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Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Katholieke Universiteit Leuven. Faculty of Psychology and Educational Sciences. Research Group on Health Psychology; Bélgica Fil: Plano, Santiago Andrés. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Fil: Demaría Pesce, Víctor. National Institute for Health and Medical Research; Francia Fil: Demaría Pesce, Víctor. European Space Agency. European Astronaut Centre; Alemania Fil: Cardinali, Daniel Pedro. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Abstract: Melatonin is a small indole molecule synthesized by most cells in the mammalian body. Circulating melatonin secreted by the pineal gland is a circadian signal that regulates main rhythmic physiological processes, including sleep-wake cycle and biological rhythms in cardiovascular function, metabolism, and immune response. Both intracellular and extracellular melatonin have been shown to act as an effective protector for free radicals molecular and tissue injury. During human space exploration crewmembers will be exposed to several risks, including exposure to radiation in the form of high-energy galactic cosmic rays and solar particle events, bone loss and neurological disorders induced by microgravity, and sleep disruption. Due to its important chronobiotic and cytoprotective effect, melatonin treatment could be a potential effective strategy to protect against most space radiation hazards. It has an anti-osteoclastogenic activity and a pro-osteoblastic activity that may reduce bone-loss induced by microgravity. Also, melatonin is potentially effective to prevent neurodegeneration that may result from long term space exploration. Finally, its chronobiotic and hypnotic properties may help to improve sleep and circadian synchronization, decreasing in turn, the risk of fatigue, performance decrements and adverse health outcomes. Melatonin was presumably present from the very beginning of life in Earth and evidence suggests that it could be a helpful partner for our first steps outside the planet.

Aging is associated with weakening of the circadian system. The circadian amplitude of most physiological variables is reduced, while the circadian phase becomes more labile and tends to occur earlier with advancing age. As the incidence of falls in older persons could follow circadian variations, a better understanding of conditions in which falls occur can lead to the implementation of countermeasures (such as adjusting the scheduling of hospital staff, or changing the timing of anti-hypertensive medication if falls are related to undesirable circadian patterns of blood pressure and/or heart rate). This includes knowing the times of the day, days of the week, and times of the year when falls are more likely to occur at home or in the hospital. Additionally, the links between aging processes and factors associated with an increased risk of developing autonomic dysfunction are well established. A strong association between heart rate variability indexes and aging has been shown. Circadian rhythms of autonomous nervous system activity may play important role for maintenance of orthostatic tolerance. Whether one is concerned with disease prediction and prevention or maintenance of healthy aging, the study of circadian rhythms and the broader time structure underlying physiopathology is helpful in terms of screening, early diagnosis and prognosis, as well as the timely institution of prophylactic and/or palliative/ curative treatment. Timing the administration of such treatment as a function of circadian (and other) rhythms also could lead to reduction of falls in older persons. Finally, a prominent circadian rhythm characterizes melatonin, which peaks during the night. The circadian amplitude of melatonin decreases as a function of age, raising the questions whether such a decrease in the circadian amplitude of melatonin relates to a higher risk of falls and, if so, whether melatonin supplementation may be an effective countermeasure. This narrative review assesses the relationships between fall risk and the potential role circadian rhythms and melatonin play in mitigating this risk. We aim to provide healthcare workers adequate information about fall risk in older persons, including the potential role of the circadian rhythms and/or melatonin, as well as to lay foundations for future fall prevention interventional studies. Fil: Goswami, Nandu. University of Graz; Austria Fil: Abulafia, Carolina Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Fil: Moser, Maximilian. University of Graz; Austria Fil: Cornelissen, Germaine. University of Minnesota; Estados Unidos Fil: Cardinali, Daniel Pedro. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina

A temporal relationship between the nocturnal rise in melatonin secretion and the increase in sleep propensity at the beginning of the night, coupled with the sleep-promoting effects of exogenous melatonin, supports the view that melatonin is involved in the regulation of sleep. Both meta-analyses and consensus agreements give credibility to the therapeutic use of melatonin in sleep disorders. Administration of melatonin will cue the circadian phase of sleep/wake cycles in a variety of disorders including jet lag problems, shift work maladaptation, advanced and delayed sleep phase disorders, major affective disorder, seasonal affective disorder, and disrupted rhythms in attention deficit hyperactivity disorder, autism, and schizophrenia. This action is attributed to MT1 and MT2 melatonin receptors present in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus (SCN) and in other brain areas. Almost every single neuron in the SCN contains GABA, and many results in animals point out to a melatonin interaction with GABA-containing neurons. In addition, central-type benzodiazepine (BZD) antagonism that obliterates GABAA receptor function blunted melatonin behavioral effects including sleep. The sleep-promoting activity of melatonin is relevant because the BZD and type Z-drugs usually prescribed as sleep promoters have many adverse effects, such as next-day hangover, dependence, and impairment of memory. This chapter discusses available data on the efficacy of melatonin to curtail chronic BZD/Z-drug use in insomnia patients. Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Fil: Cardinali, Daniel Pedro. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina

