Search

We investigated whether inhaling peak concentrations of aldehydes several times daily is more damaging than semi-continuously inhaling low-dose aldehydes. We exposed Xpa-/-p53+/- knock-out mice either intermittently or semi-continuously to mixed acetaldehyde, formaldehyde, and acrolein. The intermittent regimen entailed exposure to the aldehydes 7 min every 45 min, 12 times/day, 5 days/week, corresponding to concentrations inhaled by smokers. Semi-continuously exposed animals received half the dose of aldehydes in 8 h/day, 5 days/week. Some mice in each group were sacrificed after 13 weeks of exposure; the rest breathed clean air until the end of 1 year. Mice injected intratracheally with benzo[a]pyrene formed a positive control group. The nasal cavity, lungs, and any macroscopically abnormal organs of all mice were analysed histopathologically. After 13 weeks of exposure, the subacute, overall, histopathological changes induced by the inhalation differed noticeably between the intermittently and semi-continuously treated Xpa-/-p53+/- knock-out mice. After 13 weeks of mixed aldehyde exposure, atrophy of the olfactory epithelium generally appeared, but disappeared after I year (adaptation and/or recovery). Respiratory epithelia] metaplasia of the olfactory epithelium occurred at a higher incidence at I year. Except for a significantly greater number of tumours observed in knock-out mice compared to wild mice (semi-continuous aldehyde exposure and controls), no differences between the semi-continuous and intermittent exposure groups were observed. (C) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

RIVM rapport:Er zijn meer toxicologische gegevens nodig om een goede risicoschatting van de gezondheidseffecten van aldehyden te maken. Ook moet meer onderzoek verricht worden naar de combinaties van toegevoegde stoffen in tabak onderling en met tabak zelf. Aldehyden ontstaan in sigarettenrook door verbranding van tabak en de aan tabak toegevoegde ingredienten. Dit rapport beschrijft de gegevens van een literatuurinventarisatie over de gezondheidseffecten van blootstelling aan de volgende aldehyden: crotonaldehyde, butyraldehyde, hexanal en malonaldehyde. Uit de beschikbare gegevens komt naar voren, dat crotonaldehyde de trilhaarfunctie van het long-epitheel in vitro remt. Voorts geeft crotonaldehyde irritatie van de ogen, huid en luchtwegen. Butyraldehyde, hexanal en malonaldehyde lijken minder toxisch, hoewel er onvoldoende data beschikbaar zijn voor een afdoende humane risicoschatting. Gegevens over de verslavende effecten van en de effecten na gecombineerde blootstelling aan deze aldehyden zijn niet beschreven., Crotonaldehyde in cigarette smoke can be concluded to induce airway damage in humans. This is one conclusion derived from the existing data found in the literature and reported here in the discussion on adverse health effects and possible addictive effects due to the exposure of crotonaldehyde, butyraldehyde, hexanal and malonaldehyde in cigarette smoke. A previous RIVM report focused on acetaldehyde, formaldehyde, acrolein and propionaldehyde. Due to limited available data, it is not clear whether butyraldehyde, hexanal, and malonaldehyde in cigarette smoke induce similar damage. The exposure due to inhalation of the above-mentioned aldehydes in combination with each other or with other aldehydes remains a point of concern. In addition, it is not known whether sugars and glycerol additives in tobacco affect the concentration of aldehydes in cigarette smoke. For a proper risk assessment, further research on combined exposure and the contribution of added ingredients to the aldehyde concentration in cigarette smoke is necessary.

RIVM rapport:In dit rapport wordt de mogelijke bijdrage van cacao aan rookverslaving beschreven. Cacao wordt aan tabak toegevoegd om de smaak te verbeteren. Daarnaast bevat cacao tal van psychoactieve stoffen die mogelijk bijdragen aan rookverslaving Dit literatuuronderzoek beschrijft de blootstelling, farmacologie, farmacokinetiek, toxicologie, interacties en verslavende eigenschappen van de tien meest bekende stoffen in cacao. De onderzochte stoffen zijn theobromine, caffeine, serotonine, histamine, tryptofaan, tryptamine, tyramine, fenylethylamine, octopamine en anandamide. Deze stoffen komen ook via dranken en voedsel het lichaam binnen of worden door het lichaam zelf aangemaakt. Dit rapport laat zien dat de aan roken gerelateerde blootstelling aan de psychoactieve stoffen uit cacao gering is ten opzichte van de inname via voeding en dranken en/of de lichaamseigen productie van deze stoffen. Een systemisch effect lijkt derhalve onwaarschijnlijk ook al omdat lichaamseigen stoffen snel worden afgebroken. Daarnaast kunnen deze stoffen, omdat ze geinhaleerd worden, een direct effect op de luchtwegen hebben. Daarmee zou de opname van nicotine beinvloed kunnen worden. De nicotine opname zou bijvoorbeeld kunnen toenemen via luchtwegverwijding door theobromine en cafe6ne of kunnen afnemen door luchtwegvernauwing door histamine. Dit rapport laat zien dat de aan roken gerelateerde blootstelling aan deze stoffen waarschijnlijk te gering is voor een direct effect op de luchtwegen. Verder dient te worden opgemerkt dat de hoeveelheid tryptamine, tyramine en fenylethylamine die via cacao wordt toegevoegd verwaarloosbaar is ten opzichte van de hoeveelheid die in tabak zelf aanwezig is. Tot slot is aandacht besteed aan de verbrandingsproducten van cacao. Amine verbindingen als serotonin, tryptofaan, tyramine, tryptamine en fenylethylamine vormen tijdens het roken stoffen die het enzym mono amine oxidase (MAO) remmen. MAO-remmers hebben een anti-depressieve werking en kunnen op die manier bij, In this report the effect of these compounds on the addiction to cigarette smoking was assessed, using currently available information in the literature on psychoactive compounds of cocoa. The investigated psychoactive cocoa compounds were theobromine, caffeine, serotonin, histamine, tryptophan, tryptamine, tyramine, phenylethylamine, octopamine and anandamide. The general conclusion is that the level of these compounds in added cocoa in cigarettes is not sufficient to increase the addiction to cigarette smoking.

