1. Discovery of rare variants associated with blood pressure regulation through meta-analysis of 1.3 million individuals
- Author
-
Surendran, P. (Praveen), Feofanova, E. V. (Elena, V), Lahrouchi, N. (Najim), Ntalla, I. (Ioanna), Karthikeyan, S. (Savita), Cook, J. (James), Chen, L. (Lingyan), Mifsud, B. (Borbala), Yao, C. (Chen), Kraja, A. T. (Aldi T.), Cartwright, J. H. (James H.), Hellwege, J. N. (Jacklyn N.), Giri, A. (Ayush), Tragante, V. (Vinicius), Thorleifsson, G. (Gudmar), Liu, D. J. (Dajiang J.), Prins, B. P. (Bram P.), Stewart, I. D. (Isobel D.), Cabrera, C. P. (Claudia P.), Eales, J. M. (James M.), Akbarov, A. (Artur), Auer, P. L. (Paul L.), Bielak, L. F. (Lawrence F.), Bis, J. C. (Joshua C.), Braithwaite, V. S. (Vickie S.), Brody, J. A. (Jennifer A.), Daw, E. W. (E. Warwick), Warren, H. R. (Helen R.), Drenos, F. (Fotios), Nielsen, S. F. (Sune Fallgaard), Faul, J. D. (Jessica D.), Fauman, E. B. (Eric B.), Fava, C. (Cristiano), Ferreira, T. (Teresa), Foley, C. N. (Christopher N.), Franceschini, N. (Nora), Gao, H. (He), Giannakopoulou, O. (Olga), Giulianini, F. (Franco), Gudbjartsson, D. F. (Daniel F.), Guo, X. (Xiuqing), Harris, S. E. (Sarah E.), Havulinna, A. S. (Aki S.), Helgadottir, A. (Anna), Huffman, J. E. (Jennifer E.), Hwang, S.-J. (Shih-Jen), Kanoni, S. (Stavroula), Kontto, J. (Jukka), Larson, M. G. (Martin G.), Li-Gao, R. (Ruifang), Lindstrom, J. (Jaana), Lotta, L. A. (Luca A.), Lu, Y. (Yingchang), Luan, J. (Jian'an), Mahajan, A. (Anubha), Malerba, G. (Giovanni), Masca, N. G. (Nicholas G. D.), Mei, H. (Hao), Menni, C. (Cristina), Mook-Kanamori, D. O. (Dennis O.), Mosen-Ansorena, D. (David), Muller-Nurasyid, M. (Martina), Pare, G. (Guillaume), Paul, D. S. (Dirk S.), Perola, M. (Markus), Poveda, A. (Alaitz), Rauramaa, R. (Rainer), Richard, M. (Melissa), Richardson, T. G. (Tom G.), Sepulveda, N. (Nuno), Sim, X. (Xueling), Smith, A. V. (Albert, V), Smith, J. A. (Jennifer A.), Staley, J. R. (James R.), Stanakova, A. (Alena), Sulem, P. (Patrick), Theriault, S. (Sebastien), Thorsteinsdottir, U. (Unnur), Trompet, S. (Stella), Varga, T. V. (Tibor V.), Edwards, D. R. (Digna R. Velez), Veronesi, G. (Giovanni), Weiss, S. (Stefan), Willems, S. M. (Sara M.), Yao, J. (Jie), Young, R. (Robin), Yu, B. (Bing), Zhang, W. (Weihua), Zhao, J.-H. (Jing-Hua), Zhao, W. (Wei), Evangelou, E. (Evangelos), Aeschbacher, S. (Stefanie), Asllanaj, E. (Eralda), Blankenberg, S. (Stefan), Bonnycastle, L. L. (Lori L.), Bork-Jensen, J. (Jette), Brandslund, I. (Ivan), Braund, P. S. (Peter S.), Burgess, S. (Stephen), Cho, K. (Kelly), Christensen, C. (Cramer), Connell, J. (John), de Mutsert, R. (Renee), Dominiczak, A. F. (Anna F.), Dorr, M. (Marcus), Eiriksdottir, G. (Gudny), Farmaki, A.-E. (Aliki-Eleni), Gaziano, J. M. (J. Michael), Grarup, N. (Niels), Grove, M. L. (Megan L.), Hallmans, G. (Goran), Hansen, T. (Torben), Have, C. T. (Christian T.), Heiss, G. (Gerardo), Jorgensen, M. E. (Marit E.), Jousilahti, P. (Pekka), Kajantie, E. (Eero), Kamat, M. (Mihir), Karajamaki, A. (AnneMari), Karpe, F. (Fredrik), Koistinen, H. A. (Heikki A.), Kovesdy, C. P. (Csaba P.), Kuulasmaa, K. (Kari), Laatikainen, T. (Tiina), Lannfelt, L. (Lars), Lee, I.