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The arrival of direct-acting antivirals agents (DAAs) has spurred a rapid revolution in the treatment of hepatitis C virus (HCV), supplanting the previous standard of care, i.e. pegylated interferon and ribavirin. These new treatments are associated with an increased rate of virological response however they rapidly faced some limits more particularly at the beginning with the first generation NS3/4A protease inhibitors. From 2014 on the second wave of DAA was available for treatment of chronic HCV infection and surpassed previous encountered limits. These treatments are nowadays the gold standard for HCV treatment in high-income countries.The idea of HCV eradication recently emerged since DAA treatment are highly effective. However, their associated high cost and recent high-risk behaviors associated with an increased risk of HCV transmission (among intravenous drug users and homosexuals) have been reported. These issues need therefore to be addressed in order to achieve the objectives of the World Health Organization for 2030 of an HCV eradication. Moreover, these treatments allow a sustained virological response in almost all patients and consequently reduce the risk of liver-related complications, but a recent controversy regarding a potential increased risk of hepatocellular carcinoma after DAA treatment has been raised.Three issues will be extensively discussed in this manuscript regarding how these treatments can be used to optimize their effect on HCV natural history at the individual and population level through different statistical approaches.As regards the first issue, this project allowed us to demonstrate regarding the tolerance and efficacy of DAA treatment: (i) a lower antiviral efficacy than previously reported in the phase III trials for first generationprotease inhibitor regimen (telaprevir and boceprevir), (ii) impairment of renal function during first generation protease inhibitor treatment, (iii) an increased rate of reported side effects during first-generation protease inhibitor treatment and more particularly anemia, potentially related to an increased ribavirin biodisponibility induced by protease inhibitor intake and (iv) a remarkable antiviral efficacy of second generation DAAs without impact of patients' characteristics norpharmacology on virological response rate. The recent issue regarding a higher risk of HCC recurrence after DAA treatment was also explored through a local cohort study and no impact of DAA treatment was observed when comparing DAA-exposed vs non DAA-exposed patients. Finally, we conducted amodelling study on HCV transmission in the coinfected HIV-HCV French population and our results suggested that an annual DAA treatment coverage rate of 50% was required in the homosexual population with high-risk behaviors to counter the recent observed epidemic in this population.Our different works provide new insights on how to optimize the use of DAA treatment through several statistical approaches and bring new elements for discussion on the recent controversy. The new DAA have an excellent efficacy and tolerance profile and should be universally used in all populations without restriction. However, further studies are required to explore on a deeper level the question regarding HCC recurrence after DAA treatment. Efforts are also still needed regarding DAA treatment access, associated costs and HCV screening to reach the objective of HCV eradication, Le traitement du virus de l'hépatite C (VHC) a connu une révolution récente, rapide et exemplaire grâce à l'arrivée des agents antiviraux directs (AAD) en plusieurs vagues depuis 2011, détrônant ainsi la bithérapie interféron-pégylé/ribavirine. Ces nouveaux traitements ont été rapidement confrontés à des limites concernant leur efficacité et leur tolérance notamment à leurs débuts avec les inhibiteurs de la protéase NS3/4A de première génération. L'arrivée de nouveaux AAD sur le marché lors d'une 2ème vague en 2014 a permis toutefois de surpasser celles-ci et de devenir le traitement de référence du VHC.Leur efficacité remarquable a laissé naître l'idée d'une potentielle élimination du VHC grâce à l'utilisation universelle de ces traitements. Cependant, leur coût élevé et les comportements à risque observés dans des sous-groupes de population (utilisateurs de drogues intraveineuses et homosexuels) restent encore des problématiques cruciales à surmonter pour espérer atteindre les objectifs fixés par l'Organisation Mondiale de la Santé en 2030 concernant l'élimination du VHC. De plus ces traitements, permettant l'élimination virale quasi-systématique et donc consécutivement une diminution du risque de complications hépatiques, ont été récemment confrontés à une polémique concernant un potentiel risque de récidive précoce de carcinome hépatocellulaire (CHC) suite à une exposition à ces derniers.Le travail présenté dans cette thèse s'articule autour de trois problématiques ayant toutes pour objectif principal d'optimiser l'utilisation de ces traitements dans l'optique de contrôler l'histoire naturelle de la maladie à l'échelle individuelle et à l'échelle populationnelle par l'intermédiaire de diverses méthodes statistiques.Nos résultats ont permis de montrer au sein d’une première problématique ayant exploré l'efficacité et la tolérance de ces traitements antiviraux à l’échelle individuelle: (i) une efficacité antivirale moindre que celle annoncée dans les essais de phase III des inhibiteurs de protéase de première génération(télaprévir et bocéprévir), (ii) un effet indésirable significatif des inhibiteurs de protéase de première génération sur la fonction rénale, (iii) une tolérance moins bonne de ces premières molécules que lors du traitement par bithérapie avec une incidence accrue d'anémie probablement liée à un surdosage en ribavirine induit par les inhibiteurs de protéase et (iv) une efficacité antivirale remarquable des AAD arrivés depuis 2014 sans impact des caractéristiques du patient ni des dosages pharmacologiques sur la réponse virologique. Dans un second temps, la problématique d'un risque de récidive de CHC accru après un traitement par AAD a également été explorée par l'analyse d'une cohorte locale, celle-ci ayant conclu à l'absence de risque accru comparé à un groupe de patients non exposés. Enfin, nos travaux basés sur la modélisation de la transmission du VHC en France dans la population coinfectée VIH-VHCont montré qu'un taux annuel de traitement par AAD de 50% était nécessaire dans la population homosexuelle ayant des pratiques à haut-risque de transmission pour contrer l'épidémie actuellement observée.Nos travaux ont donc permis d'apporter des données pour optimiser l'utilisation des nouveaux traitements anti-VHC par l'intermédiaire de diverses approches statistiques et ont apporté des éléments de réponse aux grandes problématiques actuelles. L'efficacité exemplaire et la tolérance quasi-parfaite des dernières molécules antivirales permettent une utilisation universelle de ces traitements dans toutes les populations de patients. Des études complémentaires robustes sont cependant nécessaires pour apporter des arguments à la question de la récidive du CHC. Des efforts sont également attendus concernant l'accès au traitement, la diminution des coûts associés et un dépistage renforcé du VHC pour espérer pouvoir éradiquer un jour cette maladie.