Fil: Cardinali, Daniel Pedro. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Departamento de Docencia e Invesitgación; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Abstract: A temporal relationship between the nocturnal rise in melatonin secretion and the increase in sleep propensity at the beginning of the night, coupled with the sleeppromoting effects of exogenous melatonin, supports the view that melatonin is involved in the regulation of sleep. Both meta-analyses and consensus agreements give credibility to the therapeutic use of melatonin in sleep disorders. Administration of melatonin will cue the circadian phase of sleep/wake cycles in a variety of disorders including jet lag problems, shift work maladaptation, advanced and delayed sleep phase disorders, major affective disorder, seasonal affective disorder and disrupted rhythms in attention deficit hyperactivity disorder, autism, and schizophrenia. This action is attributed to MT1 and MT2 melatonin receptors present in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus (SCN) and in other brain areas. Almost every single neuron in the SCN contains GABA and many results in animals point out to a melatonin interaction with GABA-containing neurons. In addition, central-type benzodiazepine (BZD) antagonism, that obliterates GABAA receptor function, blunted melatonin behavioral effects including sleep. The sleep promoting activity of melatonin is relevant because the BZD and type Z drugs usually prescribed as sleep promoters have many adverse effects, such as next-day hangover, dependence and impairment of memory. This Chapter discusses available data on the efficacy of melatonin to curtail chronic BZD/ Z drug use in insomnia patients.

Fil: Cardinali, Daniel Pedro. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Departamento de Docencia e Investigación; Argentina Fil: Cardinali, Daniel Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Katholieke Universiteit Leuven; Bélgica Resumen: La función cardiovascular está bajo el control de procesos homeostáticos reactivos y predictivos. Respecto de estos últimos, nuestro organismo presenta una organización circadiana que permite optimizar nuestra adaptación a la presencia de luz y oscuridad dada por el día y la noche. En el presente capítulo se describirán los mecanismos de regulación circadiana de la función cardiovascular y cómo se ven modificados ante distintas situaciones fisiológicas o clínicas. Las variables cardiovasculares, como la frecuencia cardíaca (FC) y la presión arterial (PA), presentan valores máximos durante el día y mínimos durante la noche. La función cardíaca puede verse afectada no solo por trastornos del sueño, sino también por otras patologías psicológicas o físicas. La melatonina posee un papel fundamental en la regulación del ritmo sueño-vigilia y puede tener un papel importante en la corrección de trastornos circadianos que originan o agravan la enfermedad cardiovascular (ECV). Su función como molécula citoprotectora puede asimismo abrir nuevas posibilidades terapéuticas en estas patologías.

Fil: Bellone, Giannina J. Angencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica; Argentina Fil: Bellone, Giannina J. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Cronofisiología; Argentina Fil: Bellone, Giannina J. Universidad Nacional de Quilmes. Laboratorio de Cronobiología; Argentina Fil: Plano, Santiago A. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnicas; Argentina Fil: Plano Santiango A. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Cronofisiología; Argentina Fil: Plano, Santiago A. Universidad Nacional de Quilmes. Laboratorio de Cronobiología; Argentina Fil: Cardinali, Daniel Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Cardinali, Daniel Pedro. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Cronofisiología; Argentina Fil: Pérez Chada, Daniel. Hospital Universitario Austral. Clínica del Sueño; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnicas; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Cronofisiología; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. KU Leuven. Department of Psychology. Research Group on Health Psychology; Belgium Fil: Golombek, Diego A. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnicas; Argentina Fil: Golombek, Diego A. Universidad Nacional de Quilmes. Laboratorio de Cronobiología; Argentina Resumen: El diagnóstico y tratamiento de los trastornos de sueño, especialmente los asociados al Ritmo Circadiano, utilizan métodos costosos, invasivos e incómodos tanto para los pacientes como para los médicos, quienes deben realizar un seguimiento de los hábitos de sueño. La actigrafía ha sido aceptada como una herramienta válida para el estudio y diagnóstico de trastornos circadianos. Más de 300 dispositivos se comercializan actualmente para el uso personal, pero pocos de estos han sido probados para un uso diagnóstico. En este estudio comparativo compuesto por 21 sujetos, se informa acerca de los patrones de sueño y actividad registrados por algunos dispositivos, como Micro-Mini Motionlogger Watch, Condor Act Trust, MisFit Flash y Fitbit Flex. No se observan diferencias significativas en el análisis del patrón de actividad de descanso entre dispositivos. Tampoco se observan para el sueño Onset (inicio), el Tiempo Total de Sueño y la Eficiencia del Sueño. Según el tipo de estudio y análisis deseado, éstos dispositivos pueden resultar alternativos para los registros de actividad y sueño. Abstract: This is a comparative analysis of actigraphy performance in comparison with dijferent sleep Parameters. Actigraphy is a non-invasive and valid method of monitoring human rest activity cycles. Ibe report describes the role of actigraphy to assess the study ofsleep-wake patterns and circadian rhythms, evaluating its development as a diagnostic tool, with a comparative analysis of actigraphy performance in comparison with difierent sleep parameters. The diagnosis and treatment of sleep disorders, especially those associated with the cicardian rhythm, employ very expensive costs, invasives or unconfortable for the patients the same as flr physicians, who must perform a demand ofthe sleeping habits. The International Classification of Sleep Disorders has identijied more than 80 sleep disorders, all of them have associated treatments. Actinography has been accepted as a valid tool flr the study and diagnosis of circadian disorders. All these aspects are discussed in the article.