RIVM rapport:De algemene hypothese bestaat dat NH4 gehalte in sigaretten en NO concentratie in sigarettenrook de nicotine beschikbaarheid in de longen beinvloedt en daardoor ook een factor speelt bij de tabaksverslaving. Een correlatie tussen het NH4 gehalte, de NO emissie en de gedeclareerde nicotine waarde kan gebruikt worden om de hypothese te ondersteunen. Het doel van dit rapport is om na te gaan of er een onderlinge correlatie bestaat tussen het NH4 gehalte, de stikstofoxide concentratie en de gedeclareerde teer en nicotine waarden. In dit rapport werden ammonium gehaltes in sigaretten en stikstof oxide (NO) in sigarettenrook van 100 verschillende sigaretten soorten bepaald. Het NH4 gehalte van de sigaretten werd via een extractiemethode bepaald. NO concentratie in sigarettenrook werd met behulp van rookmachine en een NO-analyser bepaald. De gedeclareerde teer en nicotine waarden werden afgelezen op de sigaretten verpakking. Om de correlaties tussen de sigaretten parameters te onderzoeken, werden de NH4, NO, teer en nicotine resultaten in grafieken in functie van elkaar uitgezet en de correlatie coefficienten berekend. Er werd een positieve correlatie gevonden tussen de teer en nicotine waarden (r2 = 0.95). Verder werd een zwakke correlatie tussen de gemeten NO concentratie en de gedeclareerde teer waarde gevonden (r2 = 0.47). Het NH4 gehalte was niet gecorreleerd met een van de parameters. De 100 verschillende soorten sigaretten werden onderverdeeld in verschillende groepen en deze groepen werden met elkaar vergeleken aan de hand van de NH4 gehalte, NO concentratie en de ratio tussen teer/nicotine. De merken werden onderverdeeld in de volgende groepen: filter/geen-filter sigaretten menthol/geen menthol filter sigaretten light of regular filter sigaretten De NO concentratie in sigarettenrook van menthol en light filter sigaretten waren significant lager dan van niet-menthol en van regular filter sigaretten. De ratio teer/nicotine was significant hoger in light sigaretten d, The general hypothesis exists that NH4 level in cigarettes and NO level in cigarette smoke do affect the nicotine availability in the lungs and subsequently play a role in the tobacco addiction. The objective of this report was to investigate whether correlations exist between the cigarette parameters: NH4 level, NO emission and the declared tar and nicotine values. These correlations can be used to support the postulated hypotheses. In this report the NH4 amount in cigarettes was determined by a wet-extraction method. The NO emission was determined by means of a smoking machine and an NO-analyser. The declared tar and nicotine values were read from the packages. he correlation was investigated by plotting the values of the cigarette parameters against each other and determining the respective correlation coefficient (r2). There was a positive correlation between the declared tar and the nicotine value (r2 = 0.95). Also, the NO emission and the tar value seems to be correlated with each other (r2 = 0.47). The NH4 amount did not correlated with any parameters. Furthermore, the 100 different cigarette brands were divided in several subsets. These subsets were:filter/non-filter cigarettes menthol/non-menthol filter cigarettes light/regular filter cigarettes Next, differences were examined within NH4 level, NO emission and ratio tar/nicotine between the subsets of the cigarette brands. The NO emission was significantly lower by menthol and by light filter cigarettes compared with NO emission by non-menthol and by regular cigarettes. The ratio tar/nicotine of regular cigarettes was significantly lower compared with that of light cigarettes. This study showed that the NH4 level in cigarettes is related to the cigarette brand. NO emission is weakly related to the declared tar value, probably due to the used tobacco raw material. The results of the present study do not support the hypotheses that added NH4 increases NO in smoke and subsequently contributes to an increased u

