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Agradecimentos: The study was supported by Fundacão de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP; São Paulo Research Foundation), grants #2015/06163-4, #2013/07559-3 and CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, National Council for Scientific and Technological Development) #304442/2015-1. We thank the GraphVar group for all the help with statistical analyses Abstract: Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia, with no means of cure or prevention. The presence of abnormal disease-related proteins in the population is, in turn, much more common than the incidence of dementia. In this context, the cognitive reserve (CR) hypothesis has been proposed to explain the discontinuity between pathophysiological and clinical expression of AD, suggesting that CR mitigates the effects of pathology on clinical expression and cognition. fMRI studies of the human connectome have recently reported that AD patients present diminished functional efficiency in resting-state networks, leading to a loss in information flow and cognitive processing. No study has investigated, however, whether CR modifies the effects of the pathology in functional network efficiency in AD patients. We analyzed the relationship between CR, pathophysiology and network efficiency, and whether CR modifies the relationship between them. Fourteen mild AD, 28 amnestic mild cognitive impairment (aMCI) due to AD, and 28 controls were enrolled. We used education to measure CR, cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers to evaluate pathophysiology, and graph metrics to measure network efficiency. We found no relationship between CR and CSF biomarkers; CR was related to higher network efficiency in all groups; and abnormal levels of CSF protein biomarkers were related to more efficient networks in the AD group. Education modified the effects of tau-related pathology in the aMCI and mild AD groups. Although higher CR might not protect individuals from developing AD pathophysiology, AD patients with higher CR are better able to cope with the effects of pathology-presenting more efficient networks despite pathology burden. The present study highlights that interventions focusing on cognitive stimulation might be useful to slow age-related cognitive decline or dementia and lengthen healthy aging FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESP CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO - CNPQ Aberto

Mild cognitive impairment (aMCI) is a clinical condition, with high risk to develop Alzheimer’s disease. Physical exercise may have positive effect on cognition and brain structure in older adults. However, it is still under research whether these influences are true on aMCI subjects with low Ab_42 and high total tau in cerebrospinal fluid (CSF), which is considered a biomarker for AD. Therefore, we aimed to investigate a possible relation between aerobic fitness (AF) and gray matter (GM) volume and AF and white matter (WM) integrity in aMCI with a CSF biomarker. Twenty-two participants with aMCI acquired the images on a 3.0-T MRI. AF was assessed by a graded exercise test on a treadmill. Voxel-based morphometry and tract-based spatial statistic methods were used to analyze the GM volume and WM microstructural integrity, respectively. We correlated AF and GM volume and WM integrity in aMCI (p < 0.05, FWE corrected, cluster with at least five voxels). There was a positive relation between AF and GM volume mostly in frontal superior cortex. In WM integrity, AF was positively correlated with fractional anisotropy and negatively correlated with mean diffusivity and radial diffusivity, all in the same tracts that interconnect frontal, temporal, parietal, and occipital areas (longitudinal fasciculus, fronto-occipital fasciculus, and corpus callosum). These results suggest that aerobic fitness may have a positive influence on protection of brain even in aMCI CSF biomarker, a high-risk population to convert to AD Fechado

Different aspects of the self have been reported to be affected in many neurological or psychiatric diseases such as Alzheimer’s disease (AD), including mainly higher-level cognitive self-unawareness. This higher sense of self-awareness is most likely related to and dependent on episodic memory, due to the proper integration of ourselves in time, with a permanent conservation of ourselves (i.e., sense of continuity across time). Reviewing studies in this field, our objective is thus to raise possible explanations, especially with the help of neuroimaging studies, for where such self-awareness deficits originate in AD patients. We describe not only episodic (and autobiographical memory) impairment in patients, but also the important role of cortical midline structures, the Default Mode Network, and the resting state (intrinsic brain activity) for the processing of self-related information FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESP Fechado

