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Agradecimentos: Thanks are due to Dr. Paruelo and colleagues for sharing the database, Dr. G. Chalabe (Program for Dermatologic Diseases), Dr. J. Gil (Institute for Tropical Diseases, Oran), ' and SMN (Servicio Metereologico Nacional). Thanks are due ' to the professional in primary health care Mrs. Ibarra Antonia (Hospital in Hipolito Yrigoyen) for helping the authors to visit ' regions where ATL occurred and for cooperation in carrying out this work. This work is partially supported by CIUNSa and Consejo de Investigacion de la Universidad Nacional ' de Salta, Argentina. The authors also would like to thank anonymous reviewers for their comments and suggestions for the improvement of this paper; they also thank professor R. Fenoglio for his corrections on the final English version of the paper Abstract: American tegumentary leishmaniasis (ATL) is a disease transmitted to humans by the female sandflies of the genus Lutzomyia. Several factors are involved in the disease transmission cycle. In this work only rainfall and deforestation were considered to assess the variability in the incidence of ATL. In order to reach this goal, monthly recorded data of the incidence of ATL in Orán, Salta, Argentina, were used, in the period 1985–2007. The square root of the relative incidence of ATL and the corresponding variance were formulated as time series, and these data were smoothed by moving averages of 12 and 24 months, respectively. The same procedure was applied to the rainfall data. Typical months, which are April, August, and December, were found and allowed us to describe the dynamical behavior of ATL outbreaks. These results were tested at 95% confidence level. We concluded that the variability of rainfall would not be enough to justify the epidemic outbreaks of ATL in the period 1997–2000, but it consistently explains the situation observed in the years 2002 and 2004. Deforestation activities occurred in this region could explain epidemic peaks observed in both years and also during the entire time of observation except in 2005–2007 Aberto

Orientador: Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática, Estatística e Computação Científica Resumo: O conceito de imunovigilância postula que o sistema imune é capaz de detectar e eliminar células anormais no nosso organismo. Este processo é bastante complexo, envolvendo um grande número de diferentes tipos de células e citocinas que de maneira organizada podem combater o surgimento e desenvolvimento de tumores. A imunoterapia busca melhorar esta resposta imune de maneira a usar as próprias células do hospedeiro no combate ao câncer, aliada a outras terapias como quimioterapia e radioterapia. Nesta tese, propomos modelos matemáticos baseados em equações diferenciais ordinárias para descrever o desenvolvimento de um tumor avascular no organismo do hospedeiro e suas interações com as células imunes. No primeiro capítulo, propomos um modelo simples que descreve a dinâmica entre tumor e tecido saudável levando em consideração a existência de duas linhagens de células tumorais distintas a depender do acúmulo de mutações. Através da análise qualitativa e simulação do modelo, observa-se que quando a mutação ocorre de maneira lenta tem-se a formação de uma massa tumoral heterogênea, em que as duas linhagens podem coexistir, mas a medida que esta taxa aumenta a célula mais mutada tende a sobrepor a outra. No capítulo 2 propomos um modelo que representa o ciclo da imunidade tumoral desde a captura dos neoantígenos pelas células dendríticas até a ativação dos linfócitos efetores. Por meio da análise dos pontos de equilíbrio do sistema e suas respectivas estabilidades de acordo com o conjunto de parâmteros, observa-se que quando a resposta tecidual do hospedeiro é forte, o crescimento do tumor pode ser interrompido e as células tumorais eliminadas, no entanto dependendo da agressividade do mesmo, se a resposta imune não for eficiente o tumor irá se desenvolver. Quando a resposta tecidual é fraca a cura deixa de ser uma possibilidade, mas o tumor pode ser levado a um estado de remissão, a depender da resposta imune. Entretanto, quanto maior a agressividade do tumor, mais resistente ele é ao sistema imune, de modo a requerer uma eficácia cada vez maior para entrar em remissão. O efeito do tratamento imunoterápico foi testado simulando o modelo proposto, pacientes com tumores muito agressivos ou sistemas imunes comprometidos não se beneficiam do tratamento. Quando o tratamento surte efeito, ele deve se estender até que o tumor atinja um tamanho crítico a partir do qual não será capaz de se desenvolver novamente e entrará em remissão Abstract: The concept of immunosurveillance postulates that the immune system can detect and eliminate abnormal cells in our body. This process is quite complex, involving a large number of different types of cells and cytokines that, in an organized way, can fight the emergence and development of tumors. Immunotherapy seeks to improve this immune response to use the host's cells to fight cancer, combined with other therapies such as chemotherapy and radiotherapy. In this thesis, we propose mathematical models based on ordinary differential equations to describe the development of an avascular tumor in the host organism and its interactions with immune cells. In the first chapter, we propose a simple model that describes the dynamics between tumor and healthy tissue, taking into account the existence of two distinct tumor cell lines depending on the accumulation of mutations. According to qualitaive analysis and model simulation, when the mutation occurs slowly, there is the formation of a heterogeneous tumor mass, in which the two lineages can coexist, but as this rate increases, the most mutated cell tends to overlap the other. In chapter 2 we propose a model that represents the cycle of tumor immunity from the capture of neoantigens by dendritic cells to the activation of effector lymphocytes. Based on the analysis of the equilibrium points of the system and their respective stabilities according to the parameter set, it is observed that when the tissue response of the host is strongWhen the host tissue response is strong, tumor growth can be stopped and tumor cells eliminated, however depending on the aggressiveness of the host, if the immune response is not efficient the tumor will develop. When the tissue response is weak, the cure is no longer a possibility, but the tumor can be controlled, however the greater the aggressiveness of the tumor, the more resistant it is to the immune system so that it requires increasing efficiency to enter remission. The effect of immunotherapy treatment was tested by simulating the proposed model, patients with very aggressive tumors or compromised immune systems do not benefit from the treatment. When the treatment is effective, it must extend until the tumor reaches a critical size beyond which it will not be able to grow again and will go into remission Doutorado Matemática Aplicada Doutor em Matemática Aplicada CAPES 001

Orientador: Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Científica Resumo: O ciclo de mosquitos é dividido em dois estágios: fase aquática (ovos, larvas e pupas) e fase alada (mosquitos adultos). Apresentamos um modelo de controle ótimo de mosquitos que consiste na introdução de mosquitos machos estéreis obtidos pela técnica de irradiação. Nosso modelo é baseado em equações diferenciais ordinárias que descrevem a dinâmica dos mosquitos na fase aquática, dos mosquitos fêmeas imaturas (antes de acasalar), dos mosquitos fêmeas fertilizadas (depois de acasalar), dos mosquitos fêmeas não-fertilizadas (depois de acasalar), dos mosquitos machos (macho natural) e dos mosquitos machos estéreis (irradiados). O problema é colocado no formato de um problema de controle ótimo no qual minimizamos o custo com inseticida, o custo com a produção de mosquitos irradiados e o custo social (número de mosquitos fêmeas fertilizadas) Abstract: The life cycle of mosquito Aedes aegypti is comprised by two phases: aquatic (egg, larvae and pupae) and winged form (adult mosquitoes). We present a model to describe the dynamics of mosquito population in which sterile male mosquitoes (prodeced by irradiation) are introduced as a form of biological control, besides the traditional application of insecticide. Our model is formulated taking into account a system of ordinary differential equations which describes the dynamics of the mosquitoes in the aquatic phase, of the immature female mosquitoes (before mating), of the fertilized female mosquitoes (after mating), of the unfertilized female mosquitoes (after mating), of the natural male mosquitoes (wild) and of the sterile male mosquitoes (irradiated). In order to analyze the minimal effort to reduce the fertile female mosquitoes, we search for the optimal control considering the cost of insecticide application, the cost of the production of irradiated mosquitoes and their delivery and the social cost (number of fertilized female mosquitoes, potential transmissor of dengue). The optimal control is obtained by applying the Pontryagin's Maximum Principle Doutorado Matemática Aplicada Doutor em Matemática Aplicada

Orientador: Hyun Mo Yang Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática Estatística e Computação Científica Resumo: O vírus da Zika é um flavivírus transmitido principalmente pelas picadas dos mosquitos do gênero Aedes, e que pode ocasionar complicações no sistema nervoso. Além da transmissão vetorial, a infecção pode ser sexualmente transmitida e este fato é agravado pela duradoura persistência do vírus no sêmen. Neste trabalho desenvolvemos um modelo matemático de equações diferenciais ordinárias não lineares a fim de melhor compreender a dinâmica de infecção deste vírus. A análise do modelo nos permite garantir a existência de dois pontos de equilíbrio, o primeiro é livre da doença e no segundo a infecção persiste na população, sendo que a estabilidade destes equilíbrios pode ser verificada de acordo com o número de reprodutibilidade basal. Simulações numéricas do modelo foram realizadas para obtermos as trajetórias do sistema e verificarmos se a trasmissão sexual tem impacto na propagação da doença Abstract: The Zika virus is a flavivirus transmitted mainly by the bites of mosquitoes of the genus Aedes, and that can cause complications in the nervous system. In addition to the vector transmission, the infection can be sexually transmitted and this fact is aggravated by a long persistence of the virus in the semen. We develop a mathematical model of ordinary nonlinear differential equations to better understand the dynamics of infection of this virus. The analysis of the model allows us to guarantee the existence of two equilibrium points, the first is free of disease and in the second the infection persists in the population, and the stability of these equilibria can be verified according to the basic reproduction number. Numerical simulations of the system were done to obtain the dynamic trajectories and to verify if the sexual transmission has an impact on the spread of the disease Mestrado Matemática Aplicada Mestre em Matemática Aplicada CAPES