Fil: Vigo, Daniel E. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina Fil: Cardinali, Daniel P. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina Señor presidente: usted está gobernando una república en buena parte dormida. Y nos atrevemos a decir, sin que esto implique ningún juicio de valor respecto de las decisiones tomadas por su Gobierno, que esta falta de sueño se extiende también a los dirigentes que lo acompañan e incluso, con el debido respeto, a usted mismo. Y, seamos justos, también a la oposición. Tal vez esto le parezca una exageración. Lo invitamos a darse una vuelta de incógnito por una sesión del Honorable Congreso de la Nación. Podríamos apostar nuestro sueldo (reconozcamos que no es una gran apuesta) a que va a encontrar más de un legislador cabeceando o directamente dormido. Quizá le parezca que nuestra afirmación no es tan grave. Lo invitamos a reflexionar juntos acerca de esto último. Entendemos que sus ministros llegan muy temprano a la Casa de Gobierno y se retiran muy tarde. ¿Se preguntó alguna vez si los choferes de sus ministros manejan lo suficientemente despiertos? ¿Sabía usted que un conductor que maneja más de diecisiete horas está tan alerta como un conductor ebrio? En efecto, el nivel de reacción de alguien que estuvo la mayor parte del día despierto es similar al de una persona ebria. Créanos que, si alguna vez sugirió a los pilotos que lo llevan de vuelta a casa en el helicóptero que extiendan su tiempo de disponibilidad por fuera de lo que marcan los reglamentos…, no fue una buena idea...

Fil: Van Broock, Lynn. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Neurociencia Aplicada y Espacial; Argentina Fil: Van Broock, Lynn. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: De León, Pablo. University North Dakota. Department of Space Studies. Human Spaceflight Laboratory; Estados Unidos Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Neurociencia Aplicada y Espacial; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Abstract: One of the most effective and complex concepts in planetary settlement is the integration of interfaces such as habitat modules, rover vehicles and space suits that can connect via airlocks, suitports and tunnels, and can disconnect to operate independently. This scenario is ideal to assess common symptoms during spaceflight missions such as fatigue, sleep loss, circadian desynchronization and work overload, This paper describes the main features of an integrated system built at the Human Spaceflight Laboratory from the Department of Space Studies at the University of North Dakota and a series of feasible measurements that can be conducted there to assess psychophysiological responses of a crew during confinement. This approach may contribute in the analysis of environmental mission conditions that interfere with sleep quality and individual vulnerabilities associated to sleep loss and circadian desynchronization.

Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Departamento de Docencia e Investigación; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Fil: Cardinali, Daniel Pedro. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Departamento de Docencia e Investigación; Argentina Fil: Cardinali, Daniel Pedro. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Introducción: En 2014 se cumplieron diez años de la realización de la primera encuesta sobre prevalencia de alteraciones del sueño en poblaciones urbanas de América Latina, en la cual se entrevistaron 900 individuos adultos de edad 18 a 77 anos en Buenos Aires, San Pablo y Ciudad de México. Los resultados mostraron que dos tercios de los encuestados, independientemente de su edad o sexo, comunicaron haber padecido algún trastorno del sueño en los últimos 12 meses; Un 25% de los encuestados declaró haber sido moderada o severamente afectados por las alteraciones del sueño. En promedio, las dificultades del sueño fueron de larga duración (cinco años) y frecuentes (15 noches por mes). Aunque los individuos entrevistados manifestaron como deseable ocho horas de sueño diarias, el tiempo promedio declarado fue de seis horas de sueno diarias, independiente de la presencia de disturbios del sueño. Esta brecha de dos horas entre el sueno deseado y obtenido fue' coincidente con estudios longitudinales que comprenden las últimas décadas en otras regiones del mundo.Desde en- , tonces, nues.tro grupo de investigación ha realizado distintos tipos de relevamientos, tanto a nivel poblaeional como en grupos de riesgo específicos. El presente trabajo pretende revisar dichos estudios, exponiendo sus principales conclusiones.