Orientador: Márcio Luiz Figueredo Balthazar Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A demência por doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa na qual ocorrem alterações cognitivas, neuropsiquiátricas e funcionais. Avanços recentes no estudo da neuroimagem na DA mostraram que as alterações presentes nesse grupo de pacientes não se restringem apenas às estruturas anatômicas particulares (tema abordado no ARTIGO 2), mas estendem-se também às redes neurofuncionais, as quais podem gerar problemas de memória e função executiva, entre outros. Devido às alterações estruturais apresentadas por atrofia, ao depósito de placas senis e emaranhados neurofibrilares, bem como à redução no metabolismo de glicose presente nas suas regiões, a Default Mode Network (DMN) tornou-se a rede neurofuncional de maior interesse no campo da DA. O principal objetivo desta Tese foi, dessa maneira, avaliar a conectividade de redes neurofuncionais na DA - enfatizando sobretudo na DMN, e suas relações com a cognição. Além disso, estudamos também outros aspectos anatômicos na DA - como alterações de substância branca e cinzenta no cérebro inteiro. No ARTIGO 1 mostramos que as alterações causadas pela doença afetam também áreas subcorticais como o tálamo e o corpo caloso, o que se relaciona com o déficit cognitivo dos pacientes. Em outro estudo com carácter mais exploratório (ARTIGO 6), mostramos que à medida em que a doença progrediu, as alterações na substância branca ocorreram de maneira mais extensa do que o esperado, levando em consideração as alterações estruturais encontradas na substância cinzenta. Assim, nossos dados sugerem que danos na substância branca possam ocorrer de maneira independente ao dano cortical. O ARTIGO 8, nesse contexto, traz um apanhado de resultados moleculares e de imagem que reforçam a hipótese de uma degeneração de redes neurofuncionais específicas em doenças neurodegenerativas, onde a propagação de proteínas alteradas ocorre ao longo dos tratos de substância branca (no caso da DA, em especial e primariamente nos tratos da DMN). Com isso em mente, no ARTIGO 4 tivemos como objetivo isolar apenas os tratos da DMN para avaliar o quão íntegro estruturalmente eles se apresentam na doença. De fato, observamos que pacientes com DA apresentam alterações microestruturais nos tratos da DMN, que contribuem para o déficit na performance cognitiva desses pacientes. No ARTIGO 5, investigamos não apenas a conectividade funcional das regiões da DMN, como também a média das amplitudes de baixa frequência (ALFF) do sinal BOLD dessas regiões. Encontramos que sujeitos com Comprometimento Cognitivo Leve amnéstico (CCLa, sujeitos sob risco de desenvolverem DA) por exemplo, possuem ALFF reduzido em regiões específicas da DMN, porém sem apresentar desconexão funcional entre elas. Pacientes com DA, entretanto, possuem não apenas ALFF reduzido em algumas regiões, mas também desconexão funcional entre elas. As amplitudes de ambos os grupos, entretanto, não possuem relação com o déficit cognitivo apresentado pelos pacientes; ao contrário da conectividade funcional dessas regiões. No ARTIGO 3, mostramos que outras redes neurofuncionais, como a de Linguagem e a de Controle Executivo também estão alteradas na DA. Em termos de correlatos neuropsicológicos apenas a conectividade da DMN mostrou relação com a performance em testes de memória episódica. No ARTIGO 7, por vez, tivemos como objetivo explorar outras hipóteses envolvendo a função da DMN. Nele, abordamos a questão da alteração do self nos pacientes com DA, e sugerimos uma relação com a atividade intrínseca do cérebro e o sentimento de auto-continuidade no tempo Abstract: Alzheimer¿s (AD) is a neurodegenerative disease that presents with cognitive, neuropsychiatric and functional alterations. Recent studies in the neuroimaging field of AD have shown that the alterations observed in these patients are not limited to specific anatomic structures (as shown in chapter 2) but also compromise neurofunctional networks, which can lead to memory and executive function impairment, among others. Due to the structural alterations such as atrophy, burden of amyloid beta and hyperphosphorilated