RIVM rapport:This report discusses the current knowledge on nicotine dependence, devoting a special chapter to smoking among youths, given that most smoking careers start in adolescence. The transition period, in which youths go from elementary to high school (ages 13-14), showes to be particularly risky for smoking initiation. The earlier youths start smoking, the more likely they will become dependent, and the more likely they will be heavier cigarette smokers in adult life. Since nicotine seems to be able to cause addiction in a short period of time, the aim should be to prevent children experimenting with cigarettes. Studies have shown that heavy smokers experience less aversive effects during their first smoke than light smokers. 'Light' cigarettes and flavour-enhancing additives could reduce aversive effects during smoking compared to regular cigarettes without such additives. Therefore, prohibiting the use of 'light' cigarettes and the use of flavour-enhancing additives could prevent adolescents from trying a second cigarette and ultimately contribute to preventing addiction among youths., In dit rapport wordt de huidige kennis op het gebied van nicotineverslaving bediscussieerd. Er is een speciaal hoofdstuk gewijd aan roken onder jongeren, omdat de meeste rokers op jeugdige leeftijd beginnen met roken. De overgangsjaren van basisschool naar middelbare school (13 tot en met 14 jaar oud) blijken een hoog-risico periode te zijn voor het beginnen met roken. Hoe eerder een kind begint met roken hoe waarschijnlijker het is dat hij of zij verslaafd raakt. Daarnaast correleert vroeg starten met veel roken op latere leeftijd. Omdat nicotine in staat lijkt te zijn om verslaving te veroorzaken in een korte tijdsperiode, is het belangrijk om te voorkomen dat kinderen met sigaretten gaan experimenteren. Studies hebben aangetoond dat zware rokers minder aversieve effecten hebben ervaren tijdens het roken van hun eerste sigaret dan lichte rokers. 'Light' sigaretten en smaakverbeterende additieven kunnen waarschijnlijk aversieve effecten verminderen tijdes het roken vergeleken met gewone sigaretten zonder zulke additieven. Daarom kan het verbieden van 'light' sigaretten en het verbieden van smaakverbeterende additieven, bijdragen aan het voorkomen dat kinderen een tweede sigaret proberen en zo uiteindelijk bijdragen aan het voorkomen van verslaving onder de jeugd.

RIVM rapport:In dit rapport worden de gezondheids- en mogelijke verslavende effecten van het gebruik van zoethoutpreparaten als conditionerings- en smaakstof in tabaksproducten geevalueerd. Gebaseerd op literatuuronderzoek worden de blootstelling, farmacologie, farmacokinetiek, toxicologie, als ook de verslavende aspecten van glycyrrhizinezuur beschreven, de belangrijkste biologisch actieve component in zoethoutpreparaten.De hoeveelheid glycyrrhizinezuur in sigarettenrook en tabak is onbekend. Het lijkt niet waarschijnlijk dat de opname van glycyrrhizinezuur door het roken van tabaksproducten groter zal zijn dan de dagelijkse oraal ingenomen hoeveelheid. De aard van de verbrandingsproducten die gevormd worden tijdens het roken van tabaksproducten zijn een reden voor bezorgdheid. Het is onwaarschijnlijk dat een aan roken gerelateerde blootstelling aan glycyrrhizinezuur zal leiden tot een verhoging van de mineralocorticoide activiteit en onder sommige omstandigheden tot hypertensie. De bewering dat glycyrrhizinezuur de bronchiaalboom verwijdt, kan niet worden bevestigd op basis van de huidig beschikbare literatuur. De mogelijkheid dat zoethoutpreparaten als smaakstof direct of indirect de verslaving aan sigaretten verhogen kan niet worden uitgesloten. Er is meer onderzoek nodig naar de gezondheids- en verslavingsrisico's van toevoeging van zouthout preparaten aan tabaksproducten, Reported here is the evaluation of the health effects and possible addictive effects of liquorice preparations as a conditioning and flavouring agent in tobacco products. Based on the literature survey, the evaluation describes the exposure to, and the pharmacology, pharmacokinetics and toxicology of glycyrrhizic acid, the main biologically active component of liquorice preparations. The report also goes into the addictive aspects of glycyrrhizic acid. The level of glycyrrhizic acid in cigarette smoke or in tobacco products is not known. Furthermore, it is improbable that the intake of glycyrrhizic acid during cigarette smoking will exceed the daily oral intake. A point of concern is the nature of the combustion products formed during cigarette smoking. It is unlikely that smoking-related exposure to glycyrrhizic acid will increase mineralocorticoid activity and result under some conditions in hypertension. The statement that glycyrrhizic acid acts as a bronchodilatator could not be confirmed from the currently available literature. The possibility that liquorice preparations directly or indirectly increase addiction to cigarettes can not be excluded. The health and addiction risks of adding liquorice preparations to tobacco products need to be studied further.