Purpose: Driving needs high levels of alertness. Increased somnolence is the most important negative influence to maintain proper watchfulness and vigilance. Drowsiness, working conditions and their affective impact must be taken into account to determine driving safety. The purpose of this paper is to assess excessive daytime sleepiness, sleep habits, quality of sleep, stress-related symptoms, and working conditions in a large sample of short-distance bus drivers in the city of Buenos Aires. Design/methodology/approach: This was a cross-sectional study performed to evaluate sleep habits and obstructive apnea risk in short-distance bus drivers of the Metropolitan Area of Buenos Aires, Argentina. Questionnaires regarding anthropometric data, sleep habits, snoring, daytime sleepiness (Epworth Sleepiness Scale), quality of sleep (Pittsburgh Quality of Sleep Index, PQSI), working conditions and fatigue and anxiety related to work were administered to professional short-distance bus drivers (n=1023). Findings: A prevalence of 34.6 percent of obesity and 80 percent of snoring was observed. Mean sleep time during workdays was 6.5±0.1 h and bad sleep quality was reported by 54.6 percent of the subjects. Excessive daytime sleepiness had a prevalence of 48.8 percent and was independently associated with reduced sleep time, increased sleep debt, long time to wake up, snoring, and short resting time along the working day (p

Fil: Cardinali, Daniel Pedro. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Departamento de Docencia e Investigación; Argentina Fil: Cardinali, Daniel Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Simonelli, Guido. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Departamento de Docencia e Investigación; Argentina Fil: Rodríguez Espínola, Solange. Pontificia Universidad Católica Argentina. Observatorio de la Deuda Social Argentina; Argentina Fil: Salvia, Agustín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Salvia, Agustín. Pontificia Universidad Católica Argentina. Observatorio de la Deuda Social Argentina; Argentina Fil: Pérez Chada, Daniel. Hospital Universitario Austral. Servicio de Neumonología. Departamento de Medicina; Argentina Fil: Vigo, Daniel E. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Departamento de Docencia e Investigación; Argentina Fil: Vigo, Daniel E. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Abstract: The unprecedented urban growth in face of increasing poverty and social inequity in developing countries is posing an immense challenge at all levels. The urbanization of poverty is reflected mainly by the proliferation and expansion of slums. Over one billion people (about 14 percent of the world population) are slum dwellers. According to UN-HABITAT predictions, the number of slum dwellers could double by the year 2030, due to the increase of social inequality and poverty in the context of an extraordinary urban growth. Slum dwellers do share the fact that they live in the most adverse of circumstances and poor sleep conditions presumably could amplify health related problems typical of the slum environment like psychological distress, poor diet, a sedentary lifestyle and cardiovascular disease. In a first part of our study we applied a brief version of the Pittsburgh sleep quality index (PSQI) to the sample population examined by the Barómetro de la Deuda Social Argentina, Pontificia Universidad Católica Argentina (N= 5766). The aim of this program is the identification, monitoring and evaluation of the dynamics and scope of the social debt understood as deficit in human development capabilities and social integration of the population. It also assesses the effect of policies and public-private actions affecting its state and evolution. Analysis of the distribution of sleep disorders as a function of socioeconomic status, residential status and place of residence indicated that the very low socio-economic stratum had a higher percentage of subjects with poor quality of sleep and daytime sleepiness (p < 0.001). The residence in slums was associated with a higher percentage of subjects with poor sleep quality and obesity (p < 0.001). In the second part of our study we evaluated the impact of a housing transition on sleep quality and quality of life in slum dwellers, participating in a slum-housing upgrading program in 5 slums located in Buenos Aires’ Metropolitan Area. A total of 150 slum dwellers benefited by a housing program of a non-profit organization (“TECHO”) moving from their very low quality house to a basic prefabricated 18 m2 modular house, This was an observational before-andafter study with a convergent-parallel mixed method design. The PSQI and WHO quality of life (QOL) brief scales were administered before and after housing upgrading. Semi-structured interviews were used to expand and nuance quantitative data obtained from a poorly educated sample. Results showed that sleep quality significantly increased after the housing program (p < 0.001). Overall QOL and physical health domain, psychological wellbeing domain and environmental domain of QOL were also improved. Therefore a minimal improvement of basic housing can significantly increase sleep quality and quality of life among slum dwellers.

