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La infección en el entorno hospitalario es a día de hoy uno de los mayores desafíos en el ámbito sanitario. La elevada incidencia a nivel mundial en la aparición de estas infecciones incrementa la tasa de morbimortalidad y el gasto sanitario, y es considerado un problema de salud pública. Las infecciones tanto en pacientes críticos como oncohematológicos trasplantados presentan una incidencia elevada y se asocian a un incremento en la tasa de mortalidad hospitalaria. El tratamiento de estas infecciones se basa en el uso racional de antimicrobianos como antibacterianos y antifúngicos capaces de eliminar al patógeno. Las pautas empleadas para la dosificación de antimicrobianos en este tipo de pacientes pueden no ser adecuadas, ya que éstas derivan de estudios realizados con sujetos sanos con características diferentes a las de los pacientes a tratar. Esto puede dar lugar a concentraciones inadecuadas de fármaco en el organismo, con consecuencias no deseadas. La optimización de estas terapias mediante la individualización posológica es un objetivo en el tratamiento de estas infecciones. Así, la implementación de programas para la monitorización de antimicrobianos y su estudio farmacocinético ha demostrado ser efectiva en este tipo de pacientes. Para conseguir este objetivo, existen guías publicadas por parte de diferentes sociedades científicas que recomiendan el empleo de métodos validados basados en cromatografía de líquidos de alta resolución que sean capaces de dar un resultado analítico con rapidez para ser útiles en el ámbito asistencial (~24 h desde la extracción de la muestra hasta la notificación de los resultados analíticos). El objetivo general de esta Tesis Doctoral es el desarrollo, puesta a punto y validación de métodos cromatográficos ajustados a propósito para la monitorización de antimicrobianos de interés en muestras de plasma de pacientes tratados en el Hospital Clínico Universitario de Valencia. Los antimicrobianos monitorizados incluyen antibacterianos (meropenem, piperacilina, ceftolozano combinado con tazobactam y amikacina) y antifúngicos (voriconazol, caspofungina y anidulafungina). Se realizó una validación completa de las características analíticas de cada uno de los métodos desarrollados siguiendo las recomendaciones descritas en la guía publicada por la Agencia Europea del Medicamento. Los métodos cromatográficos desarrollados y validados en la presente Tesis Doctoral se emplearon en la monitorización clínica de pacientes bajo tratamiento antimicrobiano, así como en el estudio del perfil farmacocinético de ciertos antimicrobianos en pacientes sometidos a técnicas de depuración extracorpórea.

The thesis exposes and develops the analysis by Micellar Liquid Chromatography (MLC) of different methods for the determination of compounds of medical and pharmaceutical interest, in biological fluids (plasma and urine), pharmaceutical compounds and food. The compounds analyzed are: antitumor group Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs: Afatinib, Axitinib, Dabrafenib, Lapatinib, Pazopanib, Regorafenib), Antituberculous (Rifampicin, Rifabutin, Isoniazide, B6), Oral Anticoagulant (Rivaroxaban), Antibiotic group Fluoroquinolone (Flumequine, Marbofloxacin, Difloxacin, Sarafloxacin, Oxolinic acid, Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Sarafloxacin). All procedures have been validated following guidelines for validation of analytical methods established by official institutions (EMA, FDA, ICH, EC) depending on the type of sample and matrix analyzed for each compound, in order to guarantee the reliability and quality of the results . One of the advantages of MLC is that it allows the direct injection of physiological and food samples, which considerably reduces the stage of pretreatment of the same, as well as the loss of analytes. Another advantage is that the micellar mobile phases use a smaller amount of organic solvent than those used in conventional HPLC, which reduces the costs of analysis and favors the achievement of objectives set by the European Union in relation to the "Green Chemistry" . In any case, all the analysis methods included in this thesis show their validity and application for the control of the compounds in real samples analyzed. La tesis expone y desarrolla el análisis mediante cromatografía Líquida Micelar (MLC) de diferentes métodos para la determinación de compuestos de interés médico y farmacéutico, en fluidos biológicos (plasma y orina), compuestos farmacéuticos y alimentos. Los compuestos analizados són: grupo antitumoral Inhibidores de Tirosin Kinasa (TKIs: Afatinib, Axitinib, Dabrafenib, Lapatinib, Pazopanib, Regorafenib), Antituberculosos (Rifampicina, Rifabutina, Isoniazida, B6), Anticoagulante Oral (Rivaroxaban), Antibióticos del grupo de las Fluoroquinolonas (Flumequine, Marbofloxacin, Difloxacin, Sarafloxacin, Oxolinic