RIVM rapport:In deze literatuurstudie worden de gezondheids- en mogelijke verslavende effecten van blootstelling aan aldehyden ten gevolge van het roken van sigaretten beschreven. Dit literatuuronderzoek richt zich met name op acetaldehyde, formaldehyde, acrolein, en propionaldehyde. Alle aldehyden veroorzaken pathologische schade aan de luchtwegen en bereiken hoge piekconcentraties in de luchtwegen tijdens het roken. In ratten leidt een gecombineerde blootstelling aan de genoemde aldehyden tot een significante toename van de schade aan de luchtwegen en tot een afname van de ademfrequentie. Bij lage concentraties wordt als gevolg van combineren geen potentiering van de schade gezien. Onduidelijk is of tijdens het roken van sigaretten, waarbij hoge piek concentraties ontstaan, potentiering van de schade optreedt. Alhoewel er vanuit dierexperimenteel onderzoek aanwijzingen zijn dat met name acetaldehyde verslavende eigenschappen heeft, is in de geraadpleegde literatuur geen onderbouwing gevonden voor verslaving aan ge6nhaleerde aldehyden., In the desk study presented here, health effects and possible addictive effects of aldehyde exposure due to cigarette smoking are discussed. In the light of currently available literature the health effects of exposure to acetaldehyde, formaldehyde, acrolein and propionaldehyde were assessed. All aldehydes cause pathological damage to the respiratory tract and reach high peak concentrations in the respiratory tract during smoking. In rats, combined exposure of the above-mentioned aldehydes leads to a significant increase in damage to the respiratory tract and to a decrease in breathing frequency. The combined effect is, at most, the sum of the individual effects; no dose addition or potentiation occurs at minimal-observed-effect levels (MOEL). However, it's uncertain if the extent of the combined effects during cigarette smoking take place, when high peak concentrations occur. Although there is some evidence from studies on animals that acetaldehyde has addictive properties, we found no such evidence for inhaled aldehydes.

RIVM rapport:Several epidemiological as well as experimental studies suggest that the composition of the maternal diet during pregnancy may have a programming effect on the fetus leading to epigenetic predisposition of chronic diseases in adulthood. Here, effects of various diets given during pregnancy and weaning on parameters related to chronic diseases during adulthood were studied in the rat. Seven groups of sixteen animals were put on an isocaloric semi-synthetic high-fat diet two weeks before pregnancy, and continuing throughout pregnancy and weaning. Diets differed in macronutrient - or fatty acid composition. Fetal development was studied on gestational day 21. After birth, litter size in parallel groups was reduced to eight pups. A series of physiological parameters were studied in the pups at age 12 weeks. The offspring of dams put on a low protein diet or a fish oil diet in utero and during weaning had a significantly reduced body weight gain from birth up to age 12 weeks in comparison to the control group. Male offspring aged 12 weeks fed the coconut oil diet in utero and during weaning appeared slightly insulin-resistant. No difference in the volume of the islets of Langerhans could be demonstrated in this group. Despite significantly smaller islets of Langerhans and a reduced number of large islets in the pancreas of 12-week-old male rats given the low protein diet in utero and during weaning, no differences in glucose or insulin concentration were found in comparison to the control group. Maternal diet during pregnancy and weaning did not influence immune function or blood pressure in the offspring at the age of 12 weeks. In conclusion, prenatal diet influences postnatal development, as determined by anatomical and physiological parameters., Uit zowel epidemiologische als dierexperimentele studies komen steeds meer aanwijzingen dat de samenstelling van de voeding tijdens de zwangerschap een belangrijke invloed heeft op de vatbaarheid van het nageslacht voor chronische ziekten op latere leeftijd. In deze dierexperimentele studie zijn de effecten van diervoeders met een verschillende samenstelling onderzocht op parameters voor chronische ziekten op volwassen leeftijd. Aan zeven groepen van elk zestien dieren werd een isocalorisch hoog-vet voer gegeven met een verschillende macronutrient- en vetzuursamenstelling vanaf twee weken voor de dracht tot aan het einde van de speenperiode. Op dag 21 van de dracht werd de foetale ontwikkeling onderzocht. Op de leeftijd van 12 weken is een aantal fysiologische en morfologische parameters bepaald. Nageslacht dat in utero en tijdens de speenperiode was blootgesteld aan een laag eiwit voer of een voer rijk in visvetzuren had een significant lager lichaamsgewicht vanaf de geboorte tot aan de leeftijd van 12 weken, ten opzichte van de controlegroep. Het mannelijk nageslacht van dieren van de cocosnootgroep (rijk aan verzadigde vetten) lijkt licht insuline resistent te zijn. Er was echter geen verschil in volume van de eilandjes van Langerhans ten opzichte van de controlegroep. Ondanks significant kleinere eilandjes van Langerhans en de aanwezigheid van minder grotere eilandjes in de pancreas bij 12-weken oude dieren uit de laag eiwit groep verschilde deze groep niet van de controlegroep in glucose- of insuline respons na een orale glucose load. De immuunfunctie en systolische en diastolische bloeddruk in het nageslacht op volwassen leeftijd leek niet te worden beinvloed door de samenstelling van de maternale voeding in utero en tijdens spenen Concluderend kan worden gezegd dat de samenstelling van de voeding tijdens de dracht en de vroege postnatale periode de postnatale ontwikkeling van het nageslacht beinvloedde, hetgeen bleek uit veranderingen in zowel morfologische a