Fil: Cardinali, Daniel P. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Medicina. Departamento de Docencia e Investigación; Argentina Fil: Vigo, Daniel E. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Medicina. Departamento de Docencia e Investigación; Argentina Fil: Olivar, Natividad. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas José de San Martín. Centro de Neuropsiquiatría y Neurología de la Conducta; Argentina Fil: Vidal, María Florencia. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Medicina. Departamento de Docencia e Investigación; Argentina Fil: Furio, Analía M. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas José de San Martín. Centro de Neuropsiquiatría y Neurología de la Conducta; Argentina Fil: Brusco, Luis I. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas José de San Martín. Centro de Neuropsiquiatría y Neurología de la Conducta; Argentina Abstract: Mild cognitive impairment (MCI) is an etiologically heterogeneous syndrome defined by cognitive impairment in advance of dementia. We previously reported in a retrospective analysis that daily 3 - 9 mg of a fast-release melatonin preparation given p. o. at bedtime for up to 3 years significantly improved cognitive and emotional performance and daily sleep/wake cycle in MCI patients. In a follow up of that study we now report data from another series of 96 MCI outpatients, 61 of who had received daily 3 - 24 mg of a fast-release melatonin preparation p. o. at bedtime for 15 to 60 months. Melatonin was given in addition to the standard medication prescribed by the attending psychiatrist. Patients treated with melatonin exhibited significantly better performance in Mini–Mental State Examination and the cognitive subscale of the Alzheimer’s disease Assessment Scale. After application of a neuropsychological battery comprising a Mattis´ test, Digit-symbol test, Trail A and B tasks and the Rey´s verbal test, better performance was found in melatonin-treated patients for every parameter tested. Abnormally high Beck Depression Inventory scores decreased in melatonin-treated patients, concomitantly with the improvement in the quality of sleep and wakefulness. The comparison of the medication profile in both groups of MCI patients indicated that 9.8% in the melatonin group received benzodiazepines vs. 62.8% in the non-melatonin group. The results further support that melatonin can be a useful add-on drug for treating MCI in a clinic environment

Fil: Terroba-Chambi, Cinthia. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina Fil: Merello, Marcelo Jorge. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina Resumen: Los pacientes con enfermedades neurodegenerativas de los ganglios basales (ENGB), constituyen un grupo de especial interés en el estudio del miedo a las caídas (FoF, por sus siglas en inglés), debido a que presentan un mayor riesgo de caídas (RoF, por sus siglas en inglés) desde etapas tempranas del proceso neurodegenerativo. A pesar del conocido impacto negativo que el FoF impone sobre la funcionalidad y calidad de vida de estos pacientes, la investigación sobre sus causas es limitada, y está enfocada, principalmente, en los aspectos motores sobre los no motores. Existen pocos o ningún instrumento de medición específico y validado para su diagnóstico, y la evaluación simultánea de la percepción del riesgo de caídas (PRoF, por sus siglas en inglés) no ha sido incorporada. El objetivo de esta tesis es examinar el FoF, la PRoF y sus correlatos clínicos en la Enfermedad de Parkinson (EP), la Atrofia multisistémica (AMS), la Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP), y la Enfermedad de Huntington (EH). Se aborda el estudio del FoF, como el nivel de preocupación por las caídas y la PRoF, a través de un enfoque multidimensional que busca establecer el valor clínico de la asociación entre disfunción cognitiva y autonómica en la génesis del FoF y de la PRoF, y validar una escala específica, para evaluar el FoF en la EP. La primera parte, resume y revisa la literatura existente disponible al comienzo de este proyecto de investigación, sobre el rol de los ganglios basales en la génesis de algunos síntomas motores y no motores, clásicamente vinculados al FoF. Se revisa también la conceptualización de dos constructos: el FoF y la PRoF, así como la descripción de las estrategias de medición de ambos. Con el propósito de caracterizar el FoF y la PRoF en cuatro ENGB, se diseñaron dos estudios exploratorios de cohorte prospectiva y se reclutaron 86 y 95 pacientes respectivamente (figura 12); un grupo equivalente de 22 sujetos control, sin antecedentes familiares de enfermedades neurodegenerativas, para el estudio 1. En el primer estudio, se administró una batería de pruebas sobre el RoF; pruebas neuropsicológicas, con énfasis en las funciones ejecutivas, y, en paralelo, se realizaron estudios de función autonómica durante el reto ortostático, a partir de la evaluación de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), con el fin de detectar posibles factores asociados en el desarrollo de FoF y de la PRoF; el establecimiento de asociaciones temporales entre las caídas y el FoF, y caracterizar la asociación entre el RoF y la PRoF en los cuatro grupos de pacientes. A partir de los dominios evaluados, se construyeron modelos de predicción del FoF y de la PRoF. Se encontró una alta prevalencia de FoF y de PRoF en la población estudiada, con un incremento global temporal de los niveles del FoF. El FoF se asoció a una mayor severidad de la enfermedad motora en la EH y la EP; al congelamiento de la marcha (FoG) en la EP, y a ansiedad y depresión en la PSP. Por otro lado, la PRoF se asoció a una mayor duración