acid, Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Sarafloxacin). Todos los procedimientos han sido validados siguiendo guías de validación de procesos analíticos establecidas por organismos oficiales (EMA, FDA, ICH, EC) dependiendo del tipo de muestra y matriz analizada para cada compuesto, con el objetivo de garantizar la fiabilidad y calidad de los resultados. Una de las ventajas del MLC es que permite la inyección directa de muestras fisiológicas y de alimentos, lo que reduce considerablemente la etapa de pretratamiento de las mismas, así como la pérdida de analitos. Otra ventaja es que las fases móviles micelares utilizan una menor cantidad de disolvente orgánico que las empleadas en la HPLC convencional, lo que reduce los costes de analísis y favorece la consecución de objetivos marcados por la Unión Europea en lo referente a la "Green Chemistry". En todo caso, todos los métodos de análisis incluidos en esta tesis muestran su validez y aplicacíón para el control de los compuestos en muestras reales analizadas. Programa de Doctorat en Ciències

INTRODUCCIÓN El cáncer de páncreas (CP) constituye la cuarta causa de muerte por cáncer en Europa y Estados Unidos. El 50% de los pacientes con CP presentan enfermedad metastásica al diagnóstico, mientras que tan solo el 10-20% se consideran resecables. El abordaje quirúrgico continúa siendo el único tratamiento potencialmente curativo en CP. Sin embargo, incluso en los pacientes operados, el pronóstico sigue siendo desalentador. La búsqueda de estrategias de mejora en este contexto oncológico se ha convertido en un foco de estudio prioritario. ANÁLISIS RETROSPECTIVO DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE EN PACIENTES CON CP RESECABLE Entre octubre de 2005 y mayo de 2016, 40 pacientes con CP resecable fueron tratados con neoadyuvancia (poli-quimioterapia, seguido, en caso de respuesta o estabilidad de la enfermedad, de quimio-radioterapia). En relación con la poli-quimioterapia (PQT), en 14 pacientes (35%) se administró mFOLFOXIRI, en 21 pacientes (52,5%) GEMOX-Capecitabina, y en 5 pacientes (12,5%) GEMOX. Durante la PQT, todos los pacientes experimentaron algún tipo de toxicidad grado 1 2 y 16 pacientes (40%) presentaron al menos una toxicidad grado 3 - 4. Treinta y siete pacientes (92,5%) recibieron quimio-radioterapia (QRT). En el 54% de los casos la radioterapia se administró con técnica 3D y en el 46% de los casos mediante técnica IMRT. Durante la QRT, 11 pacientes (29,7%) presentaron algún tipo de toxicidad grado 3. En total, 36 pacientes fueron intervenidos (90%), y en todos ellos se consiguió una cirugía R0. Tras la cirugía, 9 pacientes (22,5%) recibieron tratamiento adyuvante. La mediana de seguimiento fue de 33,5 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) y de supervivencia global (SG) fue de 18 meses y 39 meses, respectivamente. ANÁLISIS IN SILICO MEDIANTE ALGORITMOS DE MACHINE LEARNING PARA GENERAR UN MODELO POBLACIONAL DE PREDICCIÓN INDIVIDUAL DE RECAÍDA A 2 AÑOS EN PACIENTES CON CP RESECADOS TRAS TRATAMIENTO NEOADYUVANTE Entre septiembre de 2005 y noviembre de 2016, 45 pacientes con CP fueron intervenidos tras neoadyuvancia. El mejor modelo poblacional de predicción de recaída a dos años fue el de Regresión Logística, con una Tasa de Acierto del 71%, una Sensibilidad del 70%, una Especificidad del 73% y una media de ABC de 0,75. Las variables que deben formar parte del modelo son: Factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF) durante la quimioterapia neoadyuvante: SI / NO Número de ganglios linfáticos resecados Invasión perineural: SI / NO Márgenes quirúrgicos: R0 / R1 Sobre el modelo de Regresión Logística se realizó una validación externa, determinando una capacidad predictiva a nivel individual del 64%. ANÁLISIS RETROSPECTIVO DE LA MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA DEL 5-FLUOROURACILO ADMINISTRADO DENTRO DEL ESQUEMA mFOLFOXIRI EN CP Entre diciembre de 2011 y septiembre de 2016, 25 pacientes con CP fueron intervenidos tras neoadyuvancia con monitorización cinética del 5-Fluorouracilo. Veinte pacientes (80%) recibieron mFOLFOXIRI seguido de quimio-radioterapia, y 5 pacientes (20%) recibieron mFOLFOXIRI como única modalidad de tratamiento neoadyuvante. Por extrapolación de estudios en cáncer de colon y ORL, se estableció un rango diana de Área Bajo la Curva (ABC) de entre 20 y 35 mcg*h/mL. El estudio determinó que la monitorización terapéutica del 5-Fluorouracilo dentro del esquema mFOLFOXIRI en CP es factible en la práctica clínica diaria, permitiendo ajustes posológicos estrechos del mismo dentro del rango de ABC preestablecido. No se encontró una asociación estadística entre ABC, perfil de toxicidad y SG. Sin embargo, los pacientes con un ABC >/= 27 mcg*h/mL tras el segundo ciclo monitorizado presentaron una SLP de 33,5 meses frente a los 14,5 meses de aquellos pacientes con un ABC < 27 mcg*h/mL, diferencias que tendían a la significación estadística.