-T. (I-Te), Lee, W.-J. (Wen-Jane), Linneberg, A. (Allan), Martin, L. W. (Lisa W.), Moitry, M. (Marie), Nadkarni, G. (Girish), Neville, M. J. (Matt J.), Palmer, C. N. (Colin N. A.), Papanicolaou, G. J. (George J.), Pedersen, O. (Oluf), Peters, J. (James), Poulter, N. (Neil), Rasheed, A. (Asif), Rasmussen, K. L. (Katrine L.), Rayner, N. W. (N. William), Magi, R. (Reedik), Renstrom, F. (Frida), Rettig, R. (Rainer), Rossouw, J. (Jacques), Schreiner, P. J. (Pamela J.), Sever, P. S. (Peter S.), Sigurdsson, E. L. (Emil L.), Skaaby, T. (Tea), Sun, Y. V. (Yan, V), Sundstrom, J. (Johan), Thorgeirsson, G. (Gudmundur), Esko, T. (Tonu), Trabetti, E. (Elisabetta), Tsao, P. S. (Philip S.), Tuomi, T. (Tiinamaija), Turner, S. T. (Stephen T.), Tzoulaki, I. (Ioanna), Vaartjes, I. (Ilonca), Vergnaud, A.-C. (Anne-Claire), Willer, C. J. (Cristen J.), Wilson, P. W. (Peter W. F.), Witte, D. R. (Daniel R.), Yonova-Doing, E. (Ekaterina), Zhang, H. (He), Aliya, N. (Naheed), Almgren, P. (Peter), Amouyel, P. (Philippe), Asselbergs, F. W. (Folkert W.), Barnes, M. R. (Michael R.), Blakemore, A. I. (Alexandra, I), Boehnke, M. (Michael), Bots, M. L. (Michiel L.), Bottinger, E. P. (Erwin P.), Buring, J. E. (Julie E.), Chambers, J. C. (John C.), Chen, Y. I. (Yii-Der Ida), Chowdhury, R. (Rajiv), Conen, D. (David), Correa, A. (Adolfo), Smith, G. D. (George Davey), de Boer, R. A. (Rudolf A.), Deary, I. J. (Ian J.), Dedoussis, G. (George), Deloukas, P. (Panos), Di Angelantonio, E. (Emanuele), Elliott, P. (Paul), Felix, S. B. (Stephan B.), Ferrieres, J. (Jean), Ford, I. (Ian), Fornage, M. (Myriam), Franks, P. W. (Paul W.), Franks, S. (Stephen), Frossard, P. (Philippe), Gambaro, G. (Giovanni), Gaunt, T. R. (Tom R.), Groop, L. (Leif), Gudnason, V. (Vilmundur), Harris, T. B. (Tamara B.), Hayward, C. (Caroline), Hennig, B. J. (Branwen J.), Herzig, K.-H. (Karl-Heinz), Ingelsson, E. (Erik), Tuomilehto, J. (Jaakko), Järvelin, M.-R. (Marjo-Riitta), Jukema, J. W. (J. Wouter), Kardia, S. L. (Sharon L. R.), Kee, F. (Frank), Kooner, J. S. (Jaspal S.), Kooperberg, C. (Charles), Launer, L. J. (Lenore J.), Lind, L. (Lars), Loos, R. J. (Ruth J. F.), Majumder, A. A. (Abdulla Al Shafi), Laakso, M. (Markku), McCarthy, M. I. (Mark, I), Melander, O. (Olle), Mohlke, K. L. (Karen L.), Murray, A. D. (Alison D.), Nordestgaard, B. G. (Borge Gronne), Orho-Melander, M. (Marju), Packard, C. J. (Chris J.), Padmanabhan, S. (Sandosh), Palmas, W. (Walter), Polasek, O. (Ozren), Porteous, D. J. (David J.), Prentice, A. M. (Andrew M.), Province, M. A. (Michael A.), Relton, C. L. (Caroline L.), Rice, K. (Kenneth), Ridker, P. M. (Paul M.), Rolandsson, O. (Olov), Rosendaal, F. R. (Frits R.), Rotter, J. I. (Jerome, I), Rudan, I. (Igor), Salomaa, V. (Veikko), Samani, N. J. (Nilesh J.), Sattar, N. (Naveed), Sheu, W. H. (Wayne H-H), Smith, B. H. (Blair H.), Soranzo, N. (Nicole), Spector, T. D. (Timothy D.), Starr, J. M. (John