de la enfermedad motora; a mayor ansiedad y menor VFC en la EH; a mayor edad y disfunción ejecutiva en la EP; a alteraciones de la VFC en la AMS y a disfunción cognitiva global y ejecutiva en la PSP. Un rendimiento ejecutivo disminuido y disfunción autonómica con predominio parasimpático fueron relevantes en los sujetos con RoF que no perciben que están en riesgo; lo que refuerza la hipótesis de que las alteraciones del procesamiento cognitivo y autonómico juegan un rol determinante en el proceso de evaluación global de riesgos, pero no del desarrollo del FoF. Por otro lado, se encontró que las caídas recurrentes son un factor de riesgo importante en el FoF, pero no en la PRoF. Finalmente, la ansiedad resultó ser el factor de riesgo más significativo, tanto para el desarrollo del FoF, como para la PRoF; incluso, en ausencia de caídas, lo cual insta a un mejor entendimiento de los neurocircuitos comunes disfuncionales, en la comorbilidad psiquiátrica de este grupo específico de pacientes. El segundo estudio, estuvo dirigido a diseñar y validar una escala específica (“Fear of falling Scale”, FFS) para la evaluación del FoF utilizando el paradigma de la EP y su aplicación en el modelo de esta enfermedad. Se identificó al trastorno de ansiedad generalizada (TAG) como un predictor importante del FoF, lo cual tiene implicancias clínicas relevantes, para una mejor conceptualización del FoF en la EP. Se demostró que la FFS tiene fuertes atributos psicométricos y que su corta duración y la simplicidad de su uso hacen de este instrumento una herramienta útil, para evaluar el FoF en la EP. Abstract: Patients with neurodegenerative diseases of the basal ganglia (ENGB) constitute a group of particular interest in the study of fear of falling (FoF) because they present an increased risk of falling (RoF) from the early stages of the neurodegenerative process. Despite the known negative impact that FoF imposes on these patients' functionality and quality of life, research on its causes is limited and is mainly focused on motor over non-motor aspects. There are few or no specific and validated measurement instruments for its diagnosis, and the simultaneous assessment of fall risk perception (PRoF) has not been incorporated. This thesis aims to examine FoF, PRoF, and their clinical correlates in Parkinson's Disease (PD), Multiple System Atrophy (MSA), Progressive Supranuclear Palsy (PSP), and Huntington's Disease (HD). The study of FoF, such as the level of concern for falls and PRoF, is addressed through a multidimensional approach that seeks to establish the clinical value of the association between cognitive and autonomic dysfunction in the genesis of FoF and PRoF and to validate a specific scale to assess FoF in PD. The first part summarizes and reviews the existing literature available at the beginning of this research project on the role of the basal ganglia in the genesis of some motor and non-motor symptoms classically linked to FoF. The conceptualization of two constructs: FoF and PRoF, and the description of measurement strategies for both are also reviewed. In order to characterize FoF and PRoF in four ENGB, two exploratory prospective cohort studies were designed. Eighty-six and 95 patients were recruited, respectively (figure 12), along with an equivalent group of 22 control subjects with no family history of neurodegenerative diseases, for study 1. In the first study, a battery of tests on RoF was administered; neuropsychological tests, with emphasis on executive functions, and in parallel, studies of autonomic function during the orthostatic challenge were performed, from the assessment of heart rate variability (HRV), in order to detect possible associated factors in the development of FoF and PRoF; the establishment of temporal associations between falls and FoF, and to characterize the association between RoF and PRoF in the four groups of patients. From the domains assessed, prediction models of FoF and PRoF were constructed. A high prevalence of FoF and PRoF was found in the studied population, with an overall temporal increase in FoF levels. FoF was associated with increased severity of motor disease in HD and PD, freezing of gait (FoG) in PD, and anxiety and depression in PSP. On the other hand, PRoF was associated with a longer duration of motor disease, greater anxiety and lower HRV in HD, older age, and executive dysfunction in PD, impaired HRV in MSA, and global cognitive and executive dysfunction in PSP. Reduced executive performance and parasympathetic-dominant autonomic dysfunction were relevant in subjects with RoF who do not perceive that they are at risk, reinforcing the hypothesis that cognitive and autonomic processing impairments play a determinant role in the global risk assessment process, but not in the development of FoF. On the other hand, recurrent falls were a significant risk factor in FoF but not in PRoF. Finally, anxiety was found to be the most significant risk factor for both the development of FoF and PRoF, even in the absence of falls, which calls for a better understanding of the common dysfunctional neurocircuitry in the psychiatric comorbidity of this specific group of patients. The second study aimed to design and validate a specific scale ("Fear of falling Scale", FFS) for the assessment of FoF using the PD paradigm and its application in the PD model. Generalized anxiety disorder (GAD) was an essential predictor of FoF, which has relevant clinical implications for better conceptualizing FoF in PD. It was demonstrated that the FFS has strong psychometric attributes and that its short duration and simplicity of use make this instrument a valuable tool for assessing FoF in PD.

