e tripanotiona redutase (PDB ID: 2JK6). A partir dos resultados obtidos, observou-se que mantendo a porção tiossemicarbazônica e modificando-se o núcleo heteroclíco, resulta-se na alteração no perfil quimioterápico. Esses foram também avaliados quanto sua atividade hemolítica, de modo que todos os compostos apresentaram baixa toxicidade às hemácias humanas. Os estudos farmacocinéticos in silico concluíram que todos os compostos foram condizentes com critérios de druglikeness estabelecidos por Lipinski, Ghose e Egan, além de evidenciar uma boa absorção gastrintestinal. Tendo obtido o perfil molecular mais desejável para cada atividade biológica, propuseram-se novos compostos análogos baseando-se na árvore de decisão de Topliss, avaliando-os nos alvos cristalizados supracitados. Os mesmos apresentaram, majoritariamente, melhor afinidade que os compostos protótipos e propriedades farmacocinéticas desejáveis, viabilizando a síntese e continuidade dos estudos envolvendo esses.

Submitted by Sandra Pereira (srpereira@ufrrj.br) on 2020-11-14T00:48:54Z No. of bitstreams: 1 2010 - Kenia Pissinate.pdf: 4192902 bytes, checksum: 99b6a52fb130544ee85462c7c45b626d (MD5) Made available in DSpace on 2020-11-14T00:48:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010 - Kenia Pissinate.pdf: 4192902 bytes, checksum: 99b6a52fb130544ee85462c7c45b626d (MD5) Previous issue date: 2010-08-27 Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior, CAPES, Brasil. In this work describes the preparation of styryl-25 amides of which eight are new. The amides were obtained in good yields, by nucleophilic substitution reaction through formation of acid chlorides, by reacting styryl-substituted acids with the nucleophiles benzylamine, phenethylamine, 1,3-benzodioxolphenethylamine and 3,4-dimethoxiphenethylamine. Derivatives N-styryl-N,N'-dicyclo-hexyl-ureas were also obtained by coupling reaction with DCC. In addition, five compounds derivated from piperine, amide alkaloidal majority of Piper nigrum, were prepared, 4 of them new. The spectroscopic techniques IV and RMN 1H and 13C were used to characterize the products obtained. The bioavailability in aqueous medium for in vitro tests of styryl-substituted amides in three types of vehicles (EMS, PVP and ?-CD) was tested. The cytotoxicity of styryl-substituted amides for the promastigote form of Leishmania amazonensis and mouse macrophage cells was studied, as well as the enzyme inhibition against DNA topoisomerase II-? ? The antileishmanial tests showed that the series-styryl 5'-6'-dimetoxifenetilamidas was the most cytotoxic, showing a higher selectivity for the macrophages. The series of styryl-benzyl and phenethyl-amide showed linear correlations between the logP values and % inhibition against L. amazonensis at a concentration of 50 ?M. It was observed that, in general, vehicles ??CD and PVP contributed to the bioavailability of amides regardless of the electronic effect of the substituent. The styryl-amides, for the most part, inhibited the enzymatic activity of topoisomerase II-?. Este trabalho relata a prepara??o de 25 estiril-amidas das quais 8 s?o in?ditas, obtidas atrav?s da rea??o de substitui??o nucleof?lica, via forma??o do cloreto de ?cido, dos ?cidos estiril-substitu?dos com os nucle?filos benzilamina, fenetilamina, 3,4-dimetoxifenetilamina, 3,4-metilenodioxifenetilamina em bons rendimentos. Tamb?m foram obtidos derivados N-estiril-N,N?-diciclo-hexil-ur?ias, via rea??o de acoplamento com a DCC. Al?m disso, foram preparados 5 compostos derivados da piperina, amida alcaloidal majorit?ria de Piper nigrum, sendo 4 deles in?ditos na literatura. As t?cnicas espectrosc?picas de IV e RMN de 1H e 13C foram utilizadas para caracterizar os produtos obtidos. Averiguou-se a biodisponibilidade em meio aquoso para os ensaios in vitro das estiril-amidas substitu?das em tr?s tipos de ve?culos (SME, PVP e ?-CD). Foi realizado, tamb?m o estudo da atividade citot?xica das estiril-amidas substitu?das frente ? forma promastigota de Leishmania amazonensis e ?s c?lulas de macr?fagos de camundongo, al?m da inibi??o enzim?tica frente a DNA topoisomerase II-?? Os ensaios leishmanicidas mostraram que a s?rie estiril-5?-6?-dimetoxifenetilamidas foi a mais citot?xica, apresentando uma maior seletividade diante dos macr?fagos. As s?ries das estiril-benzil e fenetil-amidas apresentaram correla??es lineares entre os valores de logP e os % de inibi??o frente a L. amazonensis na concentra??o de 50?M. P?de-se observar que, de maneira geral, os ve?culos ??CD e PVP contribu?ram para a biodisponibiliza??o das amidas independentemente do efeito eletr?nico do substituinte. As estiril-amidas, em sua grande maioria, inibiram a atividade enzim?tica da topoisomerase II-?.