RIVM rapport:Several epidemiological as well as experimental studies suggest that the composition of the maternal diet during pregnancy may have a programming effect on the fetus leading to epigenetic predisposition of chronic diseases in adulthood. Here, effects of various diets given during pregnancy and weaning on parameters related to chronic diseases during adulthood were studied in the rat. Seven groups of sixteen animals were put on an isocaloric semi-synthetic high-fat diet two weeks before pregnancy, and continuing throughout pregnancy and weaning. Diets differed in macronutrient - or fatty acid composition. Fetal development was studied on gestational day 21. After birth, litter size in parallel groups was reduced to eight pups. A series of physiological parameters were studied in the pups at age 12 weeks. The offspring of dams put on a low protein diet or a fish oil diet in utero and during weaning had a significantly reduced body weight gain from birth up to age 12 weeks in comparison to the control group. Male offspring aged 12 weeks fed the coconut oil diet in utero and during weaning appeared slightly insulin-resistant. No difference in the volume of the islets of Langerhans could be demonstrated in this group. Despite significantly smaller islets of Langerhans and a reduced number of large islets in the pancreas of 12-week-old male rats given the low protein diet in utero and during weaning, no differences in glucose or insulin concentration were found in comparison to the control group. Maternal diet during pregnancy and weaning did not influence immune function or blood pressure in the offspring at the age of 12 weeks. In conclusion, prenatal diet influences postnatal development, as determined by anatomical and physiological parameters., Uit zowel epidemiologische als dierexperimentele studies komen steeds meer aanwijzingen dat de samenstelling van de voeding tijdens de zwangerschap een belangrijke invloed heeft op de vatbaarheid van het nageslacht voor chronische ziekten op latere leeftijd. In deze dierexperimentele studie zijn de effecten van diervoeders met een verschillende samenstelling onderzocht op parameters voor chronische ziekten op volwassen leeftijd. Aan zeven groepen van elk zestien dieren werd een isocalorisch hoog-vet voer gegeven met een verschillende macronutrient- en vetzuursamenstelling vanaf twee weken voor de dracht tot aan het einde van de speenperiode. Op dag 21 van de dracht werd de foetale ontwikkeling onderzocht. Op de leeftijd van 12 weken is een aantal fysiologische en morfologische parameters bepaald. Nageslacht dat in utero en tijdens de speenperiode was blootgesteld aan een laag eiwit voer of een voer rijk in visvetzuren had een significant lager lichaamsgewicht vanaf de geboorte tot aan de leeftijd van 12 weken, ten opzichte van de controlegroep. Het mannelijk nageslacht van dieren van de cocosnootgroep (rijk aan verzadigde vetten) lijkt licht insuline resistent te zijn. Er was echter geen verschil in volume van de eilandjes van Langerhans ten opzichte van de controlegroep. Ondanks significant kleinere eilandjes van Langerhans en de aanwezigheid van minder grotere eilandjes in de pancreas bij 12-weken oude dieren uit de laag eiwit groep verschilde deze groep niet van de controlegroep in glucose- of insuline respons na een orale glucose load. De immuunfunctie en systolische en diastolische bloeddruk in het nageslacht op volwassen leeftijd leek niet te worden beinvloed door de samenstelling van de maternale voeding in utero en tijdens spenen Concluderend kan worden gezegd dat de samenstelling van de voeding tijdens de dracht en de vroege postnatale periode de postnatale ontwikkeling van het nageslacht beinvloedde, hetgeen bleek uit veranderingen in zowel morfologische a

RIVM rapport:Toediening van lage doses nitriet veroorzaakte bij ratten hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnieren. Het mechanisme achter het ontstaan van deze hypertrofie was onduidelijk. Er is gesuggereerd dat deze hypertrofie het gevolg was van het bloeddrukverlagend effect van nitriet en de daarmee gepaarde activatie van het renine-angiotensine systeem. Daarom werd het effect van gelijktijdige blootstelling gedurende 4 weken aan nitriet en een remmer van het angiotensine converting enzym (ramipril, 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag) op de morfologie van de bijnier onderzocht. Bloeddruk en hartslag werden continu geregistreerd. De plasma renine activiteit (PRA) en de concentraties van angiotensine I (AI) en aldosteron in plasma werden bepaald vlak voor en twee weken na begin van de blootstelling aan nitriet en ramipril. Blootstelling van de ratten aan ramipril veroorzaakte een permanente daling van de bloeddruk en ophoping van AI. Blootstelling aan nitriet leidde tot herhaalde, kortdurende perioden van licht verlaagde bloeddruk en een kleine stijging van de concentraties PRA en AI in plasma. Gelijktijdige blootstelling aan ramipril en nitriet leidde tot de hoogste AI concentratie hetgeen suggereerde dat het effekt van beide stoffen additief was. De aldosteron-concentratiebepaling liet geen statistisch significante verschillen tussen de groepen zien. De resultaten van de histopathologische beoordeling van de bijnieren en van de morfometrie lieten duidelijk zien dat ramipril de hypertrofie onder invloed van nitriet van de zona glomerulosa van de bijnieren onderdrukte. Deze hypertrofie was dus niet het gevolg van een direkt effect van nitriet op de bijnieren maar werd gemedieerd door het renine-angiotensine systeem dat was geactiveerd door de bloeddrukdaling als gevolg van nitriet. De hypertrofie - onder invloed van nitriet - van de zona glomerulosa van de bijnieren kan worden beschouwd als een normale fysiologische aanpassing aan herhaalde perioden van lichte bloeddrukdaling, Administration of low doses of nitrite caused hypertrophy of the zona glomerulosa of the adrenal glands of rats. The etiology of this hypertrophy was unclear. To test the hypothesis that this hypertrophy was due to adrenal adaptation to the hypotensive effect of nitrite and concomitant activation of the renin-angiotensin system, the effect was investigated of simultaneous exposure of rats to nitrite for four weeks and the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril (1 mg/kg b.w./day) also for four weeks, on adrenal morphology. Blood pressure and heart rate were monitored continuously. Plasma renin activity (PRA) and the plasma concentrations of angiotensin I (AI) and aldosterone were measured before and after two weeks of exposition to nitrite and ramipril. Exposure to ramipril induced a prolonged decrease in blood pressure and accumulation of AI. Exposure of the rats to nitrite caused repetitive, relatively short episodes of mild hypotension and small increases in PRA and AI concentrations. Combined administration of ramipril and nitrite resulted in the highest AI concentration, suggesting that their effects were additive. The aldosterone concentration measurement revealed no statistically significant differences between the groups.The results of histopathological examination and morphometry clearly show that ramipril prevented the nitrite-induced hypertrophy. Therefore this hypertrophy was not the result of a direct effect of nitrite on the adrenal gland however the renin-angiotensin system, activated by the nitrite-induced decrease in blood pressure, was involved. It can be concluded that the nitrite-induced hypertrophy of the adrenal zona glomerulosa may be considered to be a normal physiological adaptation to repeated episodes of mild hypotension.