M.), Sebert, S. (Sylvain), Taylor, K. D. (Kent D.), Lakka, T. A. (Timo A.), Timpson, N. J. (Nicholas J.), Tobin, M. D. (Martin D.), van der Harst, P. (Pim), van der Meer, P. (Peter), Ramachandran, V. S. (Vasan S.), Verweij, N. (Niek), Virtamo, J. (Jarmo), Volker, U. (Uwe), Weir, D. R. (David R.), Zeggini, E. (Eleftheria), Charchar, F. J. (Fadi J.), Wareham, N. J. (Nicholas J.), Langenberg, C. (Claudia), Tomaszewski, M. (Maciej), Butterworth, A. S. (Adam S.), Caulfield, M. J. (Mark J.), Danesh, J. (John), Edwards, T. L. (Todd L.), Holm, H. (Hilma), Hung, A. M. (Adriana M.), Lindgren, C. M. (Cecilia M.), Liu, C. (Chunyu), Manning, A. K. (Alisa K.), Morris, A. P. (Andrew P.), Morrison, A. C. (Alanna C.), O'Donnell, C. J. (Christopher J.), Psaty, B. M. (Bruce M.), Saleheen, D. (Danish), Stefansson, K. (Kari), Boerwinkle, E. (Eric), Chasman, D. I. (Daniel, I), Levy, D. (Daniel), Newton-Cheh, C. (Christopher), Munroe, P. B. (Patricia B.), Howson, J. M. (Joanna M. M.), Surendran, P. (Praveen), Feofanova, E. V. (Elena, V), Lahrouchi, N. (Najim), Ntalla, I. (Ioanna), Karthikeyan, S. (Savita), Cook, J. (James), Chen, L. (Lingyan), Mifsud, B. (Borbala), Yao, C. (Chen), Kraja, A. T. (Aldi T.), Cartwright, J. H. (James H.), Hellwege, J. N. (Jacklyn N.), Giri, A. (Ayush), Tragante, V. (Vinicius), Thorleifsson, G. (Gudmar), Liu, D. J. (Dajiang J.), Prins, B. P. (Bram P.), Stewart, I. D. (Isobel D.), Cabrera, C. P. (Claudia P.), Eales, J. M. (James M.), Akbarov, A. (Artur), Auer, P. L. (Paul L.), Bielak, L. F. (Lawrence F.), Bis, J. C. (Joshua C.), Braithwaite, V. S. (Vickie S.), Brody, J. A. (Jennifer A.), Daw, E. W. (E. Warwick), Warren, H. R. (Helen R.), Drenos, F. (Fotios), Nielsen, S. F. (Sune Fallgaard), Faul, J. D. (Jessica D.), Fauman, E. B. (Eric B.), Fava, C. (Cristiano), Ferreira, T. (Teresa), Foley, C. N. (Christopher N.), Franceschini, N. (Nora), Gao, H. (He), Giannakopoulou, O. (Olga), Giulianini, F. (Franco), Gudbjartsson, D. F. (Daniel F.), Guo, X. (Xiuqing), Harris, S. E. (Sarah E.), Havulinna, A. S. (Aki S.), Helgadottir, A. (Anna), Huffman, J. E. (Jennifer E.), Hwang, S.-J. (Shih-Jen), Kanoni, S. (Stavroula), Kontto, J. (Jukka), Larson, M. G. (Martin G.), Li-Gao, R. (Ruifang), Lindstrom, J. (Jaana), Lotta, L. A. (Luca A.), Lu, Y. (Yingchang), Luan, J. (Jian'an), Mahajan, A. (Anubha), Malerba, G. (Giovanni), Masca, N. G. (Nicholas G. D.), Mei, H. (Hao), Menni, C. (Cristina), Mook-Kanamori, D. O. (Dennis O.), Mosen-Ansorena, D. (David), Muller-Nurasyid, M. (Martina), Pare, G. (Guillaume), Paul, D. S. (Dirk S.), Perola, M. (Markus), Poveda, A. (Alaitz), Rauramaa, R. (Rainer), Richard, M. (Melissa), Richardson, T. G. (Tom G.), Sepulveda, N. (Nuno), Sim, X. (Xueling), Smith, A. V. (Albert, V), Smith, J. A. (Jennifer A.), Staley, J. R. (James R.), Stanakova, A. (Alena), Sulem, P. (Patrick), Theriault, S. (Sebastien), Thorsteinsdottir, U. (Unnur), Trompet, S. (Stella), Varga, T. V. (Tibor V.), Edwards, D. R. (Digna R. Velez), Veronesi, G. (Giovanni), Weiss, S. (Stefan), Willems, S. M. (Sara M.), Yao, J. (Jie), Young, R. (Robin), Yu, B. (Bing), Zhang, W. (Weihua), Zhao, J.