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Karin Melanie Cabanillas Stanchi,1,* Semjon Willier,2,* Julia Vek,1 Patrick Schlegel,1 Manon Queudeville,1 Nora Rieflin,1 Veronika Klaus,1 Melanie Gansel,1 Joachim Vincent Rupprecht,1 Tim Flaadt,1 Vera Binder,2 Tobias Feuchtinger,2 Peter Lang,1 Rupert Handgretinger,1 Michaela Döring1 1Department of General Pediatrics, Hematology/Oncology, University Children‘s Hospital Tübingen, Tübingen, Germany; 2Department of Pediatric Hematology, Oncology, Hemostaseology and Stem Cell Transplantation, Dr. Von Hauner Children’s Hospital, University Hospital, LMU, Munich, Germany*These authors contributed equally to this workCorrespondence: Michaela DöringDepartment I – General Pediatrics, Hematology/Oncology, University Hospital Tübingen - Children’s Hospital, Hoppe-Seyler-Str. 1, Tübingen 72076, GermanyTel +49-7071-2981355Fax +49-7071-295203Email michaela.doering@med.uni-tuebingen.deBackground: High-dose myeloablative conditioning prior to autologous hematopoietic stem cell transplantation (autoHSCT) in pediatric patients is usually highly emetogenic. The antiemetic neurokinin-1 receptor antagonist fosaprepitant was safe and effective in children receiving highly emetogenic chemotherapy. Data on fosaprepitant during autoHSCT in children are currently not available.Methods: A total of 35 consecutive pediatric patients, who received an antiemetic prophylaxis with fosaprepitant (4 mg/kg; single dose, max. 1 x 150 mg/kg BW) and ondansetron (24-hours continuous infusion; 8– 32 mg/24h) or granisetron (2 x 40 μg/kg∙d− 1) during highly emetogenic conditioning chemotherapy before autoHSCT were retrospectively analyzed, and their results were compared with a control group comprising 35 consecutive pediatric patients, who received granisetron or ondansetron only. The antiemetic efficacy and the safety of the two prophylaxis regimens were compared with respect to three time periods after the first chemotherapy administration (0– 24h, > 24– 120h, > 120– 240h).Results: Clinical adverse events and clinically relevant increases/decreases of laboratory markers were similarly low and did not significantly differ between the two study groups (p> 0.05). The registered number of vomiting events was significantly higher in the control group in the time periods of 0– 24h (64 vs 22 events; p< 0.01), > 24– 120h (135 vs 78 events; p< 0.0001), > 120– 240h (268 vs 105 events; p< 0.0001), and the whole observation period 0– 240h (467 vs 205 events; p< 0.0001). The percentage of patients experiencing vomiting was higher in the control group during the time period of > 24– 120h (100% vs 74.3%) but not the other analyzed time periods (p> 0.05).Conclusion: The fosaprepitant-based antiemetic prophylaxis was safe, well tolerated and significantly reduced vomiting in children undergoing highly emetogenic chemotherapy prior to autoHSCT. Prospective randomized trials are necessary to confirm these results.Keywords: fosaprepitant, 5-HT3-antagonists, pediatric, antiemetic prophylaxis, chemotherapy-induced nausea and vomiting, autologous hematopoietic stem cell transplantation

Das Ewing-Sarkom (EFT) ist nach dem Osteosarkom das zweihäufigste Knochen-assoziierte Malignom im Kindesalter. Das entscheidende Ereignis in der Pathogenese dieser Entität stellt eine chromosomale Translokation dar, welche zur Entstehung eines chimären Transkriptionsfaktors, meist EWS-FLI1, führt. Unsere Absicht war es, die Mechanismen zu verstehen, die letztlich zur Metastasierung von Ewing-Sarkomen mit der damit verbundenen, infausten Prognose führen. Die Mitglieder der Zyxin-Proteinfamilie sind in vielfältige zelluläre Funktionen involviert. Hierbei nehmen sie, teilweise funktionell redundant, Einfluss auf zytoplasmatische und nukleäre Prozesse. Durch Analyse von öffentlich verfügbaren Microarraydaten konnten wir belegen, dass lediglich das Protein TRIP6 (thyroid receptor interacting protein 6) aus der Familie in EFT deutlich überexprimiert ist. Dieses Protein ist, neben seiner Funktion in der Organisation des Zytoskeletts, auch nukleär als Kotranskriptionsfaktor und als Element der Telomerprotektion tätig. Vielfach wurde eine Implikation des multifunktionellen Adaptorproteins in maligne Prozesse dokumentiert. Die Überexpression von TRIP6 in EFT ist jedoch unabhängig von EWS-FLI1. Eine Bindung von EWS-FLI1 an eine putative Bindungsstelle im Promotor von TRIP6 konnte nicht nachgewiesen werden. Die Analyse von Microarrays nach TRIP6-Knockdown in EFT-Zelllinien identifizierte mehrere Gensets, welche mit Proliferation und Invasivität assoziiert sind und die nach TRIP6-Knockdown vermindert exprimiert werden. Die für Malignome pathogenetisch relevanten Zielgene Radixin, CD164 und CRYZ konnten als Zielgene des Kotranskriptionsfaktors TRIP6 durch qRT-PCR und Western Blot bestätigt werden. Durch RNA-Interferenz-mediierte Verminderung der Proteinmenge von TRIP6 in EFT kam es zu einer deutlich reduzierten Klonogenität und Migration der Zellen in vitro. Nach induzierbarem TRIP6-Knockdown konnte eine verminderte Tumorigenität und hepatische Metastasierung von hierfür generierten EFT-Einzelzellklonen in vivo beobachtet werden. Zusammengefasst deuten diese Daten auf eine Rolle von TRIP6 in der Pathogenese der EFT und insbesondere beim Prozess der Metastasierung hin. Somit legen diese Ergebnisse eine weitere Evaluierung von TRIP6 als Biomarker oder molekulare Zielstruktur für therapeutische Ansätze in EFT nahe., Ewing’s sarcoma (ES) is the second most common bone-associated malignancy in children that is driven by the fusion oncogene EWS/FLI1. Despite the great propensity of ES toward early metastasis, recent evidence showed that EWS/FLI1 expression reduces migration and invasiveness of ES cells. However, we strived for exploring the underlying mechanisms of how ES maintains its basal migratory and invasive properties ultimately contributing to metastasis. We focused on the Zyxin-protein family comprising key players in actin remodeling, migration, and invasion. By interrogation of published microarray data, we observed that of all seven Zyxin-proteins only TRIP6 (thyroid receptor interacting protein 6) is highly overexpressed in ES. Besides its effects on cytoskeletal organization, TRIP6 is a nucleocytoplasmic shuttling protein involved in telomere protection, apoptosis, chemo-resistance, and transcriptional control. Initial experiments indicate that TRIP6 expression is independent of EWS/FLI1. However, RNAi-mediated knockdown of TRIP6 in ES cells significantly reduced clonogenicity and migration, whereas proliferation and adhesion were not reduced. DNA microarrays revealed that TRIP6 knockdown is accompanied by the downreguation of important pro-migratory and pro-invasive genes such as Radixin, CD164, and crystalline zeta.Taken together, these data indicate that TRIP6 might partially account for the EWS/FLI1-autonomous migratory and invasive properties of ES