RIVM rapport:Dit rapport beschrijft een telemetriesysteem voor het continu registreren van de bloeddruk, hartfrequentie, lichaamstemperatuur, ECG en bewegingsactiviteit in vrijbewegende ratten. Naast een beschrijving van het systeem en de operatieprocedure die ontwikkeld is voor het implanteren van zenders in ratten zijn richtlijnen geformuleerd voor de anesthesie en de postoperatieve behandeling met antibiotica , pijnstillers en anticoagulantia. De effecten van de operatieve ingreep op de genoemde parameters kunnen voor het merendeel worden toegeschreven aan de anesthesie en zijn na 7 dagen niet meer meetbaar. Alle parameters laten een duidelijke dag/nachtvariatie zien. Na implantatie zijn de zenders 9 maanden bruikbaar. Een aantal pilotexperimenten laat de voordelen zien van het continu, stressvrij en simultaan registreren van bloeddruk, hartfrequentie, ECG, lichaamstemperatuur, en bewegingsactiviteit in wakkere vrijbewegende dieren., A telemetry system for continuous monitoring of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and locomotor activity was evaluated in freely moving rats. The system, the surgical procedures developed for implantation of transmitters as well as guidelines for anaesthesia and postsurgical antibiotic, analgesic and anticoagulant treatment are described. The effects of implantation were measured on the above mentioned parameters and anaesthesia. It showed that it takes at least 7 days for the measured values to become stable ; the anaesthesia was strongly involved in the implantation effects. After implantation the transmitter can be used for periods up to 9 months. Clear day/night dependent variations in all measured parameters were observed. The advantages of this system are numerous and showed in several pilot experiments.

RIVM rapport:Doel van de studie is de bijwerkingen van vaccins nader te bestuderen ter onderbouwing van voor te stellen richtlijnen. Bedoelde richtlijnen stellen eisen aan het verrichten van pre-klinische veiligheids-farmacologie van vaccins. Dit rapport beschrijft de cardiovasculaire en autonome effecten, die in-vivo worden waargenomen in jonge en volwassen ratten behandeld met hoge doseringen pertussis toxine, cellulair (DKTP-vaccin) en acellulair pertussis vaccin en Haemoinfluenza type b vaccin. Deze effecten refereren wellicht aan de collaps (flauwvallen) van de kinderen tijdens of vlak na de vaccinatie met kinkhoest vaccin. De belangrijkste effecten, die door pertussis toxine, DKTP and acellulair pertussis vaccin worden geinduceerd zijn hypotensie, tachycardie en remming van de adrenerge en cholinerge responsen. Volwassen ratten blijken gevoeliger voor deze stoffen te zijn dan jonge ratten en de respons hangt af van de toedieningsroute. Er worden geen effecten waargenomen in ratten, die behandeld zijn met DTP (deze mist de pertussis component) en Haemoinfluenza vaccin. Het wordt aanbevolen om de veiligheid van vaccins vast te stellen via bepaling van de cardiovasculaire en autonome bijwerkingen in volwassen ratten, die 3-4 keer met hoge dosis (20x de klinische dosering) en een middelhoge dosis zijn behandeld. Ten einde de klinische relevantie van de resultaten van het veiligheidsonderzoek afdoende vast te kunnen stellen, dient tot slot nog onderzocht te worden of herhaald i.m. toedienen van middelhoge dosis vaccins aan volwassen ratten dezelfde effecten induceert als waargenomen na i.v. toediening., Aim of the study is to investigate adverse side effects of vaccines to support the description of guidelines. Such guidelines describe the requirements how and when research to pre-clinical safety pharmacology vaccines are to be performed. This report describes the cardiovascular and autonomic effects observed in-vivo in young and adult rats treated with high doses of pertussis toxin, cellular (DKTP-vaccine) and acellular pertussis vaccine and Haemoinfluenza type b vaccine. These effects may refer to the collaps as observed in children vaccinated with pertussis vaccine. Main effects induced by pertussis toxin, DKTP and acellular pertussis vaccine are hypotension, tachycardia and inhibition of adrenergic and cholinergic responses. It appears that adult rats are more sensitive to these compounds than young rats and that the response depends on the route of administration. No effects are observed in rats treated with DTP, lacking the pertussis component and Haemoinfluenza vaccine. It is recommended to screen the safety of vaccines via evaluation of cardiovascular and autonomic side-effects in adult rats treated 3-4 times with a high (20-fold the clinical dose) and an intermediate dose. Finally, in order to establish properly the clinical relevance of the safety pharmacology requirements, it should be investigated whether multiple i.m. treatment of adult rats with intermediate doses of vaccines induces similar effects as observed after the intravenous route.