Fil: Abulafia, Carolina. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Fil: Abulafia, Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Fil: Vigo, Daniel Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Guinjoan, Salvador Martin. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina Fil: Guinjoan, Salvador Martín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Resumen: La enfermedad de Alzheimer (AD) es un gravísimo problema de salud pública que constituye hasta un 75% de casos de demencia, afectando a aproximadamente 25 millones de personas en todo el mundo. La AD de inicio tardío (LOAD) – que abarca más del 99% de los casos – es una entidad para la cual la herencia poligénica e influencias ambientales desconocidas contribuyen al desarrollo de los síntomas. Además del envejecimiento, contar con un pariente de primer grado con LOAD es el principal factor de riesgo para la enfermedad, lo cual ofrece una oportunidad para detectar y caracterizar sus fenotipos tempranos. Los estudios disponibles sugieren que las características neuropatológicas distintivas de la enfermedad están presentes años y hasta décadas antes del inicio de los síntomas cognitivos por lo que la detección in vivo de dichos aspectos es crítica para predecir cuáles individuos con riesgo aumentado desarrollarán la enfermedad y para eventualmente poner en marcha estrategias de prevención secundarias dirigidas a los procesos fisiopatológicos desencadenantes de la enfermedad sintomática. Con el propósito de caracterizar los fenotipos cognitivos y circadianos tempranos en una población en riesgo se diseñó un estudio exploratorio de cohorte retrospectiva y se reclutaron 32 hijos asintomáticos de mediana edad de pacientes diagnosticados con LOAD (O-LOAD) y un grupo equivalente de 28 sujetos control sin antecedentes familiares de AD. Se administró una extensa batería neuropsicológica con énfasis en las funciones ejecutivas con el fin de detectar cambios sutiles tempranos en el desempeño cognitivo, los cuales se contrastaron con estudios de neuroimágenes para identificar sus correlatos estructurales (volúmenes subcorticales, espesor cortical y depósitos amiloides in vivo) y funcionales (redes de conectividad central). Por otro lado, se realizaron estudios para indagar el ciclo sueño-vigilia mediante actigrafía y el funcionamiento del sistema nervioso autónomo y su ritmicidad circadiana a partir del estudio de la variabilidad del ritmo cardíaco (HRV). Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is a very serious public health issue which accounts for up to 75% of dementia cases, affecting approximately 25 million people worldwide. Late-onset AD (LOAD) – which comprises over 99% of the cases – is an entity in which polygenic inheritance and unknown environmental factors contribute to symptom development. Besides advanced age, having a first-degree relative with LOAD is the main risk factor for the disease, which offers an opportunity for detection and characterization of early phenotypes. The literature suggest that the hallmark neuropathological features of the disease are present years and even decades prior to cognitive symptom onset which is why in vivo detection of such features is paramount to predict which high-risk individuals will develop the disease and to eventually set secondary prevention strategies in motion targeted at the pathophysiological processes underlying symptom onset. An exploratory retrospective-cohort study was implemented to describe early cognitive and circadian phenotypes in an at-risk population. A sample of 32 middle-aged, asymptomatic offspring of patients diagnosed with LOAD (O-LOAD) and an equivalent control group of 28 individuals with no family history of AD were recruited. An extensive neuropsychological battery with particular emphasis on executive functions was administered in order to detect early subtle changes in cognitive performance, which were then contrasted with neuroimaging studies to identify their structural (subcortical volume, cortical thickness and in vivo amyloid deposition) and functional (central connectivity networks) correlates. Additional studies were carried out to study the sleep-wake cycle via actigraphy as well as the autonomous nervous system and its circadian rhythm through the analysis of heart rate variability (HRV).