Reporting systems are a valuable tool for detecting errors, analysing them, and for designing initiatives to promote patient safety. The aims of this study were: to describe the design and implementation of a medication error reporting system in the clinical practice context and included in a hospital quality plan, to evaluate the reporting system as an improvement tool, and to analyse notified medication errors in order to propose measures to increase patient safety. We retrospectively analysed all medication errors reported since the introduction of the system, the root cause analyses carried out, and the proposed and implemented improvement actions. We evaluated the tool validity and utility analysing the congruence between narrative descriptions and options selected from pull-down menus on the medication errors forms, and between information on the report and reality, as well as analysing the possibility of classifying medication errors based on the information included in the tool and concordance between different evaluators. We evaluated user satisfaction through a questionnaire given to nurses and doctors. In addition, we used two multivariable logistic regression models to determine independent factors associated with errors reaching the patient and with errors causing harm, respectively. A total of 2,578 medication errors were reported from May 2004 to December 2014. Of these, 94.0% caused no harm, 2.7% caused harm and 1.7% were potential errors. Nurses reported 71.3% of errors, 24.8% were notified by pharmacists and 3.9% by doctors. Regarding the process involved, 44.6% were prescription errors, 33.5% were related to preparation/dispensing and 17.6% to preparation/administration. After the root cause analyses some improvement actions affecting different processes were proposed, 69% of them were implemented. At least one discrepancy between narrative text and options selected from pull-down menus on the reporting form was present in almost 50% of the analysed reports. In those medication errors followed in depth, some discrepancy with reality existed in 40% of the reports. Concordance between evaluators was lower in recurrence probability, severity and identification of causes or contributing factors. However, discrepancies were not critical and did not hindered medication errors classification. Professionals consider the tool easy to use but tend to underreport. Multivariable models indicated that medication errors with higher odds of reaching the patient were: incorrect dose or drug, omission of a dose or a drug, wrong patient, wrong administration technique, medication errors in preparation/manipulation/packaging, those with various persons involved, errors in preparation/administration, and those with anticancer or anti-infective drugs. Therefore, the medication errors reporting system was successfully implemented, in addition, improvement actions were also introduced. Simple medication error reporting tools, as the one presented and analysed here, are valid and useful. Adding more pull-down menus and helping tools will increase identification of medication error causes and contributing factors. Narrative section in the reporting form is useful. Increasing hospital personnel training and offering more feed-back information would motivate reporting. Additional safety measures are necessary to check the right drug, dose and administration technique.

El objetivo principal del tratamiento con inhibidores de tirosin quinasa (TKIs) en pacientes oncológicos, al igual que el de cualquier otro tratamiento, es lograr la máxima efectividad terapéutica con la mínima toxicidad iatrogénica. Sin embargo, las pautas posológicas necesarias para lograr los efectos terapéuticos óptimos difieren considerablemente de un paciente a otro. Una herramienta que tiene como objetivo lograr la máxima efectividad terapéutica con la mínima toxicidad iatrogénica es la “Monitorización Terapéutica de Fármacos” (TDM, Therapeutic Drug Monitoring). Los inhibidores de tirosin quinasa son fármacos orales administrados a dosis fijas de forma general, además de presentar una alta variabilidad inter e intraindividual debido a sus características farmacocinéticas, por lo que son excelentes candidatos a TDM. Objetivo: Evaluar el uso de la monitorización terapéutica de fármacos TKIs en la práctica clínica rutinaria a través del estudio de la variabilidad en la exposición de los fármacos TKIs administrados (erlotinib, imatinib, lapatinib, pazopanib, sorafenib y sunitinib) y las consecuentes modificaciones de dosis realizadas. Material y método: estudio analítico retrospectivo en el que se han incluido 74 pacientes en tratamiento con TKIs, a los que se les ha realizado TDM y recomendación de ajuste posológico. La cuantificación de los niveles plasmáticos de los difrentes fármacos se ha llevado a cabo a través de cromatografía líquida de Alta Eficacia (HPLC). Se han recogido las variables necesarias para establecer la variabilidad en la exposición y la relación exposición-eficacia y exposición-toxicidad. La recogida de datos se ha realizado en el cuaderno de recogida de datos y se han procesado con el paquete estadístico SPSS v.20. El estudio fue aprobado por el Comité Ético. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado. Resultados: La variabilidad interindividual en el primer ciclo y en el último ciclo monitorizado han sido respectivamente, para erlotinib 46,16% y 43,99%, para imatinib 48,91 y 50,84%, para lapatinib 60,73% y 56,00%, para pazopanib 59,35% y 84,70%, para sorafenib 89,67% y 72,53% y para sunitinib 59,78% y 36,52%. El % de aceptación de dosis para erlotinib ha sido del 98,1%, para imatinib del 100%, para lapatinib del 97,1%, para pazopanib del 92%, para sorafenib del 96,6% y en el caso de sunitinib del 94,1%. La relación exposición-características basales para erlotinib, imatinib, lapatinib y sunitinib no ha sido significativa para ninguna de las variables (peso, talla, BSA, edad y sexo). Para pazopanib, ha sido significativa la relación con la BSA (p=0,027) y con la edad (p=0,012) y no ha sido significativa para peso, talla y sexo. Para sorafenib ha sido significativa la relación con la talla (p=0,021) y con la BSA (p=0,022) y no ha sido significativa para peso, edad y sexo. En la relación exposición-eficacia, no se han encontrado diferencia significativas entre la Cmin y la SLP ni la SG, excepto para sunitinib en el se ha encontrado relación de la Cmin con la SLP (p=0,023). La relación exposición-toxicidad para erlotinib, solo se encontró relación estadísticamente significativa entre la exposición y la insuficiencia renal grado 1 (p=0,013). Para imatinib, se encontró relación de una mayor exposición con un menor valor de Hemoglobina (p=0,010) y Hematocrito (p=0,008), así como con el dolor abdominal grado 1 (p=0,014). Para lapatinib, se relacionó con mayores valores de GOT (p=0,003) y GPT (p=0,045). Para pazopanib, se vio relación con menores valores de neutrófilos (p=0,000), leucocitos (p=0,002) y plaquetas (p=0,025). En sorafenib, se relacionó una mayor exposición con un menor valor de plaquetas (p=0,043) y en sunitinib con las reacciones adversas fatiga grado 2 (p=0,011) y dolor abdominal grado 1 (p=0,011). Conclusiones: Erlotinib, imatinib, lapatinib, pazopanib, sorafenib y sunitinib, muestran gran variabilidad interindividual en su exposición con altos porcentajes de variación en los diferentes ciclos monitorizados. Las correcciones de dosis guiadas por TDM, obtienen una mejora significativa de los niveles de exposición y permiten utilizar los TKIs de manera más efectiva y segura en la práctica clínica rutinaria, evitando el fracaso terapéutico y la toxicidad de estos fármacos en determinados pacientes. Medicina

During the past decades Pharmacometrics and Systems Pharmacology (PSP) modelling has emerged as a promising discipline within drug development context. Model-based approaches in drug development involve the integration of pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), disease progression and other relevant information to describe complex biological systems and the action of drugs by computational models. The use of such models can have a major impact during all phases of drug discovery and development and may ultimately result in significant cost reductions for the pharmaceutical industry. Modeling and simulation (M&S) in PSP integrates diverse scientific domains including pharmacology, mathematics, computer science, biostatistics, systems biology, and recently even artificial intelligence is being applied in this field. The diversity of this discipline sometimes results in the challenge that people of different backgrounds do not share the same knowledge about the different aspects governing M&S arena. The present thesis explores the possibility to improve standard PSP modelling by integrating different methodologies and tools that can aid to build a bridge between the different disciplines in order to develop more mechanistic pharmacological models. This thesis is structured as follows: Chapter 1 proposes a qualitative modeling strategy which consist on a computational framework to perform simulations of Boolean networks in the R environment and analyze the result of the perturbations on these networks. This framework called SPIDDOR (from Systems Pharmacology for effIcient Drug Development On R) combines the advantages of the parameter-free nature of logical models while providing a good approximation of the qualitative behavior of pharmacological systems, making the use of Boolean networks in SP more accessible to scientist involved in drug development, especially at its early stages. Additionally, this tool has been used to qualitatively evaluate the results of Boolean network models describing pathogenic mechanisms in the autoimmune diseases systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease. The publications corresponding to these works are added in the Appendix of the thesis. Chapter 2 proposes an optimization technique known as Optimal Control and its application to a PKPD model for the testosterone effects of triptorelin, a synthetic gonadotropin-releasing hormone analog used to induce chemical castration in prostate cancer patients, with the goal of improving the release characteristics of the drug. As the proposed approach is not circumscribed to just this particular problem, the reader will find a comprehensive description of how the critical aspects of defining control variables and selecting the cost functions and constraints were handled. Chapter 3 presents a computational framework based on a stochastic model known as multitype branching process used to explore the dynamic evolution of heterogeneous tumor cell populations. This framework, which also consist on an R package, is called ACESO (from A Cancer Evolution Simulation Optimizer) and incorporates pharmacokinetics and drug interaction effects into the stochastic model. The aim of this tool is to identify optimum dosing schedules that minimize the risk of developing resistance to anticancer therapies. Finally, in Chapter 4 a semi-mechanistic model describing the time course of several circulating biomarkers in advanced melanoma patients treated with adjuvant high-dose interferon α2b is presented in order to evaluate the dynamics of the tumor markers as prognostic factors of the overall survival and progression-free survival of the patients. This treatment-biomarker-survival model is also coupled to another semimechanistic model describing the side effects of interferon therapy in the absolute neutrophil counts of the patients in order to simultaneously analyze the benefits and toxic effects of this treatment.