tau, and metabolism reduction presented in its regions, the Default Mode Network (DMN) has become the most studied network in the AD field. Thus, the main objective of this thesis was to evaluate the functional and structural connectivities of the neurofunctional networks in AD ¿ emphasizing the DMN, and the relationship with cognition. Besides that, we have also studied some other anatomical aspects in AD, such as alterations in white and grey matter. In Chapter 1, we have shown that the alterations caused by the disease also affect subcortical areas such as the thalamus and the corpus callosum, which correlates to the cognitive deficit of the patients. In another exploratory study (Chapter 6), we observed that as the disease progressed, the alterations in white matter occurred were more extensive than expected, considering the structural alterations of the grey matter. Our results suggest that damage in white matter can occur independently of grey matter damage. In this context, Chapter 8 brings molecular and imaging results that reinforce the hypothesis that neurodegenerative diseases affect specific neurofunctional networks, and the propagation of altered proteins occur through white matter tracts (along DMN tracts). Keeping this in mind, in Chapter 4 we had as a main objective to isolate only the DMN tracts, in order to evaluate its structural connectivity in AD. Indeed, we observed that structural microalterations are present in DMN tracts of AD patients, contributing to their cognitive deficits. In Chapter 5, we not only investigated the functional connectivity of DMN regions, but also the amplitude of low frequency fluctuations (ALFF) of the blood oxygenation level signal of these regions. We found that amnestic mild cognitive impairment subjects (aMCI ¿ subjects at risk for developing AD) for instance, have decreased ALFF in specific regions of the DMN, though not presenting alterations in functional connectivity. AD patients, however, present both reduced ALFF and connectivity in the DMN regions. Interestingly, ALFF values did not correlate with the cognitive impairment of the patients; but connectivity values did. In Chapter 3, we have shown that other networks such as the Language and Executive Functions are also altered in AD. The functional connectivity of the DMN, in turn, correlated with episodic memory function. In Chapter 7, our main objective was to explore some other hypothesis involving the DMN function. Here, we mentioned the alterations in the self presented in AD patients and suggest a relationship with the brain intrinsic activity and the feeling of self continuity across time Doutorado Ciências Biomédicas Doutora em Ciências Médicas FAPESP 2013/10431-9

Orientadores: Anderson de Rezende Rocha, Marina Weiler Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Computação Resumo: Demência por doença de Alzheimer (DA) é uma síndrome clínica caracterizada por múltiplos problemas cognitivos, incluindo dificuldades na memória, funções executivas, linguagem e habilidades visuoespaciais. Sendo a forma mais comum de demência, essa doença mata mais do que câncer de mama e de próstata combinados, além de ser a sexta principal causa de morte nos Estados Unidos. A neuroimagem é uma das áreas de pesquisa mais promissoras para a detecção de biomarcadores estruturais da DA, onde uma técnica não invasiva é usada para capturar uma imagem digital do cérebro, a partir da qual especialistas extraem padrões e características da doença. Nesse contexto, os sistemas de diagnóstico assistido por computador (DAC) são abordagens que visam ajudar médicos e especialistas na interpretação de dados médicos, para fornecer diagnósticos aos pacientes. Em particular, redes neurais convolucionais (RNCs) são um tipo especial de rede neural artificial (RNA), que foram inspiradas em como o sistema visual funciona e, nesse sentido, têm sido cada vez mais utilizadas em tarefas de visão computacional, alcançando resultados impressionantes. Em nossa pesquisa, um dos principais objetivos foi utilizar o que há de mais avançado sobre aprendizagem profunda (por exemplo, RNC) para resolver o difícil problema de identificar biomarcadores estruturais da DA em imagem por ressonância magnética (IRM), considerando três grupos diferentes, ou seja, cognitivamente normal (CN), comprometimento cognitivo leve (CCL) e DA. Adaptamos redes convolucionais com dados fornecidos principalmente pela ADNI e avaliamos no desafio CADDementia, resultando em um cenário mais próximo das condições no mundo real, em que um sistema DAC é usado em um conjunto de dados