Fil: Casiraghi, Leandro Pablo. Universidad Nacional de Quilmes. Departamento de Ciencia y Tecnología. Laboratorio de Cronobiología; Argentina. Casiraghi, L. (2018). Caracterización de un modelo novedoso de desincronización circadiana y sus consecuencias sobre el metabolismo. (Tesis de doctorado). Universidad Nacional de Quilmes, Bernal, Argentina. Todas las funciones fisiológicas en seres humanos y animales poseen alguna forma de organización temporal a lo largo del día. En mamíferos, el sistema circadiano responsable de la orquestación de los ritmos biológicos del organismo es un sistema complejo que involucra distintos niveles de organización. El reloj central del éste se encuentra en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo (NSQ), una estructura de decenas de miles de neuronas que es el marcapasos principal capaz de organizar el funcionamiento conjunto del sistema circadiano. La “puesta en hora” de los NSQ se produce mediante el procesamiento de la información lumínica del entorno, principalmente, de la luz solar. A los seres humanos (animales diurnos si los hay), la vida moderna nos presenta numerosos desafíos para el funcionamiento normal del sistema circadiano. La cantidad de personas que debe desarrollar tareas y funciones en horarios poco naturales, en esquemas de turnos rotativos o nocturnos, ha ido creciendo progresivamente en los últimos 50 años, y los problemas de salud asociados a este fenómeno no han tardado en aparecer. Tanto en estudios epidemiológicos en distintos ámbitos laborales como en condiciones experimentales en el laboratorio con modelos animales, se han descrito numerosos y variados efectos de la alteración de la función circadiana sobre la salud orgánica y mental. Una de los modelos de estrés del sistema circadiano mejor caracterizado es la que se denomina jet lag, que se produce frente al cambio abrupto en la fase del ciclo de luz diario que sufre una persona al volar a través de uno o más husos horarios. Experimentalmente, se puede simular un evento de jet lag en el laboratorio mediante el adelanto o retraso de algunas horas en el esquema de iluminación al que se someten los animales bajo estudio. En esta tesis nos pusimos como objetivo el desarrollo y caracterización de un modelo de alteración del sistema circadiano en ratones C57Bl/6 a través un jet lag experimental crónico (JLC). En el Capítulo I describimos cómo un protocolo de avances crónicos de ciclo de luz-oscuridad (LO) de 6 horas cada dos días produce en ratones lo que se conoce como desincronización forzada de los ritmos de actividad locomotora general, un fenómeno en el que se aprecian dos ritmos independientes: uno que se ajusta a la luz ambiente, y otro que continúa de forma independiente. La desincronización forzada en estos animales puede observarse también a nivel de los ritmos de temperatura. En base a estos resultados desarrollamos un modelo matemático del sistema circadiano que nos permitiera explicar el comportamiento observado, y más tarde logramos comprobar algunas de las predicciones de éste en el laboratorio. Además, describimos variables que pueden prevenir la aparición de la desincronización forzada, como la adición de una rueda a la jaula o la implementación de retrasos del ciclo de luz en vez de adelantos. Nuestro modelo y los experimentos realizados nos permiten proponer una teoría original acerca de la sincronización del sistema circadiano a los protocolos de JLC, agregando importancia teórica al trabajo presentado en este capítulo. En el Capítulo II, nos dedicamos a caracterizar particularmente el efecto que pudiera tener la desincronización provocada por el JLC sobre la función metabólica. Pudimos comprobar que bajo el procotolo de JLC previamente estudiado los ratones C57Bl/6 aumentan anormalmente de peso respecto a animales controles. Este mayor aumento puede verificarse muy rápidamente luego del comienzo del JLC y continúa luego de los más de 80 días durante los cuales monitoreamos a los animales. El aumento anormal de peso bajo JLC se ve acompañando por alteraciones metabólicas a nivel tisular, celular y plasmático que se acentúan sensiblemente durante el segundo mes bajo el protocolo. Comprobamos también que otros protocolos de JLC que previamente habían demostrado no producir desincronización, como con la inclusión de una rueda o los esquemas de retrasos, no produjeron modificaciones en la tasa de aumento de peso. Estos experimentos sugieren una correlación entre la desincronización forzada previamente descrita con el aumento de peso elevado en ratones C57Bl/6. Tampoco pudimos detectar un aumento anormal de peso cuando los ratones fueron alojados en grupos de 3 o 4 animales. En resumen, los resultados presentados en esta tesis presentan un nuevo modelo de desincronización forzada a través de jet lag crónico en ratones C57Bl/6. Este modelo no sólo se presta como una herramienta novedosa para el estudio de los mecanismos de adaptación del sistema circadiano a los cambios del ciclo de luz-oscuridad (tal como en las simulaciones matemáticas que presentamos en el primer capítulo), sino como un excelente escenario en que evaluar las alteraciones sobre el organismo producidas por el estrés sobre los ritmos biológicos. En este sentido, hemos comenzado con el estudio de los disturbios sobre el metabolismo provocados por la desincronización, aportando en consecuencia un modelo novedoso de los graves trastornos metabólicos observados en seres humanos bajo condiciones adversas para la función circadiana normal.