Revisión de la evidencia científica disponible de los tratamientos de colitis ulcerosa moderada a grave (infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab, tofacitinib, etrolizumab y ozanimod) para la realización de un meta-análisis en red con el objetivo de valorar la eficacia y seguridad de los fármacos incluidos, de manera que fuera una herramienta para los profesionales a la hora de seleccionar el mejor fármaco, y que fuera fuente de evidencia para la realización de un análisis coste-utilidad en España, y un análisis de impacto presupuestario que permitiera estimar el consumo de recursos en el SNS. 1) Trigo-Vicente C, Gimeno-Ballester V, Montoiro-Allué R, López-Del Val A. Cost-effectiveness analysis of infliximab, adalimumab, golimumab and vedolizumab for moderate to severe ulcerative colitis in Spain. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2018;18(3):321-329. doi: 10.1080/14737167.2018.1411193. 2) Trigo-Vicente C, Gimeno-Ballester V, García-López S, López-Del Val A. Systematic review and network meta-analysis of treatment for moderate-to-severe ulcerative colitis. Int J Clin Pharm. 2018;40(6):1411-1419. doi: 10.1007/s11096-018-0743-4. Epub 2018 Nov 26. 3) Trigo-Vicente C, Gimeno-Ballester V, López-Del Val ACost-effectiveness analysis of infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab and tofacitinib for moderate to severe ulcerative colitis in SpainEuropean Journal of Hospital Pharmacy. doi: 10.1136/ejhpharm-2018-001833

Tesis doctoral por el sistema de compendio de publicaciones, La “Prescripción Potencialmente Inadecuada (PPI)” hace referencia a las situaciones en las que el riesgo de sufrir efectos adversos es superior al beneficio clínico, bien sea por el uso de fármacos con una frecuencia, dura¬ción o dosis superior a la indicada, por un elevado riesgo de interacciones, o por una duplicidad terapéutica. En el otro extremo, se considera inadecuada la omisión de la prescripción de medicamentos que claramente tienen demostrada su indicación en determina¬das situaciones. Para evaluar la PPI en ancianos se han desarrollado métodos implícitos y explícitos. Los métodos implícitos parten de la evaluación clínica del paciente y su medicación y los explícitos miden la PPI en base a criterios predefinidos basados en la evidencia y en consensos de expertos. De ellos, los más extendidos son los criterios Beers y los “Screening Tool of Older Person´s Prescriptions/Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment” (STOPP/START). El objetivo principal de nuestro trabajo fue identificar áreas de mejora en la prescripción a los pacientes polimedicados del Área Sanitaria II del Principado de Asturias, bajo la hipótesis de que este análisis nos permitiría conocer cuáles son los aspectos más frecuentes en los que se basa la PPI en nuestro entorno y los factores asociados a su presentación. Este debe ser el primer paso para reducir la PIP. En el inicio de nuestra investigación, seleccionamos al azar y revisamos los listados de medicamentos de 348 pacientes que tomaban 10 o más principios activos diferentes simultáneamente durante el período octubre 2010-marzo 2011. En los 348 pacientes polimedicados analizados se identificaron 223 pacientes de 65 o más años de edad, en quienes adicionalmente se evaluó la prevalencia de PPI aplicando los criterios STOPP 2008 y Beers 2012. Posteriormente, cuatro años más tarde, en los 223 pacientes estudiados, se identificaron 171 pacientes, a los que se les había prescrito 10 o más principios activos diferentes durante el período de julio-diciembre 2015. En estos 171 pacientes se analizó entonces la PPI, aplicando los criterios STOPP 2014, y se identificaron las patologías asociadas más frecuentes. El estudio se llevó a cabo en base a la información proporcionada por: 1) los datos de facturación del Área Sanitaria II del Sistema de Salud del Principado de Asturias, 2) las historias clínicas electrónicas (OMI-AP). Observamos una elevada prevalencia de PPI en pacientes mayores altamente polimedicados, detectada tanto con los criterios Beers 2012 como con los criterios STOPP 2008 y 2014. Con la versión más reciente de los criterios STOPP la prevalencia de PPI fue incluso más alta que con la versión previa, debido a la introducción de nuevos criterios relativos a la indicación y duración de los tratamientos farmacológicos. Los criterios de PPI observados con más frecuencia fueron: 1) Al aplicar los criterios STOPP 2008: las duplicidades terapéuticas y el uso prolongado de benzodiacepinas. 2) Al aplicar los criterios Beers 2012: el uso de benzodiazepinas y antiinflamatorios no selectivos de ciclooxigenasa-2, como criterios independientes del diagnóstico, y el uso de anticolinérgicos en pacientes con síntomas del tracto urinario bajo o hiperplasia benigna de próstata y el uso de benzodiazepinas, antipsicóticos, zolpidem o antihistamínicos en pacientes con demencia o trastornos cognitivos, como criterios considerando el diagnóstico. 3) Al aplicar los criterios STOPP 2014: cualquier fármaco prescrito sin indicación basada en la evidencia y cualquier fármaco prescrito más allá de la duración recomendada, ambos incluidos en una nueva sección de los criterios. Las patologías más frecuentes relacionadas con los criterios STOPP y Beers se localizaban en el sistema cardiovascular, sin diferencias en cuanto a la edad o el sexo. Otras patologías como la artrosis o las relacionadas con el sistema nervioso central, como la depresión, ansiedad e insomnio fueron más frecuentes de forma significativa en las mujeres, al igual que en estudios previos. No se objetivaron diferencias significativas entre la PPI y la edad. Sin embargo, la prevalencia de PPI fue más alta en las mujeres, quienes a su vez consumían un mayor número de medicamentos que los hombres. La aplicación simultánea de los criterios Beers y STOPP constituye una herramienta útil de cribado de PPI en pacientes mayores polimedicados residentes en la comunidad. Nuestras observaciones sugieren la conveniencia de combinar múltiples estrategias para la optimización de la prescripción, para dar soporte a las decisiones clínicas y a la formación continuada de los profesionales sanitarios.