Orientador: Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica Resumo: No estudo de doenças infecciosas de transmissão direta, um parâmetro epidemiológico de interesse é o Número de Reprodutibilidade Basal . Ele representa a capacidade intrínseca que um microorganismo tem de invadir e se estabelecer em uma comunidade, podendo ser definido como o número total de infecções secundárias que um único indivíduo infeccioso primário é capaz de produzir em uma população totalmente suscetível durante o período de infectividade. Por sua própria definição, pode-se ver a impossibilidade do cálculo direto deste parâmetro epidemiológico, sendo que o mesmo deve ser obtido de forma indireta. Outro parâmetro útil no estudo epidemiológico da disseminação de uma doença em uma população é a força de infecção, que é definida como a incidência per capita, ou seja, o número de novos casos por unidade de tempo per capita, e representa a "velocidade" com que uma doença se propaga em uma comunidade. A partir de um modelo idade-estruturado, caracterizamos o Número de Reprodutibilidade Basal como o raio espectral da derivada de Fréchet de um operador integral, e estabelecemos limites inferior e superior para o mesmo. Além disto, da equação integral obtemos condições para que a força de infecção tenha uma solução distinta de zero e única, sendo esta obtida via uma seqüência recursiva. Também estudamos o comportamento dos resultados obtidos frente a diferentes taxas de contato. Usamos para tanto a Teoria Espectral e a teoria de Análise Funcional Não-linear em espaços de Banach com cones Abstract: In order to analyze the spread out of directly transmitted infectious diseases, we must obtain a significant epidemiological parameter, which is the Basic Reproductive Number. It represents whether if a parasite is capable of invading, and establishing itself within, a host population, and can be defined as the number of secundary infections produced when one infected individual is introduced into a host population totaly susceptible. By its definition, it is difficult to assess this epidemiological parameter directly, then it must be indirectly measured. Other use fuI parameter in the epidemiological study is the force of infection, which is defined as the per capita incidence rate, that is, the per capita number of the new cases of the infection in a population per period of time, and it represents the "velocity" of spread out of disease in a community. Considering an age-structured model we obtained a characterization for the basic reproductive ratio as the spectral radius of a Fréchet derivative of an integral operator and estimations for the upper and lower bounds. Moreover, we stablish conditions for the uniqueness of the non-trivial solution, which can be attained by successive approximations. Also, we analysed different kinds of contact rates. We used the Spectral Theory and results from Nonlinear Functional Analysis on Banach spaces with cone Doutorado Doutor em Matemática Aplicada

Orientador: Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica Resumo: Neste trabalho propomos e estudamos um modelo matemático para descrever a transmissão da esquistossomose considerando imunidade concomitante e vacinação. O estudo analítico é feito em equilíbrio, através da determinação de seus estados estacionários, da análise da estabilidade dos mesmos e da obtenção da razão de reprodutibilidade, a qual fornece o valor limiar para uma endemia se estabelecer numa população suscetível. Estudamos dois mecanismos de ação de vacinas aplicados em duas variantes do modelo quanto ao tipo de imunidade, sendo que uma das variantes considera a imunidade dependente do meio ambiente, e a outra não. Quanto aos mecanismos de ação das vacinas, um confere proteção aos indivíduos e o outro, indiretamente aos caramujos. Através do estudo numérico do modelo, obtemos a região de estabilidade da doença, a análise da dinâmica e da sensitividade dos parâmetros e o impacto da vacinação sobre a razão de reprodutibilidade e sobre as soluções de equilíbrio. Abstract: We propose a mathematical mode] to explain schistosomiasis transmission based on concomitant immunity and vaccination. The study is carried out in equilibrium condition, and the stability of the steady states and the reproduction ratio are assessed. We analyze two actions of mechanisms of the vaccine on two variants of the model: immunity dependent of the environment or not. The stability region of the disease, sensitivity analyses of the parameters, dynamics analyses and the influence of the vaccination on the threshold values and the equilibrium points are included through numerical simulations. Doutorado Doutor em Matemática Aplicada

Orientador: Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática Estatística e Computação Científica Resumo: A contaminação microbiana é um grande problema para a indústria de alimentos e também para a saúde pública. As perdas econômicas ocorrem devido aos processos civis que representam um impacto negativo para a indústria. O desafio é o atendimento de demandas por alimentos minimamente processados, que não foram submetidos a tratamentos térmicos intensos, para reduzir a adição de conservadores químicos, mas ao mesmo tempo, garantir a segurança microbiológica desses produtos. Bactérias lácticas são tradicionalmente utilizadas na produção de alimentos fermentados. Elas são responsáveis pela produção de compostos antimicrobianos, tais como ácidos orgânicos e bacteriocinas, que são compostos protéicos que possuem efeito bactericida contra espécies relacionadas e outras bactérias, tais como Listeria monocytogenes e Staphylococcus aureus. Para estudar quantitativamente o controle biológico como técnica de conservação, desenvolvemos um modelo matemático para descrever a interação entre bactérias lácticas e bactérias contaminantes em alimentos. O diferencial do modelo proposto é a inclusão do efeito de quorum sensing na taxa de crescimento das bactérias lácticas e também na taxa de produção da bacteriocina. O objetivo desse estudo é encontrar os limiares que determinam a existência de múltiplos equilíbrios e analisar a sua importância biológica. A análise dos estados estacionários e das trajetórias dinâmicas do modelo permite-nos estudar a possível utilização de bactérias lácticas com a finalidade de reduzir o crescimento de bactérias indesejáveis nos alimentos Abstract: Microbial contamination is a big problem for the food industry and also for the public health. The economic losses occur due to civil process impacting negatively to the industry. The challenge is the attending demands for minimally processed foods, such as the avoiding of intense heat treatments and the reduction of the addition of chemical preservatives, but at the same time ensuring microbiological safety of these products. Lactic acid bacteria are traditionally used in the production of fermented foods. They are responsible for the production of antimicrobial compounds, such as organic acids and bacteriocins, which are protein compounds with bactericidal effect against related species and bacteria such as Listeria monocytogenes and Staphylococcus aureus. Aiming to study quantitatively the biological control as a technique of conservation, we developed a mathematical model to describe the interaction between lactic acid bacteria and contaminating bacteria in the food. The differential of the proposed model is the inclusion of quorum sensing effect in the growth rate of lactic acid bacteria and also in the bacteriocin production rate. The goal of this study is to find the thresholds which determine the existence of multiple equilibria and analyze their biological significance. The steady state and dynamical trajectories analyses of the model permit us to study the suitability of including lactic bacteria in order to reduce the growth of undesirable bacteria in food Doutorado Matemática Aplicada Doutora em Matemática Aplicada FAPESP 2008/10735-0 CAPES 10172/12-2

Orientador: Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática Estatística e Computação Científica Resumo: A Anemia Infecciosa Equina é uma doença que causou enormes danos quando chegou ao Pantanal, no início dos anos 1970, e até hoje atinge proporções preocupantes. Neste trabalho propomos um modelo matemático para modelar a dinâmica da doença, considerando a transmissão indireta (por vetores), e direta (pelo compartilhamento de agulhas/seringas contaminadas, e pelo compartilhamento de tralhas). Os pontos de equilíbrio foram determinados, sendo um trivial e um não-trivial. Ao aplicar o método da matriz da próxima geração (NGM) no equilíbrio trivial, em duas formulações, encontramos dois limiares, $Rg$ e $\chi_0$. O primeiro é o número básico de reprodutibilidade da doença, e o segundo é a fração de suscetíveis do modelo. Nos estudos relacionados ao modelo, ambos foram limiares para a estabilidade local e global do ponto de equilíbrio trivial, para a existência de um ponto de equilíbrio não-trivial positivo, além de limiar biológico para a existência ou não da doença. Enunciamos e provamos um teorema que garante o uso da função de Lyapunov, proposta por \cite{ShuaievandenDriessche2013}, para as duas formulações utilizadas do método. Já para o ponto de equilíbrio não trivial, no estudo da estabilidade global usamos as funções propostas por \cite{Goh}, e para determinar os coeficientes de tais funções, recorremos aos multigrafos orientados, inspirados na metodologia de grafos orientados proposta por \cite{ShuaievandenDriessche2013}. No caso do presente trabalho, não foi possível propor uma metodologia, ficando este como um trabalho futuro. Também foi possível criar uma equivalência, no que se refere ao estudo da estabilidade, entre um limiar obtido por uma formulação do método NGM, e o raio espectral obtido na outra formulação, considerando as duas formulações utilizadas. Para submodelos com apenas transmissão direta, verificamos que a fração de suscetíveis do modelo, $\chi_0,$ pode ser obtida ao considerar a fração de suscetíveis no equilíbrio endêmico. Para submodelos onde há somente transmissão indireta, este é obtido ao fazer o produto das frações de suscetíveis no equilíbrio endêmico. Na análise de sensibilidade no ponto de equilíbrio endêmico e $R_g$ (nível local), e no sistema (nível global), pudemos verificar que, em cenários onde são altas as taxas de compartilhamento de seringas/agulhas infectadas e tralhas, os parâmetros de transmissão indireta não tiveram sua variância aumentada. Isso quer dizer que a transmissão vetorial perde a relevância em cenários onde a transmissão direta tem um ''maior poder'' de transmissão. Este fator já era objeto de estudo da EMBRAPA-Pantanal, mas até o presente momento, não havia algum estudo sobre. No estudo das taxas diárias de controle, verificamos a eficiência de medidas de controle e erradicação da doença Abstract: The Equine Infectious Anemia is a disease that caused enormous damage when it arrived in the Pantanal in the early 1970s, and to this day reaches worrying proportions. In this work we propose a mathematical model to model the dynamics of the disease, considering the indirect transmission (by vectors), and direct (by sharing of contaminated needles/syringes, and sharing of horse utensils). The equilibrium points were determined, being a trivial and a non-trivial. When applying the next generation matrix (NGM) method in the trivial equilibrium, in two formulations, we find two thresholds ,$Rg$ e $\chi_0$. The first is the basic reproduction number of the disease, and the second is the fraction of susceptible of the model. In the studies related to the model, both were thresholds for local and global stability of the trivial equilibrium point, for the existence of a non-trivial positive balance, in addition to biological threshold for the existence or not of the disease. We enunciate and prove a theorem that guarantees the use of the Lyapunov function, proposed by \cite{ShuaievandenDriessche2013}, for the two formulations used in the method. For the nontrivial point of equilibrium, in the study of global stability we use the functions proposed by \cite{Goh}, and to determine the coefficients of such functions, we use directed multigraphs as inspiration in the methodology of directed graphs proposed by \cite{ShuaievandenDriessche2013}. In the case of the present study, it was not possible to propose a methodology, remaining this as a future work. It was also possible to create an equivalence, as regards the study of stability, between a threshold obtained by a formulation of the NGM method, and the spectral radius obtained in the other formulation, considering the two formulations used. For submodels with only direct transmission, we find that the fraction of susceptibles of the model, $\chi_0,$ can be obtained by considering the fraction of susceptibles in the endemic equilibrium. For submodels where there is only indirect transmission, this is obtained by making the product of the fractions of susceptible in the endemic equilibrium. In the sensitivity analysis of endemic equilibrium and $R_g$ (local level), and in the system (global level), we could verify that in scenarios where the rates of sharing of infected syringes/needles and horse utensils are high, the parameters of indirect transmission did not have their variance increased. This means that vector transmission loses its relevance in scenarios where direct transmission has a ''greater power'' of transmission. This factor was already object of study of EMBRAPA-Pantanal, but until the present moment, there was no study on. In the study of the daily rates of control, we verified the efficiency of measures of control and eradication of the disease Doutorado Matemática Aplicada Doutor em Matemática Aplicada