Schematic diagram of HCV transmission compartmental model considering potential HCV treatment during acute phase. (PDF 26 kb)

Projected prevalence of HIV-HCV coinfection over the next 10 years within each risk group assuming an annual treatment coverage of 30%. (PDF 1673 kb)

Projected prevalence of HIV-HCV coinfections over the next 10 years in IVDU considering a potential risk of HCV transmission between HIV-negative and HIV-positive individuals. (PDF 153 kb)

Projected prevalence (rate) of HIV-HCV coinfections over the next 10 years within each risk groups. (PDF 528 kb)

Projected prevalence of HIV-HCV coinfections over the next 10Â years considering potential HCV treatment during acute phase among high risk MSM. (PDF 187 kb)

Goodness of fit of the compartmental model to prevalence data between 2012 and 2016 in each risk group (heterosexuals, IVDU, MSM and others). (PDF 34 kb)

Appendix. Table S1. Extrapolated numbers of HIV-monoinfected patients by subgroups in France in the population under care on January 1, 2016. Table S2. Extrapolated numbers of HIV-HCV coinfected patients with detectable HCV-RNA by subgroups in France in the population under care on January 1, 2016. Table S3. Extrapolated numbers of HIV-infected patients successfully treated for HCV or after spontaneous HCV clearance by subgroups in France in the population under care on January 1, 2016. Table S4. Estimated numbers of HIV-HCV coinfected patients by subgroup in France in the HIV undiagnosed population. Table S5. Number of first HCV infection observed each year in the Dat’AIDs cohort and extended to the diagnosed HIV population in France by risk group. Table S6. Estimated numbers of HIV-HCV coinfected IVDU considering several proportions of external cases, observed reinfection rate in the Dat'AIDs cohort, and an annual treatment coverage of 30% over the next 10 years. Table S7. Estimated numbers of HIV-HCV coinfected IVDU considering several proportions of external cases, reinfection rate based on mean first infection rate observed in the Dat'AIDs cohort, and an annual treatment coverage of 30% over the next 10 years. (DOCX 44 kb)

Contribution publiée in Penser une démocratie alimentaire Volume II – Proposition Lascaux entre ressources naturelles et besoins fondamentaux, F. Collart Dutilleul et T. Bréger (dir), Inida, San José, 2014, pp. 87-111.; International audience; L’anthropocène triomphant actuel, avec ses forçages environnementaux et sociaux, est à l’origine de l’accélération des dégradations des milieux de vie sur Terre et de l’accentuation des tensions sociales et géopolitiques. Passer à un anthropocène de gestion équitable, informé et sobre vis-à-vis de toutes les ressources et dans tous les secteurs d’activité (slow anthropocene), impose une analyse préalable sur l’ensemble des activités et des rapports humains. Cette transition dite « écologique », mais en réalité à la fois sociétale et écologique, est tout sauf un ajustement technique de secteurs dits prioritaires et technocratiques. Elle est avant tout culturelle, politique et philosophique au sens propre du terme. Elle est un horizon pour des trajectoires de développement humain, pour des constructions sociales et économiques, censées redéfinir socialement richesse, bien-être, travail etc. La dénomination « transition écologique » est largement véhiculée, mais ses bases conceptuelles ne sont pas entièrement acquises ni même élaborées. Dans ce contexte, les étudiants en première année de Master BioSciences à l’Ecole Normale Supérieure (ENS) de Lyon ont préparé une première étude analytique de ce changement radical et global de société pour mieux comprendre dans quelle société ils souhaitent vivre, en donnant du sens aux activités humaines présentes et à venir. Une trentaine de dossiers sur divers secteurs d’activités et acteurs de la société ont été produits et ont servis de support à cette synthèse. Plus largement, le but est de construire un socle conceptuel et une plate-forme de travail sur lesquels les questions de fond, mais aussi opérationnelles, peuvent être posées et étudiées en permanence. Cette démarche participative est ouverte à la collectivité sur le site http://institutmichelserres.ens-lyon.fr/.