El proyecto de Doctorado se centra en el estudio de los fármacos. La característica de estos contaminantes es que no necesitan persistir en el ambiente para causar efectos negativos, ya que su transformación puede verse compensada por su introducción continuada en el medio ambiente, ya que son productos de uso común. Los fármacos llegan al medio ambiente como consecuencia de su fabricación, distribución, consumo y vertidos incontrolados de medicamentos caducados. El foco principal se encuentra en el agua, apareciendo ya estas sustancias tanto en aguas superficiales como subterráneas. En esta Tesis Doctoral evaluaremos los principales fármacos en las áreas de influencia de la cuenca del Caudal, considerando el área sanitaria que quedaría englobada dentro del área de vertido. Los fármacos que se considerarán en el estudio se han determinado basándose en los datos de envases facturados en el Principado de Asturias durante el año 2013. La cuenca que se ha seleccionado para la identificación y análisis de los fármacos ha sido la Cuenca del Caudal, de manera que el estudio se centrará en la planta de aguas residuales de Baiña, donde se recogen todas las aguas residuales urbanas e industriales (incluyendo las hospitalarias) en la cuenca del Caudal. El análisis de los contaminantes emergentes es un proceso complejo debido a varios factores. Entre ellos: matriz en la que se encuentran, las concentraciones son muy bajas y características físico-químicas muy distintas. Todo esto hace que la identificación y cuantificación de los contaminantes emergentes requiera de técnicas analíticas muy específicas con una instrumentación muy especializada. Basándose en los contaminantes emergentes seleccionados, el estudio que se acometerá en el proyecto de Doctorado, se centrará en la identificación y cuantificación de diez contaminantes emergentes de naturaleza farmacológica: alprazolam, lorazepam, bromazepam, simvastatina, atorvastatina, omeprazol, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, paracetamol y tramadol. Las muestras se caracterizarán por cromatografía líquida, acoplada a un masas y con un orbitrap como analizador. Una segunda fase del proyecto se centrará en analizar los rendimientos de eliminación de estos compuestos en la planta de Baiña, analizando los datos de entrada y salida a planta; y una tercera fase del proyecto consistirá en el estudio de viabilidad del empleo de procesos de oxidación avanzada para la eliminación de contaminantes emergentes en las aguas de salida de una estación depuradora. Los dos tipos de procesos avanzados de oxidación que se estudiarán serán: - Oxidación avanzada del agua mediante el proceso foto-Fenton homogéneo, basado en la adición de peróxido de hidrógeno y una sal de hierro a pH ácido. - Estudio de la fotocatálisis heterogénea, mediante el uso de nanopartículas de óxido de titanio, dispersas en la disolución. - Combinación de ambos a procesos a pequeña escala y escalado con 5 litros de muestra.

145 p., Currently, gene delivery has become a tangible option for the treatment of several diseases. However, there are few available options in the market, where viral vectors are the preferred option due to their high transduction efficiency. Despite the advantages that viral vectors offer, there are still many concerns about their safety. To overcome this issue, non-viral vectors have rouse interesting expectations, specifically on particles based on cationic lipids, where niosomes are a promising approach due to recent findings. Unfortunately, more research is needed bejore niosomes, as gene delivery vectors, can emulate transfection efficiencies obtained with viral vectors and be launched into the market. In the present study, we have prepared and characterized in vitro niosome formulations based on different cationic lipids for their in vivo application in retina and brain.

190 p., Las propiedades terapéuticas de los derivados hemáticos se basan en su capacidad para estimular la reparación y regeneración de diferentes tejidos, gracias a los factores de crecimiento y proteínas bioactivas presentes en ellos. Los tres hemoderivados estudiados (AS, PRP, y s-PRGF) favorecen la proliferación, migración y diferenciación de las células epiteliales corneales y reducen el tiempo de cierre del defecto epitelial corneal. Por ello, pueden considerarse promotores de la reepitelización corneal tras un defecto epitelial. En concreto, el s-PRGF ha demostrado ser un nuevo tratamiento alternativo particularmente prometedor, a la altura del gold standar AS, para su aplicación clínica en la reparación y regeneración del epitelio corneal.