Orientadores: Hyun Mo Yang, Norberto Anibal Maidana Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática, Estatística e Computação Científica Resumo: Esta tese tem como objetivo abordar, matematicamente, a mutação do vírus da imunodeficiência humana (HIV) por meio de um processo de difusão e advecção. é dividida em três partes: estudo e compreensão do fenômeno biológico; formulação e análise de um primeiro sistema de equações diferenciais ordinárias para estudar o tema e, finalmente, construção e análise de um modelo de equações diferenciais parciais envolvendo a mutação. Os modelos são formulados com base em características biológicas, e procurando, sempre que possível, estabelecer um paralelo entre Biologia e Matemática. Com o modelo de equações diferenciais ordinárias mostrou-se que um sistema imunológico que perde sua capacidade de resposta permite a persistência do vírus HIV no organismo infectado. Também, do modelo com equações diferenciais parciais, concluímos que usar as próprias mutações para combater o vírus pode ser uma alternativa, assim como na idéia de mutagênese letal Abstract: The aim of this thesis is to study mathematically the mutation of the human immunodeficiency virus (HIV) taking into account the process of diffusion and advection. The thesis is divided in three parts: the current understand of the HIV biology; formulation and analysis of a system of ordinary differential equations to understanding the persistent HIV infection; and, finally, construction and analysis of a model of partial differential equations considering the mutation. The models are formulated based on biological characteristics and whenever it is possible, a parallel between biology and mathematics was established. From system of ordinary differential equations, the persistent HIV infection can be explained by exhausting immune system response. From partial differential equations, the main conclusion is that mutations themselves can be used to fight the virus based on the idea of lethal mutagenesis Doutorado Matemática Aplicada Doutor em Matemática Aplicada

Orientador: Hyun Mo Yang Dissertação (mestrado profissional) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica Resumo: Este trabalho tem por finalidade modelar a Influenza A(H1N1). Utilizando equações diferenciais e fundamentando-se nos aspectos biológicos do processo contagioso, obtemos um sistema dinâmico. A evolução da doença dentro de uma população considerada constante é analisada através dos pontos de equilíbrio trivial e não trivial do sistema e suas estabilidades. Neste contexto devemos destacar o conceito de número de reprodutibilidade basal (R0), que é o número de novos casos de infecção gerados por um indivíduo infectado quando introduzido em uma população totalmente suscetível. Se esse número for menor que um a doença será erradicada e se for maior que um a doença será endêmica Abstract: This study aims to model the Influenza A (H1N1). Using differential equations, and based on the biological aspects of the infectious process, we obtain a dynamic system. The evolution of the disease within a population, considered constant, was examined through the trivial and nontrivial equilibrium points of the system, and their stabilities. In this context we emphasize the concept of basic reproduction number (R0), which is the number of new cases of infection generated by one infected individual when introduced into a totally susceptible population. When this number is less than one the disease should be eradicated, but the disease will be able to spread in a population if this number is greater than one Mestrado Biomatemática Mestre em Matemática

Orientador: Hyun Mo Yang Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática, Estatística e Computação Científica Resumo: O organismo humano possui um complexo sistema de defesa: o sistema imunológico. Tal sistema apresenta diferentes respostas para diferentes ataques ao organismo. A co-infecção por parasitas como protozoário Tripanossoma cruzi e o vírus HIV aciona dois importantes mecanismos de defesa: a imunidade humoral a imunidade celular. Devido à fase crônica da Doença de Chagas, na maioria dos casos assintomática, esta é reativada quando as principais células de defesa do corpo, linfócitos T CD4 não ativos, sucumbem pela ação do vírus HIV. Com o objetivo de estudar a dinâmica de co-infecção por parte das doenças, Doença de Chagas e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida, a resposta do sistema imunológico humano, um modelo matemático de equações diferenciais ordinárias autônomas não linear é elaborado. Tal modelo apresenta de forma simplificada a dinâmica entre sistema imunológico, protozoário Tripanossoma cruzi, vírus HIV e células alvo. Após simplificações, obtemos dois sub modelos, com o objetivo de elucidar os mecanismos de defesa do sistema imunológico: imunidade humoral e imunidade celular. A análise quantitativa dos modelos de imunidade faz-se necessária devido a suas complexidades. Sub casos são abordados, com o objetivo de avaliar a eficiência de anticorpos e células que secretam citocinas Abstract: The human body has a complex system of defense: the immune system. Such a system has different answers for different attacks to the body. Co-infection by parasites such as Trypanossoma cruzi and HIV triggers two important defense mechanisms: humoral immunity cellular immunity. Due to the chronic phase of Chagas's disease, in most cases asymptomatic, it is reactivated, when the main defense cells of the body, linfocity T CD4 no active, succumb by the action of HIV. Aiming to study the dynamics of co-infection by the disease, Chagas's Disease and Acquired Immunode ficiency Syndrome, the response of the human immune system, a mathematical model of autonomous ordinary differential equations nonlinear is elaborate. This model presents a simplified dynamic among the immune system, protozoan Trypanossoma cruzi, HIV and target cells. After simplifications, we get two sub models, aiming to elucidate the defense mechanisms of the immune system: humoral and cellular immunity. Quantitative analysis of models of immunity is necessary due to its complexities. Sub cases are dealt with to evaluate the effectiveness of antibodies and cells that secrete cytokines Mestrado Matemática Aplicada Mestre em Matemática Aplicada

Orientador: Hyun Mo Yang Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica Resumo: Neste trabalho realizamos um estudo da interação entre o vírus do sarampo e o sistema imunológico humano, do ponto de vista da dinâmica populacional. Sistemas dinâmicos, compostos por equações diferenciais ordinárias não lineares de primeira ordem, são usados para a modelagem dessa dinâmica populacional. Devido ao fato de a infecção pelo vírus do sarampo apresentar dois momentos distintos bem definidos, optamos pelo desenvolvimento de dois modelos matemáticos, um descrevendo a etapa inicial da infecção e outro descrevendo a segunda etapa ou frase sistêmica da infecção. Esses dois modelos são desenvolvidos nos dois primeiros capítulos. Obtivemos os pontos de equilíbrio trivial destes modelos e os classificamos quanto à estabilidade. Além disso, fazemos um estudo dos pontos de equilíbrio não trivial quanto à existência, unicidade e estabilidade. Apresentamos diversas simulações numéricas do comportamento de ambos os modelos, de acordo com certos conjuntos de parâmetros numéricos que respeitam os critérios de estabilidade. Nessas simulações podemos estudar variações de concentrações de vírus e de células conforme a resposta imunológica ou as taxas de infecção são mais expressivas ou não. No terceiro capítulo fazemos um estudo conjunto dos dois modelos, comparamos a eficiência da resposta imunológica celular com a humoral e tecemos algumas considerações sobre o sarampo relacionado à desnutrição. Abstract: This work is a study of the interaction between the measles virus and the human immune system from the point of view of the population dynamics. Dynamical systems of first order non linear ordinary differential equations are used to model this population dynamics. Because of the fact that it is possible to observe two different and quite distinct moments in the infection by the measles virus, we chose to develop two different mathematical models in order to accurately describe the whole process of infection. The first model describes the early stage of the infection and the second model describes the second stage of the infection, the systemic phase. Both these models are developed and studied in the first two chapters. We have calculated the trivial equilibrium points of these models and we have studied their stability. More over, we have studied the non trivial equilibrium points and have determined its existence, uniqueness and stability. We show many graphics from numerical simulations of the behaviour of both models. In these simulations we have used a certain set of parameters which were chosen in accordance with the threshold condition (local stability criteria). In these graphics we can observe variations in the immune responses weaker or stronger. In the third chapter we have studied both models connected, we made a comparision between the cellular response and the humoral response effectiveness and, eventually, we made a few considerations about the relation between measles and malnutrition. Mestrado Biomatemática Mestre em Matemática Aplicada

Orientador: Hyun Mo Yang Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica Resumo: Os rotavírus são considerados, atualmente, um dos mais importantes agentes causadores de gastroenterites e óbitos em crianças com menos de 5 anos no mundo. Ocorrem globalmente cerca de 125 milhões de episódios diarréicos por rotavírus a cada ano, causando entre 600.000 e 870.000 óbitos. Esses números alarmantes estimularam a busca por um controle desse vírus, mas para combatê -lo é necessário estudar seu comportamento, como ele penetra no organismo humano, como age dentro dele e como se espalha. Nesse trabalho apresenta-se um breve estudo sobre a biologia do rotavírus e os mecanismos de defesa apresentados pelo sistema imunológico. O principal objetivo é, utilizando métodos quantitativos, estudar a interação entre o rotavírus e o sistema imunológico e avaliar, comparativamente, o desempenho das respostas imunológicas humoral e celular. Seguindo esse intuito apresenta-se um modelo matemático, composto de equações diferenciais ordinárias não lineares de primeira ordem, que descreve a ação do sistema imunológico a fim de eliminar o rotavírus. A partir deste modelo nós encontramos os pontos de equilíbrio trivial e não-trivial e analisamos sua estabilidade. Também discutimos sobre a ação das respostas imunológicas humoral e celular. Abstract: In infants and young children, rotavirus is the major cause of severe inflammation of the intestine (gastroenteritis). Rotavirus infection frequently results in fever, vomiting and diarrhea, wich symptoms are so intense that they can lead to death. This virus causes nearly a million deaths each year worldwide, mostly in developing countries. Rotavirus attacks the epithelial cells of the thin intestine and replicates in the cytoplasm and do not fully uncoat during the process of replication. The reason for their failure to fully uncoat is that the coat is resistant to protease digestion, which prevents them from being completely destroyed by the infected cell and of readily being seen by the immune system. This complex biology of rotavirus and its interaction with the immune system are the motivation of this work, that presents a model for this interaction, structured by non-linear ordinary differential equations of first-order that describes the action of the innate immune system to eliminate rotavirus. From this model, we find the trivial and non-trivial equilibrium points and analyze their stabilities, as well we analyze, comparatively, the humoral and cellular responses. Mestrado Biomatemática Mestre em Matemática Aplicada

