Search

In de eerste 3 hoofdstukken van het proefschrift beschrijven we het gebruik van een kankervaccin dat is gebaseerd op het p53-eiwit. P53 is een eiwit dat tot expressie komt in normale cellen. Het eiwit is echter in sterk verhoogde mate aanwezig in de kankercel van ruim de helft van de patienten met eierstokkanker. Omdat kankercellen veel meer p53 bevatten dan normale cellen kan het p53 eiwit een tumorantigeen genoemd worden. In een eerdere klinische studie hebben we een vaccin getest dat bestaat uit lange stukjes (peptiden) van het p53-eiwit. Dit synthetische lange peptide (SLP) vaccin, p53-SLP-vaccin, is getest in patienten met eierstokkanker. Het vaccin is veilig, wordt goed verdragen en kan een p53-specifieke afweerreactie teweeg brengen. De patienten waren eerder behandeld voor eierstokkanker, maar hadden op het moment van deelname aan de studie opnieuw kanker (een recidief) zonder klachten. Wanneer patienten met een recidief van eierstokkanker wei klachten krijgen worden ze opnieuw met chemotherapie behandeld. We waren benieuwd of de chemotherapie het lange termijn geheugen van de p53-specifieke afweerreactie van onze studiepatienten lOU be·invloeden. Ook vroegen we ons af of de gevoeligheid van de kankercellen voor chemotherapie vergroot zou zijn door de aanwezigheid van p53-specifieke T-cellen. In hoofdstuk 2 laten we zien dat er nog steeds p53-specifieke T-cellen te meten zijn, ook nadat patienten opnieuw met chemotherapie zijn behandeld. De respons van de kankercellen op de chemotherapie was echter niet verbeterd door de aanwezigheid van een p53-specifieke afweerreactie. Kennelijk is het p53-SLP-vaccin goed in staat om zowel op de korte als op de lange termijn een p53-specifieke afweerreactie te bewerkstelligen. Zoals gezegd is het p53-SLP-vaccin in staat een p53-specifieke afweerreactie te realiseren; het vaccin bleek echter niet klinisch effectief. Een mogelijke verklaring is de aanwezigheid van regulatoire T-cellen. Deze cellen hebben een remmend effect o

Dendritic cell (DC) vaccines have been demonstrated to elicit immunological responses in numerous cancer immunotherapy trials. However, long-lasting clinical effects are infrequent. We therefore sought to establish a protocol to generate DC with greater immunostimulatory capacity. Immature DC were generated from healthy donor monocytes by culturing in the presence of IL-4 and GM-CSF and were further differentiated into mature DC by the addition of cocktails containing different cytokines and toll-like receptor (TLR) agonists. Overall, addition of IFN gamma and the TLR7/8 agonist R848 during maturation was essential for the production of high levels of IL-12p70 which was further augmented by adding the TLR3 agonist poly I:C. In addition, the DC matured with IFN gamma, R848, and poly I:C also induced upregulation of several other pro-inflammatory and Th1-skewing cytokines/chemokines, co-stimulatory receptors, and the chemokine receptor CCR7. For most cytokines and chemokines the production was even further potentiated by addition of the TLR4 agonist LPS. Concurrently, upregulation of the anti-inflammatory cytokine IL-10 was modest. Most importantly, DC matured with IFN gamma, R848, and poly I:C had the ability to activate IFN gamma production in allogeneic T cells and this was further enhanced by adding LPS to the cocktail. Furthermore, epitope-specific stimulation of TCR-transduced T cells by peptide- or whole tumor lysate-loaded DC was efficiently stimulated only by DC matured in the full maturation cocktail containing IFN gamma and the three TLR ligands R848, poly I:C, and LPS. We suggest that this cocktail is used for future clinical trials of anti-cancer DC vaccines.