-H. (Jing-Hua), Zhao, W. (Wei), Evangelou, E. (Evangelos), Aeschbacher, S. (Stefanie), Asllanaj, E. (Eralda), Blankenberg, S. (Stefan), Bonnycastle, L. L. (Lori L.), Bork-Jensen, J. (Jette), Brandslund, I. (Ivan), Braund, P. S. (Peter S.), Burgess, S. (Stephen), Cho, K. (Kelly), Christensen, C. (Cramer), Connell, J. (John), de Mutsert, R. (Renee), Dominiczak, A. F. (Anna F.), Dorr, M. (Marcus), Eiriksdottir, G. (Gudny), Farmaki, A.-E. (Aliki-Eleni), Gaziano, J. M. (J. Michael), Grarup, N. (Niels), Grove, M. L. (Megan L.), Hallmans, G. (Goran), Hansen, T. (Torben), Have, C. T. (Christian T.), Heiss, G. (Gerardo), Jorgensen, M. E. (Marit E.), Jousilahti, P. (Pekka), Kajantie, E. (Eero), Kamat, M. (Mihir), Karajamaki, A. (AnneMari), Karpe, F. (Fredrik), Koistinen, H. A. (Heikki A.), Kovesdy, C. P. (Csaba P.), Kuulasmaa, K. (Kari), Laatikainen, T. (Tiina), Lannfelt, L. (Lars), Lee, I.-T. (I-Te), Lee, W.-J. (Wen-Jane), Linneberg, A. (Allan), Martin, L. W. (Lisa W.), Moitry, M. (Marie), Nadkarni, G. (Girish), Neville, M. J. (Matt J.), Palmer, C. N. (Colin N. A.), Papanicolaou, G. J. (George J.), Pedersen, O. (Oluf), Peters, J. (James), Poulter, N. (Neil), Rasheed, A. (Asif), Rasmussen, K. L. (Katrine L.), Rayner, N. W. (N. William), Magi, R. (Reedik), Renstrom, F. (Frida), Rettig, R. (Rainer), Rossouw, J. (Jacques), Schreiner, P. J. (Pamela J.), Sever, P. S. (Peter S.), Sigurdsson, E. L. (Emil L.), Skaaby, T. (Tea), Sun, Y. V. (Yan, V), Sundstrom, J. (Johan), Thorgeirsson, G. (Gudmundur), Esko, T. (Tonu), Trabetti, E. (Elisabetta), Tsao, P. S. (Philip S.), Tuomi, T. (Tiinamaija), Turner, S. T. (Stephen T.), Tzoulaki, I. (Ioanna), Vaartjes, I. (Ilonca), Vergnaud, A.-C. (Anne-Claire), Willer, C. J. (Cristen J.), Wilson, P. W. (Peter W. F.), Witte, D. R. (Daniel R.), Yonova-Doing, E. (Ekaterina), Zhang, H. (He), Aliya, N. (Naheed), Almgren, P. (Peter), Amouyel, P. (Philippe), Asselbergs, F. W. (Folkert W.), Barnes, M. R. (Michael R.), Blakemore, A. I. (Alexandra, I), Boehnke, M. (Michael), Bots, M. L. (Michiel L.), Bottinger, E. P. (Erwin P.), Buring, J. E. (Julie E.), Chambers, J. C. (John C.), Chen, Y. I. (Yii-Der Ida), Chowdhury, R. (Rajiv), Conen, D. (David), Correa, A. (Adolfo), Smith, G. D. (George Davey), de Boer, R. A. (Rudolf A.), Deary, I. J. (Ian J.), Dedoussis, G. (George), Deloukas, P. (Panos), Di Angelantonio, E. (Emanuele), Elliott, P. (Paul), Felix, S. B. (Stephan B.), Ferrieres, J. (Jean), Ford, I. (Ian), Fornage, M. (Myriam), Franks, P. W. (Paul W.), Franks, S. (Stephen), Frossard, P. (Philippe), Gambaro, G. (Giovanni), Gaunt, T. R. (Tom R.), Groop, L. (Leif), Gudnason, V. (Vilmundur), Harris, T. B. (Tamara B.), Hayward, C. (Caroline), Hennig, B. J. (Branwen J.), Herzig, K.-H. (Karl-Heinz), Ingelsson, E. (Erik), Tuomilehto, J. (Jaakko), Järvelin, M.