Orientadores: Hyun Mo Yang, Silvia Martorano Raimundo Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Insituto de Matemática, Estatística e Computação Científica Resumo: O interesse em modelar a dinâmica de transmissão da Tuberculose (TB) é principalmente pelo fato de que a TB representa um grande problema de Saúde Pública em todo o mundo. Segundo a Organização Mundial de Saúde, a TB é a principal causa de mortalidade por doenças infecciosas, sendo responsável por mais de 2 milhões de óbitos a cada ano (WHO, 2007). Outro motivo, muito importante desse estudo é o fato da descoberta da "vacina gênica (ou vacina de DNA)" pelo grupo de pesquisas do pesquisador Célio Lopes Silva, coordenador do Laboratório de Vacinas Gênicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP. A vacina, ainda em fase de experimento e padronização pode se tornar a maior promessa de combate a doenças infecciosas para as quais até hoje não existe prevenção segura, como é o caso da TB. Neste trabalho apresentam-se estudos epidemiológicos da TB, as principais características da ação da vacina na epidemiologia da doença e, posteriormente, a formulação de um modelo matemático para descrever a dinâmica da transmissão da TB usando a vacina gênica como estratégia de controle da doença. A suposição básica do modelo é que a vacinação é adotada não somente como proteção para os indivíduos suscetíveis, mas também como tratamento para os indivíduos infectados e infecciosos. Apresenta-se uma análise do modelo geral determinando-se os pontos de equilíbrio do sistema e as condições de estabilidades destes pontos: analiticamente para o equilíbrio trivial, e numericamente, para o equilíbrio não trivial. Através de uma simplificação do modelo geral, foi também possível mostrar analiticamente a estabilidade global dos pontos de equilíbrio trivial e não trivial através da função de Lyapunov. Foram estimados alguns parâmetros do modelo, utilizando-se os dados que descrevem o cenário da TB no Brasil entre 1980 e 2007. Por fim, através deste ajuste, determinou-se os valores críticos de vacinação para o controle da doença Abstract: The interest in modeling the transmission dynamics of the Tuberculosis(TB) is mainly due to the fact that TB is a major public health problem worldwide. According to World Health Organisation, TB is the leading cause of mortality from infectious diseases, accounting for more than 2 million deaths each year (WHO, 2007). Another reason, very important to this study is the discovery of "genetic vaccines" (or "DNA vaccine") by the research group of the researcher Celio Lopes Silva, coordinator of the Laboratory of genetic vaccines of the Faculty of Medicine of Ribeirao Preto, USP. The vaccine, still under experimentation and standardization, is a great promise for combating infectious diseases for which today there is no safe prevention, such as TB. This work presents epidemiological studies of TB, the main characteristics of the action of the vaccine on the epidemiology of the disease and then, a mathematical model formulation to describe the dynamics of TB transmission by using the genetic vaccine as a strategy for disease control. The basic assumption of the model is that vaccination is adopted not only as protection for susceptible individuals, but also as a treatment for infected and infectious individuals. An analysis of the general model is presented, by determining the equilibrium points of the system and the conditions of stability of these points: analytically for the trivial equilibrium point, and numerically for the endemic equilibrium point. By simplifying the general model, it was also possible to show analytically the global stability of the trivial and nontrivial equilibrium points with Lyapunov functions. Were estimated parameters of the model, using the data describing the scenario of TB in Brazil between 1980 and 2007. Finally, with these settings, critical values of vaccination for disease control were determined Mestrado Matemática Aplicada Mestre em Matemática Aplicada

Orientadores: Hyun Mo Yang, Roberta Regina Delboni Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática, Estatística e Computação Científica Resumo: A Leishmaniose é considerada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma das principais doenças negligenciadas no mundo. Sua transmissão se dá no momento da regurgitação sanguínea de uma flebotomíneo fêmea infectada pelo protozoário do gênero Leishmania. No meio urbano, os principais reservatórios do protozoário são os cachorros domésticos. Nesse sentido, o Ministério da Saúde do Brasil tem como propósito combater a doença, tanto no homem quanto no cachorro. O órgão estatal aponta algumas estratégias para o controle e para a prevenção da doença, como: o uso de coleiras impregnadas a 4% de deltametrina; a vacinação; a aplicação de eutanásia em cachorros assintomáticos e sintomáticos e o tratamento medicamentoso. Neste trabalho, elaboramos um modelo matemático de equações diferenciais ordinárias não lineares para investigar os efeitos das medidas de controle e prevenção, apontadas anteriormente, na transmissão da Leishmaniose Visceral entre as populações de cachorros e flebótomos. A partir disso, foram determinados os pontos de equilíbrio e as suas estabilidades. Obtivemos o $R_0$, o número de reprodutibilidade basal, e o $R_*$, o número de reprodutibilidade basal quando se é aplicado medidas de controle e prevenção. Para confirmar as propriedades dos pontos de equilíbrio e do efeito das medidas de controle e prevenção no $R_0$, foram realizadas simulações numéricas no sistema de equações e estudou-se a influência da variação dos parâmetros na variação total de limiares importantes como no $R_0$ e no $R_*$ Abstract: Leishmaniasis is considered by the World Health Organization (WHO) as one of the main neglected diseases in the world. Its transmission occurs at the moment of blood regurgitation from a female sandfly infected by the protozoan of the genus Leishmania. In urban areas, the main reservoirs of the protozoan parasite are domestic dogs. In this sense, the Brazilian Ministry of Health aims to combat the disease in humans and dogs. The state agency points out some strategies for controlling and preventing the disease, such as the use of collars impregnated with 4% deltamethrin; vaccination; euthanasia in asymptomatic and symptomatic dogs; and drug treatment. In this paper, we developed a mathematical model composed of nonlinear ordinary differential equations to investigate the effects of the control and prevention measures on the transmission of visceral leishmaniasis between dog and phlebotomine populations. The equilibrium points and their stabilities were determined. We obtained the threshold $R_0$, which represents the basic reproduction number without control and prevention measures, and the threshold $R_*$, which means the basic reproduction number applying control and prevention measures. In order to confirm the properties of the equilibrium points and the effect of control and prevention measures on the thresholds, numerical simulations and sensitivity analyses were performed Mestrado Matemática Aplicada Mestra em Matemática Aplicada CAPES 001

Orientador: Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática, Estatística e Computação Científica Resumo: Existem quatro sorotipos do vírus da dengue, os quais têm infectado milhares de pessoas todos os anos, apresentando-se desde formas assintomáticas até casos graves, que muitas vezes pode levar a morte. Uma infecção primária pelo vírus da dengue fornece proteção ao longo de toda a vida para reinfecções de mesmo sorotipo, e apenas uma proteção parcial nos primeiros meses para os demais sorotipos. Uma das hipóteses de aumento da gravidade da dengue em infecções secundárias é que os anticorpos liberados durante a infecção secundária poderiam reforçar a doença, este fenômeno é conhecido como "reforço dependente de anticorpos" (ADE). Neste trabalho são apresentados dois modelos matemáticos compostos por equações diferenciais ordinárias não-lineares para descrever o fenômeno ADE. No primeiro modelo, estudou-se a dinâmica entre as células-alvo, o vírus da dengue e as células plasmáticas. O objetivo é analisar o efeito da capacidade de suporte para a proliferação das células plasmáticas. Conclui-se que se o número básico de reprodução, R0, for menor do que a unidade e se a proliferação das células plasmáticas for menor do que um valor limiar, o vírus da dengue será eliminado. No entanto, mesmo que o número básico de reprodução seja menor do que um, mas com uma alta proliferação das células plasmáticas é possível a ocorrência de ADE. Em suma, o modelo sugere que quanto maior for a proliferação das células plasmáticas maior será a possibilidade de ocorrência do ADE. Para este modelo também fez-se uma comparação entre a abordagem determinística e estocástica considerando o algoritmo de Gillespie para simulação estocástica. Por fim para o segundo modelo, estudou-se de maneira mais detalhada o fenômeno ADE, com enfoque em analisar a influência do aumento da produção das células B e T de memória. Observou-se que a proliferação das células B de memória é a principal responsável pela ocorrência do ADE. Por outro lado, a memória imunológica das células T tem um papel fundamental para o controle e possível eliminação do vírus Abstract: There are four serotypes of dengue virus, which have infected thousands of people every year, ranging from asymptomatic forms to severe cases, which often can lead to death. Primary infection with the dengue virus provides lifelong protection against the same serotype reinfections, and only partial protection in the first months for other serotypes. One of the hypotheses of increasing the severity of the dengue disease in secondary infections is that the antibodies released during the secondary infection could reinforce the condition; this phenomenon is known as antibody-dependent enhancement (ADE). This work presents two mathematical models composed of ordinary nonlinear differential equations to describe the ADE phenomenon. In the first model, the dynamics between the target cells, the dengue virus, and the plasma cells were studied. The purpose is to analyze the effect of the carrying capacity for the proliferation of plasma cells. It is concluded that if the basic reproduction number, R0, is less than one and if the expansion of plasma cells is less than a threshold value, the dengue virus will be eliminated. However, even if the basic reproduction number is less than one, but with a high proliferation of plasma cells, the ADE occurence is possible. In short, the model suggests that the higher the increase of plasma cells, the vaster the possibility of ADE occurrence. For this model a comparison was also made between the deterministic and stochastic approaches considering the Gillespie algorithm for stochastic simulation. Finally, in the second model, the ADE phenomenon was studied in more detail, with a focus on analyzing the influence of increased production of memory B and T cells. It was observed that the proliferation of memory B cells is the main responsible for ADE occurrence. On the other hand, the immune memory of T cells plays a crucial role in controlling and possibly eliminating the virus Doutorado Matemática Aplicada Doutor em Matemática Aplicada CAPES 001