RIVM rapport:Dit rapport beschrijft de risico's die verbonden zijn aan het gebruik van angiotensine converting enzym (ACE) remmers. Hierbij staat de bijwerking angio-oedeem centraal. De benodigde literatuur is verzameld aan de hand van een zoekaktie middels MEDLINE. ACE-remmers zijn in gebruik ter behandeling van hoge bloeddruk en chronisch hartfalen. Het eerste deel richt zich op de farmacologie van de ACE-remmers, op de pathofysiologie en prevalentie van het fenomeen. Het tweede deel gaat in op mogelijke werkingsmechanismen betrokken bij door ACE-remmers geinduceerd angio-oedeem. De incidentie van angio-oedeem, een potentieel levensbedreigende bijwerking van ACE-remmers, is 0,1-0,2 %. Het kan bij alle bekende ACE-remmers voorkomen zowel na een eerste inname alsmede na langdurig gebruik. Onmiddellijk staken van de ACE-remmer therapie is vereist bij het optreden van angio-oedeem. Het openhouden van de luchtwegen, een behandeling met adrenaline, antihistaminica en corticosteroiden is soms noodzakelijk. ACE-remmers reduceren niet alleen de omzetting van angiotensine I naar angiotensine II maar verminderen ook de afbraak van bradykinine en substance P. In de beschikbare literatuur wordt verondersteld dat ACE-remmer gerelateerd angio-oedeem is geassocieerd met een toename van de concentratie bradykinine in plasma en/of weefsels. Een exclusieve rol voor bradykinine is echter nooit aangetoond. Derhalve wordt daarnaast gedacht aan een rol voor andere onstekingsmediatoren zoals substance P, leukotrienen, prostaglandines, platelet activating factor (PAF), histamine, endothelium derived relaxing factor (EDRF). Bovendien lijken ook mechanische prikkels een rol te hebben in de pathogenese van angio-oedeem. ACE-gen polymorphisme en sommige enzymdeficienties worden aangegeven als mogelijke factoren betrokken bij door ACE-remmers geinduceerd angio-oedeem. Er zijn geen aanwijzigingen dat immunologische factoren een rol hebben in de pathogenese van angio-oedeem. Vooralsnog is angio-oedeem een on, This report examines available data concerning the risks of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor therapy, paying particular attention to angioedema. Relevant publications were identified mainly through a MEDLINE search. Inhibitors of ACE are used to treat hypertension and congestive heart failure. The first part is mainly directed to the pharmacological properties of ACE-inhibitors, the prevalence and description of angioedema. The second part supplies information on mechanisms probably involved in development of (ACE inhibitor-induced) angioedema. Angioedema is not common (0.1-0.2%) but a potentially life-threatening adverse effect of ACE therapy. It is a class effect of ACE inhibitors and has been reported to occur after the first dose as well as after prolonged exposure. Treatment includes immediate withdrawal of the ACE inhibitor and maintenance of an adequate airway function followed by adrenaline and sometimes antihistamines and corticosteroids. ACE inhibitors not only block the conversion of angiotensin I to angiotensin II but also decrease the catabolism of bradykinin and substance P. All reviewed reports suggest a relation between ACE inhibitor induced angioedema and increased levels of (tissue) bradykinin. An exclusive role of bradykinin in angioedema, however, has not been proven. Therefore, other mediators or stimuli involved in inflammation, including substance P, leukotrienes, prostaglandins, platelet activating factor (PAF), histamine, endothelium-derived relaxing factor (EDRF) and physical stimuli are also believed to play a role in the pathogenesis of angioedema. Additionally, ACE gene polymorphism and some enzyme deficiencies are proposed to be involved in ACE inhibitor induced angioedema. There seems to be no evidence for an immune-mediated pathogenesis. Angioedema remains an incompletely understood phenomenon. New insights into this complex issue are necessary to define the pathogenic role of kinin accumulation, eicosanoid generation and

