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The tumour microenvironment and genetic alterations collectively influence drug efficacy in cancer, but current evidence is limited and systematic analyses are lacking. Using chronic lymphocytic leukaemia (CLL) as a model disease, we investigated the influence of 17 microenvironmental stimuli on 12 drugs in 192 genetically characterised patient samples. Based on microenvironmental response, we identified four subgroups with distinct clinical outcomes beyond known prognostic markers. Response to multiple microenvironmental stimuli was amplified in trisomy 12 samples. Trisomy 12 was associated with a distinct epigenetic signature. Bromodomain inhibition reversed this epigenetic profile and could be used to target microenvironmental signalling in trisomy 12 CLL. We quantified the impact of microenvironmental stimuli on drug response and their dependence on genetic alterations, identifying interleukin 4 (IL4) and Toll-like receptor (TLR) stimulation as the strongest actuators of drug resistance. IL4 and TLR signalling activity was increased in CLL-infiltrated lymph nodes compared with healthy samples. High IL4 activity correlated with faster disease progression. The publicly available dataset can facilitate the investigation of cell-extrinsic mechanisms of drug resistance and disease progression.

Plasmodium falciparum, der Erreger der Malaria tropica, ist fast ausschließlich für Malariainfektionen in der Region Lambaréné, Gabun, verantwortlich. Resistenzentwicklungen dieser Malariaparasiten gegen Antimalariamedikamente stellen immer wieder ein Problem bei der Bekämpfung der Malaria weltweit dar. Berichte aus dem Grenzgebiet zwischen Thailand und Kambodscha über eine verringerte Sensitivität von Malariaparasiten nun auch gegen Artemisinin- verbindungen, die momentan noch als wirksamste Antimalariasubstanzen gelten, zeigen die Wichtigkeit einer Überwachung der Parasitensensitivität gegen Antimalariamedikamente und die Entwicklung neuer antiplasmodialer Wirkstoffe. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden von November 2010 bis August 2011 in vitro Sensitivitätstestungen von klinischen P. falciparum Isolaten aus Lambaréné, Gabun, gegen die Antimalariawirkstoffe Artesunat, Amodiaquin, Chinin, Chloroquin und Dihydroartemisinin durchgeführt. Gleichzeitig wurde der Proteasom-Inhibitor PW28 auf seine in vitro Wirksamkeit gegen die klinischen P. falciparum Isolate getestet. Die Bestimmung des Parasitenwachstums erfolgte durch die Quantifizierung des „P. falciparum-Histidin-Rich-Proteins-2“ (PfHRP2) mittels eines zweiseitigen Sandwich ELISAs. Inhibitorische Konzentrationen (50% bzw. 99%) der untersuchten Substanzen jedes Patienten bestimmte man durch eine nichtlineare Regressionsanalyse einer logarithmischen Konzentrations-Wirkungs-Kurve. Neben Pearson-Korrelationen wurden regionale Unterschiede zwischen den Wirksamkeiten der untersuchten Chemotherapeutika herausgearbeitet. Hierbei wurden die Patientenwohnorte mittels GPS-Daten erhoben und die Patienten vier Regionen zugeteilt. Mit einem Median der IC50-Werte von 1,2 nM bzw. 1,04 nM zeigten die Artemisininverbindungen Artesunat (N = 41) bzw. Dihydroartemisinin (N = 30) eine hohe Sensitivität. Für Amodiaquin (N = 40), der Partnerdroge von Artesunat zur Therapie der ersten Wahl bei P. falciparum Malaria, lag der IC50-Median von 6,18 nM im Bereich der Wirksamkeit. Für Chinin (N = 34), der Alternativmedikation zu Artesunat bei komplizierten P. falciparum Malariafällen, konnte mit einem IC50- Median von 97,1 nM kein Wirkungsverlust in den letzten Jahren in Lambaréné beobachtet werden. 14 der 15 gegen Chloroquin getesteten Isolate lagen über dem Resistenzschwellenwert von IC99 > 30 nM und wurden als resistent eingestuft. Der IC50-Median für Chloroquin betrug 29,2 nM. Mit einem IC50-Median von 34 nM zeigte PW28 (N = 22) eine gute antiplasmodiale Wirksamkeit und es konnten keine signifikanten Korrelationen von PW28 zu den anderen untersuchten Substanzen festgestellt werden. Dihydroartemisinin und Artesunat zeigten mit einem IC50-Median von 2,66 nM bzw. 2,73 nM in der Region Route Fougamou eine deutlich verminderte in vitro Sensitivität der Parasiten gegen den Wirkstoff im Vergleich zu den anderen drei Regionen (Nord 0,62 bzw. 0,94 nM/Lambaréné 0,81 bzw 0,76 nM/Süd 0,84 bzw. 0,85 nM). Eine ANOVA konnte für Dihydroartemisinin einen signifikanten Unterschied bestätigen, für Artesunat jedoch nicht. Die verminderte in vitro Sensitivität der Parasiten in der Region Route Fougamou gegen die zwei untersuchten Artemisininverbindungen könnte sich als Vorbote einer Resistenzentwicklung der Parasiten gegen diese Wirkstoffgruppe darstellen. Um herauszufinden, ob die beobachtete verminderte in vitro Sensitivität Auswirkungen auf den klinischen Behandlungserfolg des Medikamentes hat, sollten weitere Studien in dieser Region durchgeführt werden. Neben einer größeren Stichprobenzahl sollten zusätzlich in vivo Daten einer korrespondierenden klinischen Studie erhoben werden.