Orientador: Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática, Estatística e Computação Científica Resumo: Esta tese trata do estudo, por meio de modelos matemáticos, da interação entre mosquitos Aedes aegypti selvagens e infectados pela bactéria Wolbachia. A tese está composta por três ensaios que analisam diversos aspectos, com o objetivo de compreender em detalhes as características fundamentais da competição entre essas duas populações. No primeiro ensaio, intitulado "Mathematical modeling of the interaction between wild and Wolbachia-infected Aedes aegypti mosquitoes. Part 1: equilibrium points", é desenvolvido e analisado um modelo de equações diferenciais ordinárias para investigar a interação entre mosquitos Aedes aegypti selvagens e infectados pela bactéria Wolbachia. Nesse primeiro ensaio, o estudo é feito através da análise dos pontos de equilíbrio. O segundo ensaio, intitulado "Mathematical modeling of the interaction between wild and Wolbachia-infected Aedes aegypti mosquitoes. Part 2: bifurcation diagrams and attracting basins", é uma extensão do primeiro. Neste, procura-se investigar a interação entre as duas populações por meio de diagramas de bifurcação e bacias de atração. Para o desenvolvimento dos dois primeiros ensaios, foi tomado como pressuposto uma herança materna perfeita. Nesse caso, nosso modelo prevê, como sendo possível, a substituição da população selvagem por uma população infectada. No terceiro ensaio, intitulado "Mathematical model to assess the impacts of imperfect maternal transmission in the interaction between wild and Wolbachia-infected Aedes aegypti mosquitoes", é analisado o modelo proposto considerando uma herança materna não perfeita. Sob essa suposição, identificou-se que a substituição não é possível, resultando em uma maior possibilidade de coexistência das duas populações. Abstract: This thesis deals with the study, through mathematical models, of the interaction between wild and Wolbachia-infected Aedes aegypti mosquitoes. The thesis is composed of three essays that analyze several aspects, aiming to understand in detail the fundamental characteristics of the competition between these two populations. In the first essay entitled "Mathematical modeling of the interaction between wild and Wolbachia-infected Aedes aegypti mosquitoes. Part 1: equilibrium points", a model of ordinary differential equations is developed and analyzed to investigate the interaction between wild and Wolbachia-infected Aedes aegypti mosquitoes. In this first essay, the study is done through the analysis of equilibrium points. The second essay, entitled "Mathematical modeling of the interaction between wild and Wolbachia-infected Aedes aegypti mosquitoes. Part 2: bifurcation diagrams and attracting basins'', is an extension of the former. In this, we seek to investigate the interaction between the two populations through bifurcation diagrams and attracting basins. For the development of the first two trials, a perfect maternal inheritance was assumed. In this case, our model predicts, as being possible, the replacement of the wild population by an infected population. In the third essay, entitled "Mathematical model to assess the impacts of imperfect maternal transmission in the interaction between wild and Wolbachia-infected Aedes aegypti mosquitoes'', the proposed model is analyzed considering non-perfect maternal inheritance. Under this assumption, it was identified that the substitution is not possible, resulting in a greater possibility of coexistence of both populations. Doutorado Matemática Aplicada Doutora em Matemática Aplicada

Orientador: Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática Estatística e Computação Científica Resumo: Os anuros compõem a ordem mais diversa de animais pertencentes à classe dos anfíbios. No Brasil, são encontradas mais de 1.000 espécies documentadas sendo que 67% são espécies endêmicas. Nos últimos 20 anos, drásticos declínios populacionais foram observados, cuja causa principal foi uma doença de pele chamada de quitridiomicose e causada pelo fungo "Batrachochytrium dendrobatidis" (Bd). A quitridiomicose afeta os anuros enquanto girinos e também pós-metamórficos, apresentando altas taxas de mortalidade em animais que sofreram a metamorfose recentemente. Muitos estudos para compreensão da doença e como ela afeta os anuros têm sido realizados, porém, mesmo após décadas de pesquisa, questões fundamentais permanecem sem resposta. A aplicação de modelos matemáticos é uma área de pesquisa em crescente desenvolvimento e pode ser usada para auxiliar na tomada de decisões. Para compreender como o Bd afeta os anfíbios e avaliar a eficiência de possíveis estratégias de controle, propomos um modelo matemático compartimental em tempo contínuo para descrever a dinâmica Anuros - Bd - ambiente, abrangendo espécies com desenvolvimento indireto e espécies com desenvolvimento direto (que não apresentam girinos no seu ciclo de vida). Para anuros de desenvolvimento indireto, consideramos que a transmissão ocorre apenas pelo encontro hospedeiro-patógeno livre em ambiente aquático, enquanto que para anuros com desenvimento direto, pode ocorrer via contato entre animais ou pelo encontro hospedeiro-patógeno livre em ambiente terreste. Para os dois modelos, analisamos as condições para existência e estabilidade de estados estacionários e obtivemos, para cada um deles, dois limiares: o número básico de descendentes e o número básico reprodutivo. Baseado nos modelos desenvolvidos, estudamos I) a dinâmica para a Rana muscosa, espécie endêmica da Serra Nevada, altamente aquática e com desenvolvimento indireto, que apresentou graves declínios populacionais e II) a espécie com desenvolvimento direto, "Brachycephalus ephippium", abundante e endêmica da Mata Atlântica brasileira. Estudamos como estratégias de controle afetam o número básico reprodutivo, qual o impacto da adoção de medidas de controle ao longo de 8 anos e verificamos como o transporte de animais infectados e a chegada de zoósporos afetam uma população previamente suscetível. Para a "R. muscosa", verificamos que estratégias de controle quando aplicadas a somente uma fase de vida podem ser ineficientes, caso o fungo já esteja presente em alguma outra. A melhor estratégia de manejo foi a associação da retirada de girinos infectados com o aumento da mortalidade dos zoósporos, que pode ser obtida em campo via predação. Para o "B. ephippium", utilizamos dados de campo para estimar as taxas de infecção e verificamos que a transmissão via encontro hospedeiro-patógeno apresenta maior variação no número de animais infectados no equilíbrio. Como medida de controle, a retirada de animais infectados mostrou-se ineficiente. Em relação ao transporte, a chegada de baixas densidades do patógeno apresentou pouco efeito na população suscetível, diferentemente da chegada de animais infectados uma vez que a chegada de apenas um animal infectado, após 120 dias, reduziu a população de adultos suscetíveis para aproximadamente 60%. Para a espécie aquática, com desenvolvimento indireto a chegada de girinos e adultos infectados apresenta redução da população suscetível e, para espécies terrestres, a chegada de apenas um juvenil ou adulto infectado reduz os juvenis para 80% da população inicial e os adultos para 60% Abstract: Anura is one of the major orders of the class Amphibia. In Brazil, we find more than 1000 of the registered species and 67% of them are endemic. In the last 20 years, accentuated population decreases were observed due to a skin disease called chytridiomycosis, caused by a fungus, "Batrachochytrium dendrobatidis" (Bd). Chytridiomycosis affects tadpoles and frogs, implying in high rates of mortality that afflicts animals recently metamorphosed. Many studies have been accomplished to investigate the disease and how it affects frogs, however, fundamental questions remain even after decades of research. The use of mathematical models is a growing research area and can be used to support decision-making. In order to understand how Bd affects amphibians and assess the efficiency of possible control strategies, we proposed a compartmental model in continuous-time to describe the system frog - Bd - environment, considering species with indirect and direct development (i.e. not presenting tadpoles in the life cycle). For species with indirect development, we considered that the transmission happened through contact host-free water pathogen, whereas, in species with direct development, the transmission happened either via interaction between animals or host-pathogen contact in land. For both models, we analyzed the conditions for the existence and stability of the stationary states, obtaining, for each, two thresholds: basic offspring number, and the basic reproductive number. Based on the developed models, we studied I) the population dynamics for Rana muscosa, endemic species of Serra Nevada, highly aquatic, that presented strong reduction and II) the direct-developing species, Brachycephalus ephippium, abundant and endemic of the Brazilian's Atlantic forest. We studied how control strategies affect the net reproduction rate, what is the impact of the adoption of control measures over 8 years and verified how the transportation of infected animals and the arrival of spores affected a population previously susceptible. For "R. muscosa", we verified that control strategies applied to only one life stage can be ineffective if the fungus is already present in another one. The best management strategy was the association between the removal of infected tadpoles with the increase in zoospores mortality, e.g., via predation. For "B. ephippium", we used field data to estimate the infection rates and verified that the transmission via host-pathogen contact presents a higher variation in the number of infected animals in the equilibrium. The removal of infected animals was ineffective as a control measure. Regarding transportation, the arrival of a low number of pathogens presented a weak effect on the susceptible population, differently from the arrival of infected animals, which reduced the susceptible population to approximately 60% of the original population after 120 days. For aquatic species, the arrival of infected tadpoles and adults reduced the susceptible population; for terrestrial species, the arrival of only one infected froglet or adult reduced froglets to 80% of the original population and adults to 60% Doutorado Matemática Aplicada Doutora em Matemática Aplicada