-R. (Marjo-Riitta), Jukema, J. W. (J. Wouter), Kardia, S. L. (Sharon L. R.), Kee, F. (Frank), Kooner, J. S. (Jaspal S.), Kooperberg, C. (Charles), Launer, L. J. (Lenore J.), Lind, L. (Lars), Loos, R. J. (Ruth J. F.), Majumder, A. A. (Abdulla Al Shafi), Laakso, M. (Markku), McCarthy, M. I. (Mark, I), Melander, O. (Olle), Mohlke, K. L. (Karen L.), Murray, A. D. (Alison D.), Nordestgaard, B. G. (Borge Gronne), Orho-Melander, M. (Marju), Packard, C. J. (Chris J.), Padmanabhan, S. (Sandosh), Palmas, W. (Walter), Polasek, O. (Ozren), Porteous, D. J. (David J.), Prentice, A. M. (Andrew M.), Province, M. A. (Michael A.), Relton, C. L. (Caroline L.), Rice, K. (Kenneth), Ridker, P. M. (Paul M.), Rolandsson, O. (Olov), Rosendaal, F. R. (Frits R.), Rotter, J. I. (Jerome, I), Rudan, I. (Igor), Salomaa, V. (Veikko), Samani, N. J. (Nilesh J.), Sattar, N. (Naveed), Sheu, W. H. (Wayne H-H), Smith, B. H. (Blair H.), Soranzo, N. (Nicole), Spector, T. D. (Timothy D.), Starr, J. M. (John M.), Sebert, S. (Sylvain), Taylor, K. D. (Kent D.), Lakka, T. A. (Timo A.), Timpson, N. J. (Nicholas J.), Tobin, M. D. (Martin D.), van der Harst, P. (Pim), van der Meer, P. (Peter), Ramachandran, V. S. (Vasan S.), Verweij, N. (Niek), Virtamo, J. (Jarmo), Volker, U. (Uwe), Weir, D. R. (David R.), Zeggini, E. (Eleftheria), Charchar, F. J. (Fadi J.), Wareham, N. J. (Nicholas J.), Langenberg, C. (Claudia), Tomaszewski, M. (Maciej), Butterworth, A. S. (Adam S.), Caulfield, M. J. (Mark J.), Danesh, J. (John), Edwards, T. L. (Todd L.), Holm, H. (Hilma), Hung, A. M. (Adriana M.), Lindgren, C. M. (Cecilia M.), Liu, C. (Chunyu), Manning, A. K. (Alisa K.), Morris, A. P. (Andrew P.), Morrison, A. C. (Alanna C.), O'Donnell, C. J. (Christopher J.), Psaty, B. M. (Bruce M.), Saleheen, D. (Danish), Stefansson, K. (Kari), Boerwinkle, E. (Eric), Chasman, D. I. (Daniel, I), Levy, D. (Daniel), Newton-Cheh, C. (Christopher), Munroe, P. B. (Patricia B.), and Howson, J. M. (Joanna M. M.)
- Abstract
Genetic studies of blood pressure (BP) to date have mainly analyzed common variants (minor allele frequency > 0.05). In a meta-analysis of up to similar to 1.3 million participants, we discovered 106 new BP-associated genomic regions and 87 rare (minor allele frequency ≤ 0.01) variant BP associations (P < 5 x 10(⁻⁸)), of which 32 were in new BP-associated loci and 55 were independent BP-associated single-nucleotide variants within known BP-associated regions. Average effects of rare variants (44% coding) were similar to 8 times larger than common variant effects and indicate potential candidate causal genes at new and known loci (for example, GATA5 and PLCB3). BP-associated variants (including rare and common) were enriched in regions of active chromatin in fetal tissues, potentially linking fetal development with BP regulation in later life. Multivariable Mendelian randomization suggested possible inverse effects of elevated systolic and diastolic BP on large artery stroke. Our study demonstrates the utility of rare-variant analyses for identifying candidate genes and the results highlight potential therapeutic targets., Correction A Publisher Correction to this article was published on 16 March 2021.
- Published
- 2020