In times of globalization and saturated markets, requirements change significantly. A possibility to adapt to this can be found in the integration of products and services into so called Product-Service Systems (PSS). Migrating from a manufacturing company to a solution provider raises different challenges though, especially in the early phases of product development. The strategic question if an implementation of PSS is an appropriate step for a company has to be evaluated carefully. Therefore it is necessary to approximate this problem with a well-defined holistic approach which includes not only generating ideas but also identifying the needed competences. This paper introduces the InnoFunc®-approach for developing PSS successfully in the early phases and identifying the needed competences.

The burgeoning discussion in open and collaborative innovation has revitalised firms' interest in purposive inflows and outflows of knowledge. This questions our understanding of 'explorative innovation' and the role of technologies in explorative innovation search. This paper aims to enhance our conceptual understanding of 'explorative' innovation strategies. On the basis of a systematic literature review, we synthesise the existing literature on explorative innovation. We identify six groups of conceptualisations that refl ect the diverse perspective towards explorative innovation. These groups differ in terms of the level of analysis, the dominating theoretical perspectives, the underlying dimensions describing how fi rms explore and search, and the relevance of external and internal conditioning factors. Overall, we found that the role of technology in explorative search varies, and has slightly changed over time. We propose a multidimensional perspective towards exploration. We highlight that technologies may serve a range of functions in the firm's business model.

As new generations of targeted therapies emerge and tumor genome sequencing discovers increasingly comprehensive mutation repertoires, the functional relationships of mutations to tumor phenotypes remain largely unknown. Here, we measured ex vivo sensitivity of 246 blood cancers to 63 drugs alongside genome, transcriptome, and DNA methylome analysis to understand determinants of drug response. We assembled a primary blood cancer cell encyclopedia data set that revealed disease-specific sensitivities for each cancer. Within chronic lymphocytic leukemia (CLL), responses to 62% of drugs were associated with 2 or more mutations, and linked the B cell receptor (BCR) pathway to trisomy 12, an important driver of CLL. Based on drug responses, the disease could be organized into phenotypic subgroups characterized by exploitable dependencies on BCR, mTOR, or MEK signaling and associated with mutations, gene expression, and DNA methylation. Fourteen percent of CLLs were driven by mTOR signaling in a non-BCR-dependent manner. Multivariate modeling revealed immunoglobulin heavy chain variable gene (IGHV) mutation status and trisomy 12 as the most important modulators of response to kinase inhibitors in CLL. Ex vivo drug responses were associated with outcome. This study overcomes the perception that most mutations do not influence drug response of cancer, and points to an updated approach to understanding tumor biology, with implications for biomarker discovery and cancer care.