RIVM rapport:Dit rapport beschrijft een deel van de validatie van een door een computer gestuurd systeem (DISYS-systeem) voor dataverwerking en opslag. Door middel van een paralleltest worden resultaten afkomstig van het computersysteem vergeleken met de resultaten die afkomstig zijn van het papierrecorder-systeem. Het computersysteem is geschikt voor de opslag en verwerking van fysiologische data afkomstig van proefdieren. Het DISYS- systeem is opgebouwd uit 3 componenten te weten: een data acquisition hardware (DAD) module en twee software pakketten (Experiment en Analysis). Het systeem is ontwikkeld door de afdeling Farmacologie van het Laboratorium voor Farmacologie en Toxicologie van het RIVM in Bilthoven samen met de firma Mediware in Groningen. Er zijn twee vergelijkende studies gedaan, een in geisoleerde ratteharten en een in geisoleerde rattelongen. Het eerste deel van dit rapport beschrijft de resultaten afkomstig van experimenten in geisoleerde harten en het tweede deel is gericht op de geisoleerde long. Voor geisoleerde harten zijn de resultaten afkomstig van het computersysteem (DISYS-system) vergeleken met de registraties op een papierrecorder (Conventioneel systeem). Aan beide systemen werden, parallel en onafhankelijk, data aangeboden afkomstig van geisoleerde ratteharten, gestimuleerd met salbutamol, isoprenaline en acetylcholine. Er was geen verschil in resultaten afkomstig van het DISYS-systeem en het Conventionele systeem, met betrekking tot de originele signalen CF, Temp. en HR en de berekende signalen LVPmax, LVPmin, LVdP/dt, LVdP/dtmax and LVdP/dtmin. Voor geisoleerde longen zijn de resultaten afkomstig van het computersysteem (DISYS-systeem) eveneens vergeleken met de registraties op een papierrecorder (Conventioneel systeem). Aan beide systemen werden, parallel en onafhankelijk, data aangeboden afkomstig van geisoleerde geventileerde rattelongen, gestimuleerd met acetylcholine en NaF. Er was geen verschil in resultaten afkomstig van het DISYS-systeem en, This report describes a part of the validation of a computerized data acquisition system (DISYS system). This part of the validation is directed to parallel testing. Computer results are compared with manually obtained results using a chart recorder. The computer system is suitable for data collection en analysis of physiological data derived from laboratory animals. It consists of three parts: 1) data acquisition hardware (DAD), and 2) experiment software and 3) analysis software applications. It has been developed by the Pharmacology section of the Laboratory of Pharmacology and Toxicology of RIVM, Bilthoven in co-operation with Mediware B.V., Groningen. Two comparative studies, one in hearts and one in lungs, both isolated from rats, were performed. The first part of this report is directed to results obtained from isolated hearts. The second part deals with isolated lungs. In isolated hearts, a comparison is made between computer results (DISYS system) and manually obtained results using a chart recorder (conventional system). Both devices were fed parallel and independent with data obtained from isolated perfused rat hearts stimulated with salbutamol, isoprenaline and acetylcholine. We found that recording of CF, Temp. and HR (original signals) and calculation of LVPmax, LVPmin , LVdP/dt, LVdP/dtmax and LVdP/dtmin (derived parameters) by the DISYS system was comparable to the results obtained by the conventional system. In isolated lungs, also a comparison is made between computer results (DISYS system) and manually obtained results using a chart recorder (conventional system). Both devices were fed parallel and independent with data obtained from isolated perfused ventilated rat lungs stimulated with acetylcholine and NaF. We found that recording of TP, PAP, T (original signal) and calculation of TPmin (derived parameter) by DISYS system was comparable to the results obtained by the conventional system. The TPmax signal (derived parameter) did not reflect the

RIVM rapport:Dit rapport geeft een overzicht van de allergische reacties, die het gevolg zijn van geneesmiddelengebruik. De nadruk is gelegd op ernstige allergische reacties. Een overzicht -ingedeeld volgens de classificatie van Gell en Coombs wordt gegeven van geneesmiddelen met een allergene potentie. Daarnaast worden in een apart hoofdstuk enkele geneesmiddelen beschreven geselecteerd met ernstige of frequente allergische reacties. Voorts wordt ingegaan op de diagnostische mogelijkheden en de daarmee samenhangende problematiek ten einde de grote individuele variatie m.b.t. de gevoeligheid voor geneesmiddelen te schetsen. Tenslotte wordt een kort overzicht gegeven van diermodellen, waarin geneesmiddel-geinduceerde allergische reacties bestudeerd kunnen worden., This report reviews drug-induced allergic reactions with emphasis on the most serious allergic reactions. The allergic potency of drugs has been outlined in a general way using classification of Gell and Coombs. In addition, specific drugs with severe or frequent allergic side-effects have been selected and described in a separate section. This report also summarizes the available diagnostic tests and its specific problems regarding interindividual variation in susceptibility for allergic drug reactions. Finally, several animal testmodels are reviewed which can be used to determine the allergic potential of drugs.

RIVM rapport:In anaphylactic reactions IgE-mediated effects on the pulmonary and cardiovascular system play a pivotal role. The sequence of amino acids of the chains of the IgE-antibody is known and decapeptides can be synthesized resembling that part of the chains which binds to the mast cells resulting in the release of histamine and leucotrienes. In theory these synthetic decapeptides can be used as the first step for the vaccine development. Another approach would be the construction of peptides with binding capacity but no stimulating activity resulting in the blocking of IgE-binding sites on the target cells. In this feasibility study pilot experiments were performed on the isolated heart of the (actively TNP-ovalbumin sensitized) rat with coronary flow as parameter. Although the pilot experiments indicated an approach leading to either effective peptide antagonists or vaccines it was foreseen that reaching this goal the demand on research capacity would be substantial. In defining priorities the final conclusion was reasched to end these experiments.