Orientador: Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática Estatística e Computação Científica Resumo: O desenvolvimento de vacinas seguras foi possível por meio da compreensão do complexo sistema imunológico humano: como são as interações entre hospedeiro e patógeno, quais são as células que combatem a infecção, suas funções e ativação. Existem muitos tipos de vacinas, tais como vacinas de vetor vivo, vacinas heteróloga, vacinas subunidade, vacinas conjugadas, vacinas de DNA, vacinas inativas e vacinas ativas. Como exemplo, tomamos vacinas inativas e ativas. Vacinas inativas (ou preparações mortas) são compostas por partículas de vírus ou bactérias, as quais são seguras, pois não se multiplicam no hospedeiro. Esta característica resulta em uma indução de resposta imunológica incompleta e demanda mais de uma dose da vacina para reforçar a proteção depois da primeira dose (por exemplo, febre amarela, hepatite B e tétano), o que é conhecido como falha vacinal primária. A falha vacinal secundária ocorre quando os níveis de imunidade induzida pela vacina decaem mais rapidamente que o normalmente esperado. Outra importante questão é a eficiência das vacinas, que pode ser variável. Neste contexto surge a questão: A indução de imunidade temporária (falha secundária) e a efetividade parcial (falha primária) da vacina poderiam originar um surto epidêmico inesperado e evitar o principal objetivo da vacinação ou até mesmo ser perigoso para o esquema de vacinação? A resposta é não. Esta situação não é razoável do ponto de vista biológico. Entretanto, é matematicamente possível e esta situação caracteriza a bifurcação ''backward''. Esta bifurcação ocorre apenas se parâmetros particulares estão em intervalos específicos, como descritos em um teorema. Posteriormente, consideramos uma vacina totalmente eficiente que não possui as falhas primária e secundária e uma doença assintomática, isto é, indivíduos suscetíveis, expostos, infectantes e recuperados são indistinguíveis. Logo, é difícil identificar quem deve ser vacinado, isto é, os indivíduos suscetíveis. Portanto, para garantir o controle da doença, indivíduos expostos, infectantes e recuperados são vacinados, o que conduz a um desperdício de vacinas. A partir do modelo determinístico SEIRV formulado com parâmetros constantes, uma taxa limiar de vacinação é obtida. Entretanto, devido à variação contínua do número de indivíduos, a erradicação da infecção é atingida assintoticamente. Para incorporar o número inteiro de indivíduos, usamos uma versão estocástica de tempo contínuo do modelo SEIRV com estados inteiros, o qual é simulado por meio do algoritmo de Gillespie, considerando que as transições entre os compartimentos ocorrem aleatoriamente de acordo com uma cadeia de Markov com taxas de transição iguais as taxas determinísticas. Tempos de erradicação para a doença são obtidos para diferentes taxas de vacinação, bem como o número de indivíduos em cada classe (suscetíveis, expostos, infectantes, recuperados e vacinados). O custo da aplicação das vacinas foi calculado, para ambos os casos de doenças sintomáticas e assintomáticas (onde existem vacinas desperdiçadas em indivíduos não suscetíveis) levando em conta o tempo de erradicação e o número de vacinas aplicadas na comunidade. Baseado nos resultados fornecidos pelo modelo estocástico, gestores de saúde pública podem escolher uma política de vacinação considerando um orçamento limitado. No último modelo matemático, incorporamos um parâmetro $\kappa$ que indica o quão assintomática a doença é. Simulamos diferentes cenários para $\kappa$ e obtivemos tempos para erradicação da doença, bem como o número de indivíduos em cada classe e o custo da aplicação das vacinas Abstract: The development of safe vaccines was possible through understanding of the complex human immunological system: how are the interactions between host and pathogen, what are the cells that fight infection, their functions and activation. There are many types of vaccines, such as live vector vaccine, heterologous vaccine, subunit vaccine, conjugate vaccine, DNA vaccine, inactive vaccine and active vaccine. As example, let inactive and active vaccines be considered. Inactive vaccines (or killed preparations) are composed by virus or bacterial particles, which are safe because they do not multiply inside the host. This feature results in an incomplete induction of the immunological response, and demands for more than one dose of the vaccine to reinforce the protection after first dose (for instance, yellow fever, hepatitis B and tetanus), which is known as the primary vaccine failure. A secondary vaccine failure occurs when the levels of induced immunity by vaccine wane and decline at a faster rate than normally expected. Another important question about vaccines is their efficiency that can be variable. In this context, the following question arises: Can the temporary induction of immunity (secondary failure) and partial effectiveness (roughly primary failure) of vaccines originate unexpected outcomes to avoid the achievement of the main goal of vaccinations, or even become dangerous for some scheme of vaccination? The answer is no. This situation is not reasonable in a biological point of view. However it is mathematically possible and this situation characterizes a backward bifurcation. This bifurcation only occurs if particular parameters are in specific intervals, as described in a theorem. Posteriorly, we consider a totally efficient vaccine that does not have failures and an asymptomatic disease, that is, susceptible, exposed, infected and recovered individuals are indistinguishable. Thus, it is difficult to identify who should be vaccinated, that is, the susceptible individuals. Therefore, to ensure control of the disease, exposed, infected and recovered individuals are also vaccinated, which leads to a waste of vaccines. From a SEIRV deterministic model formulated with constant model parameters, a threshold vaccination rate can be obtained. However, due to the continuous varying number of individuals, the eradication of the infection is achieved asymptotically. To incorporate the integer-valued number of individuals, we use a continuous-time stochastic version of the SEIRV model with integer-valued states, which is simulated applying the Gillespie algorithm, considering that the transitions between compartments occur randomly according to a Markov chain with transition rates equal to the deterministic rates. Times for the eradication of the disease are obtained for different vaccination rates, as well as the number of individuals in each class (susceptible, exposed, infectious, recovered and vaccinated). The cost of the application of the vaccine was computed, for both the cases of symptomatic and asymptomatic diseases (where there are vaccines wasted on non-susceptible individuals) taking into account the eradication time and the number of vaccines applied in the community. Based on the results provided by the stochastic model, public health policy decision makers can choose a vaccination policy taking into account a limited budget. In the last mathematical model, we incorporate a ? parameter that indicates how asymptomatic the disease is. We simulate different sceneries for different ? and obtained times for the eradication of the disease, as well as the number of individuals in each class and the cost of the application of the vaccine Doutorado Matemática Aplicada Doutor em Matemática Aplicada CNPQ 141084/2014-6 CAPES

Orientador: Hyun Mo Yang Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática Estatística e Computação Científica Resumo: Em países tropicais e subtropicais a malária representa um grande problema de saúde pública, estando entre as doenças infecciosas que mais matam no mundo. Um modelo matemático de equações diferenciais ordinárias não lineares é elaborado para uma melhor compreensão da infecção de malária, em particular o efeito que a doença tem na produção das células vermelhas e plaquetas. Desta forma, neste trabalho busca-se esclarecer o aumento da concentração de plaquetas de volumes aumentados com um tempo de maturação menor em detrimento de plaquetas normais. Este modelo apresenta de maneira simplificada a dinâmica de hemácias e produção de plaquetas em interação com os merozoítos, forma infectante da malária. Para entender melhor as ações das plaquetas circulantes e das de volume aumentada no combate a malária, o modelo foi analisado considerando ação isolada de cada um dos dois grupos de plaquetas. Determinou-se pontos de equilíbrio, e estudou-se a estabilidade desses pontos. Simulações numéricas do sistema de equações foram feitas para obter as trajetórias dinâmicas e confirmar propriedades dos pontos de equilíbrio Abstract: In tropical and subtropical countries, malaria is one of the main public health problem, being among the infectious diseases that kill most in the world. A mathematical model of nonlinear ordinary differential equations is designed for a better understanding of malaria infection. In particular, the effect that the disease has on the production of red cells and platelets. Thus, in this work the aim is to clarify the increase in the concentration of platelets of increased volumes with a lower maturation time in detriment of normal platelets. This model presents in a simplified way the dynamics of red blood cells and production of platelets in interaction with the merozoites, an infective form of malaria. To better understand the actions of circulating platelets and in those of increased volume in the fight against malaria, the model was analyzed considering the isolated action of each of the two groups of platelets. The equilibrium points were determined, and the stability of these points was studied. Numerical simulations of the system of equations were done to obtain the dynamic trajectories and confirm properties of the equilibrium points Mestrado Matemática Aplicada Mestre em Matemática Aplicada CAPES