En la actualidad la medicina y la salud, y por ende los medicamentos, constituyen uno de los principales puntos de interés de la sociedad. Un medicamento es un producto de alto valor añadido fruto de procesos de investigación, desarrollo e innovación que ha mejorado la calidad y esperanza de vida. Para que un fármaco pueda salir al mercado se precisa de una fuerte inversión económica que permita llevar a cabo un largo proceso de investigación y estudios clínicos, seguido de un seguimiento de todo el ciclo de vida de estos productos por parte de los laboratorios farmacéuticos y las autoridades sanitarias, con el fin de asegurar la calidad de los fármacos y la vigilancia de su efectividad y reacciones adversas asociadas. Las enfermedades crónicas son enfermedades de larga duración y por lo general de progresión lenta que afectan cada vez a un número mayor de personas. Por lo tanto son uno de los principales problemas de salud de estos tiempos, tanto en países desarrollados como subdesarrollados. En este tipo de enfermedades, los tratamientos a base de medicamentos tan solo sirven para mejorar un problema durante el tiempo que se aplica el tratamiento. Este es el caso de la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el desarrollo del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Hoy en día no existen tratamientos que curen esta afección, en cambio sí que existe una variedad de medicamentos antirretrovirales que ayudan a disminuir la carga viral del VIH hasta niveles indetectables, consiguiendo que esta enfermedad haya pasado de ser considerada letal (en la década de los 80 y principios de los 90) a enfermedad crónica. Otro ejemplo de enfermedades crónicas, que tienen una gran incidencia en la sociedad actual, son aquellas ligadas a los fenómenos de resorción ósea, como son la enfermedad de Paget, el mieloma múltiple, la osteoporosis o la metástasis ósea. En este caso, los bifosfonatos resultan ser el principal medicamento que se administra con el fin de retardar y paliar la pérdida de masa ósea. Pero en muchas ocasiones, los tratamientos a base de medicamentos de enfermedades crónicas no funcionan y debe investigarse cuáles son las razones de que esto suceda. El desarrollo de técnicas instrumentales que permitan el análisis de mezclas de fármacos en preparados farmacéuticos y en muestras biológicas, es de vital importancia, tanto en las fases de investigación de desarrollo del fármaco, como en las posteriores etapas de seguimiento del ciclo de vida del mismo. De este modo se puede estudiar su calidad, el desarrollo de nuevas formulaciones o el grado de eficacia de la adherencia al tratamiento de un paciente. Esto último se hace más necesario en pacientes crónicos, a los cuales se les administra durante un largo periodo de tiempo un mismo medicamento, ya que la eficacia del mismo puede ir variando con el tiempo así como su toxicidad. Por todo ello, la Química Analítica, mediante sus diferentes técnicas de cromatografía y electroforesis, resultan ser una herramienta útil y necesaria que permite cumplir parte de estas necesidades. En este contexto, la presente Tesis Doctoral, se centró en el desarrollo de técnicas analíticas, que permitan de manera más o menos sencilla, separar y cuantificar en plasma humano o en preparados farmacéuticos dos grandes familias de fármacos asociadas a tratamientos de enfermedades crónicas: los antirretrovirales suministrados en enfermos seropositivos y los bifosfonatos. Así, el presente trabajo se ha dividido en tres partes: Desarrollo de métodos de separación y cuantificación de fármacos antirretrovirales basados en la cromatografía de líquidos y detección UV. Se han puesto a punto dos métodos cromatográficos simples, sensibles y específicos basados en una elución en gradiente y una elución isocrática para la separación y cuantificación simultánea de fármacos antirretrovirales diferentes. Para la separación en gradiente, basada en una cromatografía en fase reversa, usando una columna C18 (25 cm x 4.6 mm d.i. y diámetro de tamaño de particular 5 µm) y detección UV, se han separado (en 15 minutos) y cuantificado los siguientes fármacos antirretrovirales: abacavir, nevirapina, efavirenz, tenofovir, indinavir, atazanavir, amprenavir, ritonavir y lopinavir. La fase móvil está compuesta de una mezcla de un tampón de fosfatos (Na2HPO4 7 mmol/L, pH 6.0) y acetonitrilo. El flujo de la fase móvil se fija en 1,5 mL/min. Una vez optimizada la separación se ha encontrado que la linealidad es aceptable para cada compuesto en el intervalo 50 ng/mL – 10000 ng/mL y, que los límites de detección, son adecuados para su cuantificación en plasma. Para el tratamiento de las muestras de plasma se compara una extracción líquido-líquido (basada en el uso de tertbutilmetileter) y una extracción sólido-líquido (SPE) haciendo uso de cartuchos C18. La extracción sólido-líquido mostró ser la mejor opción obteniéndose buenos resultados de recuperación (>80%) y precisión (90%) y precisión (