diferente daquele usado no treinamento. Os principais desafios e contribuições da nossa pesquisa incluem a criação de um sistema de aprendizagem profunda que seja totalmente automático e comparativamente rápido, ao mesmo tempo em que apresenta resultados competitivos, sem usar qualquer conhecimento específico de domínio. Nomeamos nossa melhor arquitetura ADNet (Alzheimer's Disease Network) e nosso melhor método ADNet-DA (ADNet com adaptação de domínio), o qual superou a maioria das submissões no CADDementia, todas utilizando conhecimento prévio da doença, como regiões de interesse específicas do cérebro. A principal razão para não usar qualquer informação da doença em nosso sistema é fazer com que ele aprenda e extraia padrões relevantes de regiões importantes do cérebro automaticamente, que podem ser usados para apoiar os padrões atuais de diagnóstico e podem inclusive auxiliar em novas descobertas para diferentes ou novas doenças. Após explorar uma série de técnicas de visualização para interpretação de modelos, associada à inteligência artificial explicável (XAI), acreditamos que nosso método possa realmente ser empregado na prática médica. Ao diagnosticar pacientes, é possível que especialistas usem a ADNet para gerar uma diversidade de visualizações explicativas para uma determinada imagem, conforme ilustrado em nossa pesquisa, enquanto a ADNet-DA pode ajudar com o diagnóstico. Desta forma, os especialistas podem chegar a uma decisão mais informada e em menos tempo Abstract: Dementia by Alzheimer's disease (AD) is a clinical syndrome characterized by multiple cognitive problems, including difficulties in memory, executive functions, language and visuospatial skills. Being the most common form of dementia, this disease kills more than breast cancer and prostate cancer combined, and it is the sixth leading cause of death in the United States. Neuroimaging is one of the most promising areas of research for early detection of AD structural biomarkers, where a non-invasive technique is used to capture a digital image of the brain, from which specialists extract patterns and features of the disease. In this context, computer-aided diagnosis (CAD) systems are approaches that aim at assisting doctors and specialists in interpretation of medical data to provide diagnoses for patients. In particular, convolutional neural networks (CNNs) are a special kind of artificial neural network (ANN), which were inspired by how the visual system works, and, in this sense, have been increasingly used in computer vision tasks, achieving impressive results. In our research, one of the main goals was bringing to bear what is most advanced in deep learning research (e.g., CNN) to solve the difficult problem of identifying AD structural biomarkers in magnetic resonance imaging (MRI), considering three different groups, namely, cognitively normal (CN), mild cognitive impairment (MCI), and AD. We tailored convolutional networks with data primarily provided by ADNI, and evaluated them on the CADDementia challenge, thus resulting in a scenario very close to the real-world conditions, in which a CAD system is used on a dataset differently from the one used for training. The main challenges and contributions of our research include devising a deep learning system that is both completely automatic and comparatively fast, while also presenting competitive results, without using any domain specific knowledge. We named our best architecture ADNet (Alzheimer's Disease Network), and our best method ADNet-DA (ADNet with domain adaption), which outperformed most of the CADDementia submissions, all of them using prior knowledge from the disease, such as specific regions of interest of the brain. The main reason for not using any information from the disease in our system is to make it automatically learn and extract relevant patterns from important regions of the brain, which can be used to support current diagnosis standards, and may even assist in new discoveries for different or new diseases. After exploring a number of visualization techniques for model interpretability, associated with explainable artificial intelligence (XAI), we believe that our method can be actually employed in medical practice. While diagnosing patients, it is possible for specialists to use ADNet to generate a diversity of explanatory visualizations for a given image, as illustrated in our research, while ADNet-DA can assist with the diagnosis. This way, specialists can come up with a more informed decision and in less time Mestrado Ciência da Computação Mestre em Ciência da Computação