Orientador: Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática Estatística e Computação Científica Resumo: Por muitos anos, os quatro sorotipos do vírus da dengue têm causado doença variando de assintomática à dengue grave e potencialmente fatal em milhões de pessoas por ano. A primeira infecção por dengue fornece uma proteção para a vida toda contra a reinfecção com o mesmo sorotipo, mas apenas proteção parcial contra outros sorotipos. Acredita-se que os anticorpos existentes contra um sorotipo pode aumentar a gravidade da doença, um fenômeno conhecido como \textit{Reforço dependente de anticorpo}. Nesta tese, nosso foco foi o tratamento matemático da interação entre o sistema imunológico e vírus da dengue. Primeiramente, desenvolvemos um modelo matemático da resposta imune adaptativa ao vírus da dengue na infecção primária, onde se considera que a ativação da resposta imune celular e humoral é mediada pela diferenciação de células auxiliadoras Th. Conclui-se que o vírus da dengue é eficazmente eliminado pela resposta imunológica celular, se ocorrer uma intensa proliferação de células citotóxicas. Caso contrário, em uma proliferação fraca, o vírus da dengue é removido por uma proliferação potente de células B ativadas ou/e a inibição da ativação de células auxiliadoras Th1. Além disso, as simulações com dados clínicos mostram que a atividade citotóxica é inibida no início da infecção, enquanto que as células B ativadas realizam a primeira resposta imunológica, o que pode ser uma estratégia do vírus da dengue para se propagar no corpo. Após a primeira etapa, formulamos um modelo matemático para explorar o reforço dependente de anticorpos na segunda infecção pelo vírus da dengue e determinamos um limiar para o parâmetro de proliferação das células B de memória. É possível ver que acima deste parâmetro, a elevada proliferação dos anticorpos não neutralizantes aumenta a possibilidade de formação do complexo anticorpo-antigêno, levando consequentemente, a uma maior probabilidade de opsonização por células imunitárias, enquanto que abaixo desse parâmetro ou as partículas virais são eliminadas ou atingem o nível mínimo. Finalmente, usamos um método direto de Lyapunov para estudar a estabilidade global de um modelo de dinâmica de vírus considerando uma resposta imune humoral e celular. Observamos que, se o número líquido de vírus é menor ou igual a um, o equilíbrio livre de vírus é globalmente e assintoticamente estável. A estabilidade global do equilíbrio com presença de vírus foi estabelecida se a taxa de entrada viral nas células de alvo for menor ou igual a um Abstract: For many years, the four serotypes of dengue virus have caused asymptomatic to severe and potentially fatal dengue disease in millions of individuals each year. The first dengue infection provides a protection for life against reinfection with the same serotype, but only partial protection against other serotypes. It is believed that existing antibodies against one serotype may increase the severity of the disease, a phenomenon known as \textit{antibody dependent enhancement}. In this thesis, we focus on the mathematical treatment of the interaction between the immune system and dengue virus. First, we develop a mathematical model of the adaptive immune response to dengue virus in the primary infection, in which it is considered that the differentiation of the helper cell mediates the activation of the cellular and humoral immune response. We conclude that the dengue virus is effectively eliminated by the cellular immune response if there exists an intense proliferation of cytotoxic cells. By contrast, in a weak proliferation, the dengue virus is removed by a potent proliferation of activated B cells and/or the inhibition of the activation of Th1 helper cells. Further, the simulations with clinical data demonstrate that cytotoxic activity is inhibited at the beginning of infection, whereas the activated B cells perform the first immune response, which could be a dengue virus strategy for spreading throughout the body. Second, we formulate a mathematical model to explore the antibody-dependent enhancement of dengue disease. We found a threshold for the proliferation parameter of B memory cells. We can see that above this threshold, the high proliferation of non-neutralizing antibodies increases the possibility that antibody-antigen complex will form. Consequently, opsonization by immune cells would become more likely, whereas those below this threshold or the viral particles are either eliminated or reach the minimum level. Finally, we use a Lyapunov direct method to study the global stability of a model of virus dynamics while considering the humoral and cellular immune responses. We found that if the net number of viruses is less than or equal to one, the virus-free equilibrium is globally asymptotically stable. By contrast, the global stability of virus-presence equilibrium is established if the viral entrance rate in the target cells is less than or equal to one Doutorado Matemática Aplicada Doutor em Matemática Aplicada FAPESP 2013/17264-0

Orientador: Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática Estatística e Computação Científica Resumo: Esta tese trata de modelos matemáticos para descrever o surgimento e tratamento de tumores avasculares. Os modelos são baseados em sistemas de equações diferenciais ordinárias. Primeiramente, propomos um modelo para descrever o surgimento do câncer como um processo multi-passo, envolvendo transições entre células normais, células pré-malignas, e células tumorais, e considerando instabilidade genética como um fator que aumenta a taxa de mutações. O modelo prevê que a agressividade das células tumorais abre espaço para a sobrevivência das células menos adaptadas. Simulações numéricas mostram que o tempo para o tumor alcançar um tamanho detectável varia de cinco a oitenta anos, em razão de alterações mínimas nos parâmetros. Em seguida, estudamos um caso particular do primeiro modelo de um ponto de vista da teoria da Resiliência Ecológica. Os resultados ilustram como o surgimento e o tratamento efetivo do câncer podem ser vistos como a alternância entre dois estados de equilíbrio estáveis antagônicos. Neste contexto, alterações genéticas em uma escala de tempo lenta podem levar à destruição ou perda de estabilidade de um destes estados, tornando impossível tanto a cura ou o surgimento da doença. Na etapa seguinte, estudamos um modelo para quimioterapia metronômica em tumores avasculares, e mostramos como este tipo de tratamento pode levar à cura do paciente. Uma condição relacionando a toxicidade do tratamento aos parâmetros do modelo surge naturalmente e sua interpretação indica que a terapia metronômica tem baixa toxicidade quando administrada em tumores de crescimento lento, tumores com alta agressividade e competitividade por recursos, ou tumores com alta capacidade de suporte. Na última etapa, consideramos tratamentos não-autônomos visando comparar diversos regimes de dosagem em busca de protocolos ótimos. Mostramos como a utilização de uma abordagem simples para parametrizar a função que descreve o tratamento implica em facilidades tanto para a aplicação de métodos de otimização, quanto para a elaboração de critérios de otimalidade que englobem diversas características, como toxicidade, risco de recidiva, tempo de recuperação, e limitações na dosagem de droga Abstract: This thesis studies mathematical models describing the onset and treatment of avascular tumors. The models are based on systems of ordinary differential equations. Initially, we propose a model to the onset of cancer as a multi-step process, involving transitions among normal cells, pre-malignant cells and tumor cells. The model considers genetic instability as a factor that enhances the mutation rates. Results predict that aggressiveness of tumor cells opens space to survival of less adapted cells. Numerical simulations show that the time for the tumor attains a detectable size ranges from five to eighty years, depending on minimal changes in parameters. Next, we study a particular case of the first model, from the point of view of Ecological Resilience. Results illustrate how the onset and the effective treatment of cancer may be seen as the switching between two alternative stable states. In this context, genetic alterations in a slow time-scale may cause the destruction or the loss of stability of one of these states, what makes impossible either the cure or the beginning of the disease. In the next stage, we study a model for metronomic chemotherapy in an avascular tumor, and we show how this treatment may lead to cure. A condition regarding toxicity and related to parameters arises naturally. Its interpretation indicates that metronomic chemotherapy has lower toxicity when administered in slow-growing tumors, tumors with high aggressiveness or competitiveness, and tumors with a high support capacity. In last, we consider non-autonomous treatments in order to compare different dosage regimes seeking for an optimal protocol. We show how the use of a simple approach for parameterizing the function which describes the treatment implies in advantages both for applying optimization methods as well as for formulating optimality criteria encompassing diverse features such as toxicity, relapse risk, recovery time and drug dosage Doutorado Matemática Aplicada Doutor em Matemática Aplicada CAPES

Orientador: Hyun Mo Yang Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Insituto de Matemática, Estatística e Computação Científica Resumo: Doenças infecciosas de transmissão direta causadas por microrganismos podem ser descritas por modelos compartimentais do tipo suscetíveis (X), infecciosos (H), infectantes (Y ) e recuperados (Z). Essas doenças são frequentes na infância, por isso a importância em se considerar a heterogeneidade etária. Além do mais, o risco de infecção pode depender da idade em que a doença é adquirida, como no caso da rubéola, que é uma doença geralmente benigna, mas que pode causar malformações no embrião em infecções nas mulheres grávidas. A heterogeneidade etária é considerada nas variáveis X, H, Y e Z e também na taxa de contato, ß, entre indivíduos suscetíveis e infecciosos dada por uma função contínua. Condições para a existência da solução não trivial do sistema são estabelecidas. Definimos um operador cujo ponto fixo é a solução da equação que representa a densidade de indivíduos infectantes na idade a. Definimos R0 como o raio espectral da derivada de Fréchét em zero deste operador. O modelo descrito é aplicado à rubéola e um ajuste dos parâmetros epidemiológicos é realizado com dados de número de casos da doença no México. Os efeitos da intervenção através da vacinação são estudados através do deslocamento da idade média de infecção Abstract: Infectious diseases transmitted directly caused by microparasites can be described by compartmental models of the type susceptible (X), infectious (H), infective (Y ) and recovered (Z). These diseases are common in childhood, hence the importance in considering the heterogeneous age group. Moreover, the risk of infection may depend on the age at which the disease is acquired, as in the case of rubella, a disease that is usually benign but can cause embryo malformations in infected pregnant women. The heterogeneous age group is considered in the variables X, H, Y and Z and also in contact rate ß, between infectious and susceptible individuals given by a continuous function. Conditions for the existence of nontrivial solution of the system were established. We defined an operator which fixed point was the solution of the equation that represented the density of infective individuals in the age a. We defined R0 as the spectral radius of the Fréchet derivative of this operator at zero The model described was applied to rubella and an adjustment of parameters was performed with epidemiological data on the number of disease cases in Mexico. The effects of intervention through vaccination were studied by dislocating the average age of infection Mestrado Matemática Aplicada Mestre em Matemática Aplicada

Orientador: Hyun Mo Yang Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica Resumo: A ação da resposta imunológica na infecção de Trypanosoma cruzi envolve dois mecanismos: um que resulta na produçao de anticorpos específicos contra antígenos do parasita e outro correponde a resposta imunológica celular com atividade citotoxica, que mata as celulas infectadas ou aqueles que expressam antígeno parasitario pela acao de linfócitos T citotóxicos. Com o objetivo de abordar o processo de infeccao por Trypanosoma cruzi e o mecanismo de delimitacao no organismo do hospedeiro promovida pelo sistema imunologico, dois modelos matematicos da interacao entre sistema imune e Trypanosoma cruzi são apresentadas. Apesar da simplicidade da dinamica das populacoes isoladas de organismos patogenicos e das celulas, a descriçao da interacao entre eles se torna altamente complexo. Assim, apresentamos o desenvolvimento de dois modelos simplificados pela necessidade de anaílise quantitativa das respostas humoral e celular Abstract: The action of the immune response in the infection of Trypanosoma cruzi involves two mechanisms: one that results in the production of specific antibodies against antigens of the parasite and the cellular immune response with cytotoxic activity, which kills infected cells or those expressing antigen parasitic by the action of cytotoxic T lymphocytes. Aiming to address the process of infection by Trypanosoma cruzi and the mechanism of delimitation in the organism of the host promoted by immune system, two mathematical models of the interaction between system immune and Trypanosoma cruzi are presented. Despite of the simplicity of the dynamic of the isolated populations of pathogen and the cells, the description of the interaction of them becomes highly complex. Hence, we present the development of two simplified models by the necessity of quantitative analysis of humoral e cell responses Mestrado Biomatemática Mestre em Matemática Aplicada