INTRODUCCIÓN El porcentaje de pacientes de edad avanzada por VIH, entendido como aquellos con una edad superior a 49 años, está aumentando, debido a un tratamiento antirretroviral (TAR) más potente y seguro y a un incremento del porcentaje de pacientes diagnosticados a esta edad. Esta población de edad avanzada sufre un número de comorbilidades más elevado y a una edad más temprana que la población general, esto se acompaña de un mayor uso de fármacos concomitantes al tratamiento antirretroviral. OBJETIVO Estudiar las características clínicas y demográficas, el tratamiento antirretroviral, la medicación concomitante y la utilización de servicios sanitarios, de una población de edad avanzada con infección por VIH y comparar el consumo de medicamentos concomitantes al TAR y la utilización de servicios sanitarios, entre la población VIH y la población general. MATERIAL Y MÉTODOS El estudio se realizó en dos periodos de tiempo, 2011 y 2014, con un año de seguimiento cada uno. Se incluyeron los pacientes con infección por VIH con TAR dispensado por el Servicio de Farmacia del hospital en los dos periodos de estudio. Durante el 2011, se incluyeron pacientes que tuvieran 50 años o más y en el 2014 que tuvieran entre 50 y 64 años. Las variables recogidas fueron: demográficas; relacionadas con la infección por VIH (factor de riesgo de transmisión, año de diagnóstico de la infección, hepatitis C, carga viral y cifra de linfocitos CD4 al diagnóstico y al finalizar cada periodo de estudio); relacionadas con el TAR (año de inicio del TAR, fármacos antirretrovirales, motivo de cambio y grado de adherencia en el 2011 y 2014); relacionadas con la medicación concomitante (fármacos dispensados en oficinas de farmacia prescritos con receta médica oficial y con cargo al Servicio Aragonés de Salud durante los dos periodos de estudio); y utilización de servicios sanitarios durante el año 2014 (consultas con médicos especialistas, diferenciando entre primera y sucesivas consultas, consultas con médico de atención primaria (AP), asistencias al Servicio de Urgencias, ingresos hospitalarios y días de ingreso). La información se obtuvo de la historia clínica electrónica; del sistema informático del Servicio de Farmacia del hospital; y del sistema de información de consumo de medicamentos de Aragón. Del Servicio de Información para la Gestión del Hospital se obtuvo la información sobre asistencia sanitaria de la población general; de la base datos Integra se obtuvo el precio de los medicamentos antirretrovirales y del Servicio de Cargos a Terceros del hospital las tarifas correspondientes al año 2014. El estudio del TAR se hizo a nivel de principio activo, de familia de antirretrovirales y de combinaciones de las mismas. Se estimó el grado de adherencia de los pacientes en base al registro de dispensaciones (≥90%). Para analizar el uso de medicamentos concomitantes al TAR se utilizó el porcentaje de pacientes que recibió cada grupo de fármacos y la cantidad recibida, en forma de mediana DDD/fármaco/paciente/año. Se estudiaron las variables que podían influir en la probabilidad de ingreso hospitalario, y se comparó la utilización de servicios sanitarios entre los varones VIH y los de la población general. Por último, se evaluaron en términos monetarios las consultas médicas, asistencia a urgencias, ingresos hospitalarios y TAR recibidos durante el 2014 por la población VIH. RESULTADOS Los pacientes VIH de 50 años o más en tratamiento antirretroviral, son principalmente varones con edades comprendidas entre 50 y 59 años. Más del 60% de los pacientes VIH se diagnosticaron e iniciaron el TAR hace más de 10 años y en más del 40% se hizo con un retraso de diagnóstico (CD4

In this work, a new type of particles denoted as MOFs or Metal-Organic Frameworks, have been studied as a new drug carriers. First, they were synthesised at the nanoscale (NPs) using, when possible, biofriendly methods. Their cytotoxicity, as well as that from their constitutive linkers, was evaluated by the MTT test in murine macrophage (J774) and in cervix carcinoma (HeLa) cell lines, observing: (i) a low cytotoxicity of MOFs, comparable with other described particulated systems, (ii) a strong influence of the composition (toxicity order: Fe

Phosphodiesterase 5 inhibitors (PDE5i) have recently been reported to exert beneficial effects against ischemia-reperfusion injury in several organs but their neuroprotective effects in brain stroke models are scarce. The present study was undertaken to assess the effects of sildenafil against cell death caused by intrastriatal injection of malonate, an inhibitor of succinate dehydrogenase; which produces both energy depletion and lesions similar to those seen in cerebral ischemia. Our data demonstrate that sildenafil (1.5 mg/kg p.o.), given 30 min before malonate (1.5 ìmol/2 ìl), significantly decreased the lesion volume caused by this toxin. This protective effect cannot be attributed to any effect on reactive oxygen species production. By contrast, our results suggest that inhibition of malonate-induced activation of calpain/p25/cdk5 and ASK-1/MKK3/6/p38 pathways play a key role in the neuroprotective effects of this PDE5i. Sildenafil also increased the expression of two antiapoptotic proteins, namely Bcl-2 and Bcl-xL, as well as the phosphorylation of the prosurvival factor MEF2; effects that might, as well, contribute to prevent the cell death caused by malonate. The neuroprotective effect of sildenafil was not only preventive but also therapeutic. Thus, sildenafil protected hippocampal slices subjected to oxygen and glucose deprivation (OGD) when administered during reoxygenation and also reduced tissue damage caused by malonate if administered up to 3 hours after the injection of the mitochondrial toxin.