Orientador: Hyun Mo Yang Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica Resumo: Um grande desafio para a indústria de alimentos é, por um lado, atender a demanda dos consumidores por alimentos minimamente processados, livres de aditivos químicos e submetidos a tramentos térmicos mais brandos, devido ao forte apelo como "alimentos naturais", mas, ao mesmo tempo, garantir a segurança microbiológica destes produtos. Para abordar quantitativamente o controle biológico como técnica de conservação, apresenta-se um modelo matemático da interação entre bactérias lácticas e o patógeno Listeria monocytogenes. A partir deste modelo, estuda-se a possível ação do ácido láctico e da bacteriocina, produzidos pela bactéria láctica, na redução do crescimento da Listeria no alimento. Através do conhecimento bioquímico de regulação da biossíntese de bacteriocina, desenvolve-se outro modelo, com enfoque na bacteriocina nisina. Mostra-se o efeito da nisina na resposta do sistema que regula a expressão de genes necessários para a biossíntese. Expandindo esse modelo, são incluídas equações para descrever também o processo de biossíntese, e avalia-se a resposta do sistema regulatório quando se aumenta a densidade de células da bactéria produtora. Observa-se comportamento típico de histerese. Mostra-se, assim, o funcionamento do mecanismo de "quorum sensing", ou seja, a produção da nisina regulada de maneira dependente da densidade celular, devido a uma transição entre o estado ativado e desativado do sistema regulatório, que correspondem às duas soluções estacionárias assintoticamente estáveis Abstract: A major challenge for the food industry is the attending of demands of consumers for minimally processed foods, which do not contain chemical preservatives neither were submitted to intensive heat treatments, but at the same time ensuring microbiological safety of these products. To study quantitatively the biological control as a technique of conservation, we developed a mathematical model to describe the interaction between lactic acid bacteria and the pathogen Listeria monocytogenes in the food. The steady states and dynamical trajectories analyses of the model allowed us to study the possible action of the lactic acid and the bacteriocin, produced by lactic acid bacteria, in the reduction of activity of Listeria in the food. Through the knowledge of the bacteriocin biosynthesis biochemical regulation, we developed other model focusing on the production of bacteriocin nisin. We then have shown the effect of nisin on the response of the system which regulates the expression of genes required for biosynthesis. This model was extended to include synthesis of nisin in order to study the dynamic of the regulatory system in a growing bacterial population. Both models demonstrate a typical behavior of hysteresis. Using the last model, we have shown the cell-density-dependent regulation of bacteriocin production, called mechanism of quorum sensing, which is the switch between two stable steady solutions corresponding to non-activated and activated states of the regulatory system Mestrado Biomatemática Mestre em Matemática Aplicada

Orientador: Hyun Mo Yang Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica Resumo: Bactérias que vencem a barreira física do organismo normal podem provocar reações inflamatórias localizadas. Essa reação é um dos componentes do sistema imunológico para conter invasão de micro-organismos ao corpo humano. Desenvolve-se um modelo matemático para descrever essa resposta do sistema imunológico, levando em consideração a patogenicidade das bactérias. Aplica-se os resultados para explicar a diferença de comportamento entre as bactérias estafilococos e estreptococos. O modelo mostra que a bactéria menos patogênica tem mais chances de superar a resposta do sistema imunológico inato Abstract: When bacteria overcome physical barrier (skin or mucus of digestive and intestinal tracts), they induce local inflammatory reaction due to the action of innate immune system. We develop a mathematical model to describe the bacterial infection taking into account the its pathogenicity. The results are applied to assess the invasion by two species of bacteria (staphylococcus and streptococcus) through the human skin and respiratory tract. Streptococcus and staphylococcus are bacterial pathogens that cause infections in the skin and soft tissue. They present distinct characteristics. The staphylococcus invade the tissues releasing lethal toxins. While the streptococcus don¿t cause intense local destruction. However, we observe that streptococcus has a greater disposition in spreading into the host body and cause harms, although the staphylococcus is much more destructive to the tissues. The explanation for this phenomenon resides in the bacterium¿s capacity in provoking immune reactions. According to the mathematical model, the bacteria which managed to invade through the physical barrier of an healthy and immunecompetent individual, generally, are eliminated. The model showed that higher the lethality of toxins released by bacteria during multiplication process, stronger is the immune response. However, when the bacterium acts ¿silently¿, i.e., the bacterium can evade the local inflammatory reaction and escape to the blood vessels and spread out in the host organism causing infections in the multiple organs. This is due to the weak signalizing to attract macrophages to the infection site. The streptococcus cause relatively less destruction to the tissue cells, which induce few macrophage migration, as consequence, low per-capita rate of destruction of bacteria caused by macrophages Mestrado Matemática Aplicada e Computacional Mestre em Matemática Aplicada

Orientador: Hyun Mo Yang Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica Resumo: Neste trabalho fizemos a modelagem da leishmaniose começando com o ciclo doméstico ou urbano com 2-hospedeiros para estender os resultados ao ciclo peridoméstico com n-hospedeiros. No caso urbano, consideramos a população do vetor constante e, após, com capacidade de suporte. Simplificamos o modelo para analisar um dos fatores de risco da leishmaniose, o desmatamento. Derivamos as expressões correspondentes ao número de reprodutibilidade basal em todos os casos por meio de análise de estabilidade. Realizamos simulações com dados de zonas endêmicas. Ao final aplicamos a análise de sensitividade para o número de reprodutibilidade basal para o caso de 2-hospedeiros Abstract: We are dealing with a modelling of leishmaniasis considering initially the urban cycle with 2-hosts aiming to extend the results to a peridomestic cycle for n-hosts. In the urban case we consider the vector population constant, also, variable. We simplify the model the assess the factor regarded to risk of leishmaniasis analysis, which is the deforestation. We derive the expression for the basic reproduction number from the stability analysis. The model was simulated whit respect to endemics zone. Finally we performed the sensibility analysis of the basic reproduction number to the case of 2-hosts Mestrado Epidemiologia Matemática. Biomatemática Mestre em Matemática Aplicada

Orientadores : Jurandir Fernando Ribeiro Fernandes, Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Eletrica e de Computação Doutorado

Orientadores : Koichi Sameshima, Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica Resumo: No presente trabalho propõe-se um modelo matemático compartimental representado por um sistema de equações diferenciais ordinárias - para o estudo da dinâmica do circuito tálamo-cortical investigando sua possível inter-relação com as atividades oscilatórias patológicas da epilepsia de ausência. O modelo compartimental descreve as interações de três populações neuronais do circuito tálamo-cortical: i) do relé talâmico; ii) piramidais do córtex, ambos excitatórios; e iii) gabaérgicos do núcleo reticular talâmico. Cada população neuronal modelada foi subdividida, segundo seu estado de ativação, em três compartimentos não interceptantes: latente, ativo ou refratário. O modelo foi estudado no regime estacionário e os valores limiares foram obtidos pela análise de estabilidade dos pontos de equilíbrio. Esses valores limiares estabelecem a região de equilíbrio correspondente ao estado fisiológico em função dos parâmetros do modelo. Nesse estado fisiológico, investigou-se a influência das alterações dos parâmetros do modelo, tais como das forças sinápticas sobre a dinâmica oscilatória e o aparecimento de estados patológicos (os quais associou-se a epilepsia de ausência) de origem talâmica ou cortical. Esta investigação foi complementada numericamente por simulações computacionais correlacionando com os dados de estudos experimentais de epilepsia em modelos animais. Estados patológicos foram associados a três condições suficientes, duas envolvendo alteração dos valores dos parâmetros relacionados com as forças sinápticas excitatórias e uma condição dependente do valor da força sináptica inibitória. Nossos resultados indicam que a variação das forças sinápticas excitatórias e inibitórias do circuito tálamo-cortical desempenha um papel relevante no estabelecimento de estados patológicos nesta circuitaria os quais podem ser associados à atividade crítica da ausência. Adicionalmente, apresenta-se um estudo de como os sinais neuro-elétricos observados nesse circuito podem ser estudados por meio de métodos de predição nãoparamétricos não-lineares. Estabelecendo uma metodologia para estudos de sinais elétricos observados nesta circuitaria, investigou-se o grau de não-linearidade que caracteriza uma série temporal proveniente da medida de ondas teta. Considerando que as séries substitutas tiveram sua previsibilidade diminuída em relação às séries originais, pôde-se concluir pela existência de significante componente não-linear no processo analisado. A importância desse resultado está em poder se sugerir uma atualização nos métodos correntemente utilizados no sentido de valorizar os efeitos não-lineares no estudo de séries temporais provenientes deste tipo de sinal Abstract: In this work we propose a novel thalamocortical circuit mathematical model described by an ordinary differential equations system - for the study of its dynamics, addressing particularly its relation to the pathological activities of absence epilepsy. The proposed compartmental model describes the interaction of three neuronal population of the thalamocortical circuit: i) thalamic relay cells; ii) pyramidal cells; and iii) gabaergic neurons of the thalamic reticular nucleus. Each one of these neuronal populations was represented by three compartments according to its activation state, Í.e. resting, firing, or refractory period. The analysis of the model in stationary regime was carried out in order to find the threshold values (associated with physiological state) drawn from the stability analysis of steady states. In the physiological state, the influence of parameters values, such as increased synaptic strength, on the mode! dynamics as well as on the establishment of pathological states, mimicking epilepsy of cortical or thalamic origin, was studied. Numerical computer simulations supplemented the analytical study, and the results were compared with experimental epilepsy data. We described three sufficient conditions for the mo deI to present pathological states, two of them dependent on the excitatory synaptic strengths and other one dependent on the inhibitory synaptic strength. The results indicate that the changes of excitatory and inhibitory synaptic strengths of thalamocortical circuit play an important role in establishing pathological states in this circuit, and they could be associated with seizure of absence epilepsy. Additionally, we addressed the issue of non-linearity of neural system by analyzing brain activity signals through non-parametric non-linear prediction methods. Theta wave recordings from rats' cortical and subcortical structures during REM sleep were investigated. Considering the lower predictability of surrogates series than original series we must conclude that one can not dismiss the presence of non-linear dynamic in brain associated with theta wave generation. The importance of these findings will be that we can not ignore the presence of brain non-linear behavior and we must consider upgrading currently used brain structural analysis methods which are based on linearity assumption Doutorado Doutor em Matemática Aplicada